激素作用分子机理
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5、GTP水解GTP
γ
效应器
α
膜受体
β
4、G蛋白-效应器相互作用
G蛋白循环
1、未受刺激时
受体
αγ β
GDP
效应器
2、配体活化受体
3、受体活化G蛋白
Agonisd
受体
αγ β
GTP GDP
效应器
20
刺激型配体
抑制型配体
刺激型受体 质膜
Rs` αs
βγ
GTP
Gs
+
ATP
γβ
αi
Ri
GTP
－
Gi
抑制型受体 生物学效应
PP
PP
细胞质底物的磷酸化
转录因子 P
转录
酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径
11
酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径：
如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC)
JAK-STAT信号途径：
H-Rc与JAK (Janus Kinase相偶联)结合
↓
使JAK分子磷酸化使受体活化，活化受体通过其Tyr-P 与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体
Flt 1/VEGFR Flk/KDR
Met/HGFR
TrkA TrkB TrkC
九类酪氨酸激酶型受体结构
Eph
Axl
Elk
Eck
Eek
Erk
Cek4/Mek4/HEK
Cek5
7
酪氨酸激酶型受体的信号转导
如生长因子类受体
基本途径：
H-R结合
↓
受体形成二聚体(活化)
↓
受体自身磷酸化
↓
磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的
4
单跨膜片段受体的信号转导
分类： 酪氨酸激酶型受体 酪氨酸激酶偶联受体 丝 / 苏氨酸激酶型受体 鸟苷酸环化酶型受体
不同类受体其信号转导机制亦各异
5
具酪氨酸激酶活性的：
最简单，单一穿膜螺旋结构
氨基端-细胞外区
激素结合位点 糖基化位点
羧基端-细胞内区
含酪氨酸激酶活性 磷酸化位点
6
I Cys II 富集区
III IV
IgG样区
V VI VII VIII IX
纤连蛋白III型区
跨膜域
酪氨酸 激酶区
EGFR 2/neu/c-erbB-2 RER3/c-erbB-3
InsulinR Insulin relatedR
IGF-1R
激酶 间隔区
PDGFαR PDGFβR MCSF-1R
c-kit
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
C-AMP通路的各种信号输出过程
H8R8 → G8 H8R8 → G8
(+) (+)
(+)
α8 →Ac →C-AMP↑ →PKA↑
14
可形成离子通道的受体：
钠离子通道：肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体 氯离子通道：γ-氨基丁酸和甘氨酸的受体
结构复杂，4－5亚基组成
15
-
-
-
-
δ αL
β α-H
Tχ
δ α-L
γ
-
-
+
-
-
-
-
43K
PO4
PO4
43K
细胞骨架
细胞骨架
乙酰胆碱受体结构
β α-H
16
17
糖基化位点
N端
e1
e2
e3
细胞外 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
CC
R R 无活性
3'5' AMP (cAMP) 磷脂酶
5'AMP
磷酸化蛋白
cAMP
CC RR
活性PKA
cAMP
ADP Mg++
ATP
cAMP cAMP
蛋白质
PKA的活化
21
腺苷酸环化酶
150 KDa膜蛋白 活性受G蛋白调节 Ca++钙调素(Calmodulin)的影响
22
影响腺苷酸环化酶活性C-AMP水平的激素
9
血小板源生长因子受体(PDGFR) 表皮生长因子受体(EGFR)
质膜
Ras
GTP
SH3
GDP
Sos
Grb2 SH2
P
Shc SH2
P
SH3
Raf
MEK
ERK 1/2
酪氨酸激酶型受体信号转导中的Ras通路
10
质膜
胞质
核
Ras GTP
Raf MAPKKK
MAPKK Mek
P
P
MAPK ERK
ERK
细胞内
l1
l2
C端
l3
l4
七穿膜受体-G蛋白偶联受体(GPCR)的结构
18
G蛋白的分类：
大G蛋白(αβγ) Gs：激活Ac Gi：抑制Ac Gq：激活PLCβ
G12
小G蛋白：
EF-Tu：延长因子
Ras：信号转导
Ran：核转运
Rac / Rho细胞骨架装配和有丝分裂
Rab：囊泡运输
19
Agonisd
↓
与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合
↓
特定基因表达
12
配体
受体
JAK JAK
核 胞质
PP
其它信号途径
S1 S2
转录 G
PP
STATx STATy
STATx
STATy
酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径
13
信号
激素 神经递质 致味剂 光
R
T
E
效应
四跨膜受体的结构
四跨膜片段受体信号转导示意图 R-T-E三位一体(trune receptor concept)
刺激
抑制
促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、 α2-肾上腺素能协同剂
TSH、下丘脑释放激素)
Inslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂
MSH
某些阿片肽
β-肾上腺素能协同剂
某些前列腺素(如PGE2)
glucagon
Vasopressin(肾中)
Pห้องสมุดไป่ตู้H
Calcitonin，某些前列腺素
(例如PGE1)
23
SH2(Src homology2)区相互作用，调控这些分子功
能，活化受体，激活Ras信号转导途径：
8
(ras原癌基因，编码蛋白P21(21K)， 能与GTP结合，具GTP酶活性，属G蛋白)
活化受体 ↓
GDP-RAS(无活性)－－→GTP-RAS ↓
激活Raf(二聚体) ↓ 使MAPK / ERK (MEK)磷酸化(激活) ↓ 使一系列转录因子(P90rsk C. myc和EIK等磷酸化) ↓ 调节基因转录
2
亲水性和嫌水性激素的比较
特点 嫌水性(Hgdrophobic) 亲水性(Hgdrophilic)
举例 类固醇和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺
合成后贮存
通常
不常，除小肽
半寿期 长(hs or days)
短(min)
受体
细胞质或核
质膜
作用机制
直接
间接(第二信使)
3
膜受体按结构分类及其相应配体
单跨膜片段膜受体：生长因子、细胞因子、少 数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶 联 四跨膜片段膜受体：神经递质类、配件门控离 子通道 七跨膜片段膜受体：肽类激素、神经递质等G 蛋白偶联受体
概念的延伸和扩展
经典激素：特定组织(腺体)－化学活性物质－ 血循环－靶器官或组织－生物学作用 付激素：局部作用，分布极其广泛 内分泌－旁分泌－自分泌 激素新定义：化学的、非营养性的，微量 (umol)细胞间信使物质
1
激素的新定义
非营养型的nmol或更低浓度就能起作用 的细胞间化学信使 包括内分泌激素、生长因子、细胞因子 神经递质 可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式 起作用
γ
效应器
α
膜受体
β
4、G蛋白-效应器相互作用
G蛋白循环
1、未受刺激时
受体
αγ β
GDP
效应器
2、配体活化受体
3、受体活化G蛋白
Agonisd
受体
αγ β
GTP GDP
效应器
20
刺激型配体
抑制型配体
刺激型受体 质膜
Rs` αs
βγ
GTP
Gs
+
ATP
γβ
αi
Ri
GTP
－
Gi
抑制型受体 生物学效应
PP
PP
细胞质底物的磷酸化
转录因子 P
转录
酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径
11
酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径：
如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC)
JAK-STAT信号途径：
H-Rc与JAK (Janus Kinase相偶联)结合
↓
使JAK分子磷酸化使受体活化，活化受体通过其Tyr-P 与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体
Flt 1/VEGFR Flk/KDR
Met/HGFR
TrkA TrkB TrkC
九类酪氨酸激酶型受体结构
Eph
Axl
Elk
Eck
Eek
Erk
Cek4/Mek4/HEK
Cek5
7
酪氨酸激酶型受体的信号转导
如生长因子类受体
基本途径：
H-R结合
↓
受体形成二聚体(活化)
↓
受体自身磷酸化
↓
磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的
4
单跨膜片段受体的信号转导
分类： 酪氨酸激酶型受体 酪氨酸激酶偶联受体 丝 / 苏氨酸激酶型受体 鸟苷酸环化酶型受体
不同类受体其信号转导机制亦各异
5
具酪氨酸激酶活性的：
最简单，单一穿膜螺旋结构
氨基端-细胞外区
激素结合位点 糖基化位点
羧基端-细胞内区
含酪氨酸激酶活性 磷酸化位点
6
I Cys II 富集区
III IV
IgG样区
V VI VII VIII IX
纤连蛋白III型区
跨膜域
酪氨酸 激酶区
EGFR 2/neu/c-erbB-2 RER3/c-erbB-3
InsulinR Insulin relatedR
IGF-1R
激酶 间隔区
PDGFαR PDGFβR MCSF-1R
c-kit
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
C-AMP通路的各种信号输出过程
H8R8 → G8 H8R8 → G8
(+) (+)
(+)
α8 →Ac →C-AMP↑ →PKA↑
14
可形成离子通道的受体：
钠离子通道：肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体 氯离子通道：γ-氨基丁酸和甘氨酸的受体
结构复杂，4－5亚基组成
15
-
-
-
-
δ αL
β α-H
Tχ
δ α-L
γ
-
-
+
-
-
-
-
43K
PO4
PO4
43K
细胞骨架
细胞骨架
乙酰胆碱受体结构
β α-H
16
17
糖基化位点
N端
e1
e2
e3
细胞外 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
CC
R R 无活性
3'5' AMP (cAMP) 磷脂酶
5'AMP
磷酸化蛋白
cAMP
CC RR
活性PKA
cAMP
ADP Mg++
ATP
cAMP cAMP
蛋白质
PKA的活化
21
腺苷酸环化酶
150 KDa膜蛋白 活性受G蛋白调节 Ca++钙调素(Calmodulin)的影响
22
影响腺苷酸环化酶活性C-AMP水平的激素
9
血小板源生长因子受体(PDGFR) 表皮生长因子受体(EGFR)
质膜
Ras
GTP
SH3
GDP
Sos
Grb2 SH2
P
Shc SH2
P
SH3
Raf
MEK
ERK 1/2
酪氨酸激酶型受体信号转导中的Ras通路
10
质膜
胞质
核
Ras GTP
Raf MAPKKK
MAPKK Mek
P
P
MAPK ERK
ERK
细胞内
l1
l2
C端
l3
l4
七穿膜受体-G蛋白偶联受体(GPCR)的结构
18
G蛋白的分类：
大G蛋白(αβγ) Gs：激活Ac Gi：抑制Ac Gq：激活PLCβ
G12
小G蛋白：
EF-Tu：延长因子
Ras：信号转导
Ran：核转运
Rac / Rho细胞骨架装配和有丝分裂
Rab：囊泡运输
19
Agonisd
↓
与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合
↓
特定基因表达
12
配体
受体
JAK JAK
核 胞质
PP
其它信号途径
S1 S2
转录 G
PP
STATx STATy
STATx
STATy
酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径
13
信号
激素 神经递质 致味剂 光
R
T
E
效应
四跨膜受体的结构
四跨膜片段受体信号转导示意图 R-T-E三位一体(trune receptor concept)
刺激
抑制
促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、 α2-肾上腺素能协同剂
TSH、下丘脑释放激素)
Inslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂
MSH
某些阿片肽
β-肾上腺素能协同剂
某些前列腺素(如PGE2)
glucagon
Vasopressin(肾中)
Pห้องสมุดไป่ตู้H
Calcitonin，某些前列腺素
(例如PGE1)
23
SH2(Src homology2)区相互作用，调控这些分子功
能，活化受体，激活Ras信号转导途径：
8
(ras原癌基因，编码蛋白P21(21K)， 能与GTP结合，具GTP酶活性，属G蛋白)
活化受体 ↓
GDP-RAS(无活性)－－→GTP-RAS ↓
激活Raf(二聚体) ↓ 使MAPK / ERK (MEK)磷酸化(激活) ↓ 使一系列转录因子(P90rsk C. myc和EIK等磷酸化) ↓ 调节基因转录
2
亲水性和嫌水性激素的比较
特点 嫌水性(Hgdrophobic) 亲水性(Hgdrophilic)
举例 类固醇和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺
合成后贮存
通常
不常，除小肽
半寿期 长(hs or days)
短(min)
受体
细胞质或核
质膜
作用机制
直接
间接(第二信使)
3
膜受体按结构分类及其相应配体
单跨膜片段膜受体：生长因子、细胞因子、少 数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶 联 四跨膜片段膜受体：神经递质类、配件门控离 子通道 七跨膜片段膜受体：肽类激素、神经递质等G 蛋白偶联受体
概念的延伸和扩展
经典激素：特定组织(腺体)－化学活性物质－ 血循环－靶器官或组织－生物学作用 付激素：局部作用，分布极其广泛 内分泌－旁分泌－自分泌 激素新定义：化学的、非营养性的，微量 (umol)细胞间信使物质
1
激素的新定义
非营养型的nmol或更低浓度就能起作用 的细胞间化学信使 包括内分泌激素、生长因子、细胞因子 神经递质 可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式 起作用