药物代谢

第五节 药物代谢在新药研发中的应用
一、药物代谢研究与创新药物筛选
MAIN REASONS FOR FAILURE:
Market, 4% Other, 6% Efficacy, 30% Market, 20% ADME, 40% ADME, 10% Preclinical, Safety ,10% Clinical Safety, 10% Clinical Safety,13% Preclinical, Safety, 20% Other, 10% Efficacy,27%
33
1. 酶抑制作用

不可逆性抑制剂
抑制剂与P450活性部位结合→阻止CYP与O结合而失活 药物：炔雌醇、炔诺酮、安体舒通等

可逆性抑制剂
抑制剂：β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯（SKF-525A） 注意：酶抑制导致药物的毒副作用可能增加。
Leabharlann Baidu34
酶抑制作用
酶抑药物(A) 联用药物(B)
氯霉素 西咪替丁 环丙沙星 红霉素 呋喃唑酮 别嘌醇 华法林等 甲苯磺丁脲 茶碱 环孢素A 麻黄碱,间羟胺 巯嘌呤,硫唑嘌 呤
Phase II
Conjugate
Drug
Inactive metabolite Conjugate
Lipophilic
Hydrophilic
12
一、氧化反应
细胞色素P-450酶系氧化药物过程
药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳 香烃氧化；连接在杂原子（O,S,N）上烷基的氧 化；醇、醛类氧化；氮原子、硫原子的氧化等
30
（三）剂型
对口服后在胃肠道中代谢的药物影响大
口服不同剂型水杨酰胺1 g 后 硫酸结合物的尿中排泄量
剂 型 硫酸结合物 (剂量%) 29.7 31.8 73.0
31
溶液剂 混悬剂 颗粒剂
（四）手性药物
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性， 导致不同异构体显示明显的代谢差异 手性药物底物的立体选择性 前手性药物代谢产物的立体选择性 底物与产物的立体选择性 药物对映体代谢过程的手性转化 例：美芬妥英 S型 R型 消除t ½ 2.13 h 76 h 血中比例 75% 25%
32
（五）药物的相互作用



在重复给药与合并用药后，药物对代谢酶的抑 制和促进作用 药物代谢被减慢的现象称为酶抑制（inhibition） 作用；药物代谢被促进（即诱导）的现象称为 酶诱导（induction）作用 酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质 酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质
?
CYP2C
Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.
(二) 非微粒体酶系

存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及 其组织 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂 溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系 代谢

7
二、药物代谢的部位
肝外微粒体酶（氧化、结合）
4、乙酰化结合
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应， 需乙酰化酶参与
5、甲基化结合
酚、胺、巯基化合物
甲基化
产物极性减小、水溶性 ↓
18
药物代谢和药理活性 药物 反应类型
代谢物
O
活性改变
灭活
灭活
O HN O C2H5 C6H5
芳环的 氧化
HN O
C2H5 C6H4OH O O
失去催眠 活性

胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的 酶量仅为成人的20% ~40%，第II相酶缺如)，代谢 能力低，需减少给药剂量。 老年人：血流量↓，肝肾功能↓，代谢酶活性↓， 使药物代谢减慢。
20

A:4-5岁幼儿 50mg/kg皮下给药； B:10-15日新生儿25mg/kg肌内给药； C:1-2日新生儿5mg/kg肌内给药
27

丙咪嗪 代谢 去甲基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等（先经肝脏代谢） 皮下或肌注：只有原药

异丙肾上腺素 静脉注射：约1/3剂量被代谢； 口服：无效（肠壁硫酸结合反应，少量肝代谢） 静脉给药、雾化吸入和口服给药用量比为1:20:1000
28
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种 药物代谢酶的活力和数量 当体内药量不断增加，达到药物代谢酶的最 大代谢能力时，代谢会出现饱和现象。饱和现 象受多种因素影响，如肝功能、合并用药等 注意：剂量过大时出现中毒反应


CH3-CH2-CH2-R → OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H → Ar-OH R-S-R’ → R-SH R-CH-NH2 → R-C=O R’ R’ R-CH2-OH → RCHO →RCOOH
14
二、还原反应
类型 偶氮还原 硝基还原 羰基还原 双键还原 二硫化物还原 S-氧化物还原 反应式 R-N=N-R’→ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 → R-NO → R-NH-OH →R-NH2 R-CHO → R-CH2-OH R-CH=CH-R’ → R-CH2-CH2-R’ R-S-S-R’ → R-SH ＋R’-SH R-SO-R’ → R-S-R’
第五章
药物代谢
第一节
一、定义
概 述
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体 液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致 药物化学结构上的转变，该过程称为“药物代 谢”（drug metabolism）, 也称为“生物转 化”（biotransformation）。
2
二、代谢的临床意义

21
(二) 性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著 差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性 高 认为CYP3A4在女性体内的代谢活性比 男性要高
22
(三) 种族和个体差异
异烟肼乙酰化代谢具有种族差异及个体差异， 表现为快代谢（EM）表型及慢代谢（PM）表型 原因：不同种族中存在遗传多态性，肝中N-乙酰 转移酶（NAT2）的活性存在差异 不同表型异烟肼代谢的差异
主要在肝脏和肠道中进行 UGT的代谢底物有酚类、醇类、羟胺类等 UGT作用范围广泛，包括许多内源性物质和 多种药物
17
2、硫酸结合
形成硫酸酯、氨基磺酸脂，硫基转移酶（SULT）催化
3、谷胱甘肽结合
谷胱甘肽在体内以还原和氧化形式存在，GST 可催化底物 发生亲核取代反应或亲核加成反应，生成不同代谢产物
肝脏微粒体酶（氧化、结合）
肝脏非微粒体酶（乙酰化、 硫酸化、GSH, 水解、氧化/ 还原、醇/醛脱氢酶)
8
三、首过效应与肝提取率
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
ER =
C A −CV CA
CA：进入肝的药物浓度；CV：流出肝的药物浓度 ER：指药物通过肝脏从门脉血清除的分数 介于0~1，0.5表示药物从门脉进入肝脏后有一 半量被清除 ER高的药物，受肝血流量影响大； ER低的药物，受血浆蛋白结合率影响大。
36
酶诱导作用
酶促药物(A) 联用药物(B) 相互作用及后果
苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平 苯巴比妥 华法林等 多西环素 维生素K 口服避孕药 环磷酰胺 B药加速失效 B药的抗菌作用减弱 B药减效可引起出血 B药加速代谢失效，可引起意 外怀孕或突破性出血 B药为前体药，代谢为醛磷酰 胺而产生作用，细胞毒性
9
肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中 所含药物被肝脏清除 单位：ml/min或L/h。
Clh =
dX / dt C
=
Q ( C A −CV ) CA
= Q ⋅ ER
Q：肝血流量 影响Clh的因素主要有肝血流量Q、肝内在清除率 Clint和蛋白结合率
10
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
相互作用及后果
B药代谢受阻，可引起出血 B药血药浓度↑低血糖休克 B药血药浓度升高,节省用药剂 量，也可出现不良反应 B药血药浓度升高,血压异常升 高 A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B药的 代谢受阻,效应增强,有危险性
2. 酶诱导作用
例1：苯妥英钠可促进华法林、氢化可的松、地 高辛等多种药物的代谢 例2：左旋多巴不能与VitB6合用，原因？ VitB6是多巴脱羧酶的辅酶，加速其外周转化成 多巴胺，使脑内达不到治疗浓度 注意：酶诱导通常可导致药物疗效降低，产生耐 受性。
代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性↓，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性↑，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
3
第二节
药物代谢酶及其组织分布
一、药物代谢酶系统及组织分布
(一) 微粒体药物代谢酶系

存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾 上腺皮质细胞等)内质网的亲脂性膜上 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系 （细胞色素P450 ） 特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH， 酶的活性可被诱导或抑制
RH + NADPH + H+ + O2 → ROH + NADP+ + H2O
4


5
CYP
Relative Importance of P450s in Drug Metabolism
CYP2E1 CYP1A2
Relative Quantities of P450s in Liver
CYP1A2 CYP2C CYP3A CYP2D6 CYP2E1 CYP3A CYP2D6

第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 生成极性基团 结合物 第二相反应 即结合反应 极性基团＋体内内源性物质

11
PHASE I AND PHASE II METABOLIC REACTIONS
Absorption Metabolism Excretion
Phase I
Metabolite with modified activity
EM T 1/2 原形肾排出 45~80min 3% PM 140~270min 30%
23
(四) 饮食 1、糖、蛋白质和脂肪的影响
磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响 蛋白质缺乏→肝细胞分化减慢，代谢酶活性↓
2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏→细胞色素P450减少
3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出来
29
口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸 结合物的血浆浓度
服药天数 1 4 7 8 9 12 15 剂量 ( g/d ) 2.4 2.4 2.4 2.4 7.2 7.2 7.2 平均血浆浓度 ( µg/ml ) 阿司匹林 6.0 12.1 11.2 38.8 41.8 水杨酰甘氨酸 0.163 0.189 0.228 0.160 0.188
NH O 苯巴比妥 CH N 氯环嗪 N CH3
NH 羟基苯巴比妥 CH N
ClC6H4 C6H4
氮的氧化
ClC6H4 C6H4
N CH3
失去抗 组胺活性
氯环嗪氮氧化物
活化
活化
H2NSO2
N
N
SO2NH2
H 2N
SO2NH2
偶氮磺胺
O
偶氮还原
CH2OH CO OH
磺胺 HO
CH2OH CO OH
活化为 抗菌药
4、其他
如葡萄柚
24
葡萄柚汁（grapefruit juice） 对血中三唑仑浓度的影响
2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 0.5 1 2 Plasma triazolam concentration (ng/mL)
** * *
*
p<0.05, ** p<0.01 vs. water water GFJ mean ± SE, n=9
O
脱氢可的松
环酮的 还原
O
可的松
活化为 皮质激素
活性改变
CONHNHCH(CH3)2
CONHNH2
活性改变
N 异丙异烟肼
氮的去 烷基化
N 异烟肼
抗抑郁性变为 抗血管紧张药
CH3O O
HO
NCH3
O
NCH3
HO 可卡因
氧的去 甲基化
HO
吗啡
镇痛剂变 为麻醉剂
第四节 影响药物代谢的因素 一、生理因素
(一) 年龄
15
三、水解反应
类型 酯水解 酰胺水解 酰肼水解 腈水解 反应式 R-COOR’ → R-COOH + R’OH R-CONH2 → RCOOH + NH3 RCONHNH2 →RCOOH +NH2NH2 R-CN → RCOOH + NH3 药物 普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
16
四、结合反应
1、葡萄糖醛酸结合
3
4
6
8
12
Time after administration (hr)
二、剂型因素
（一）给药途径 “首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。 例：相同剂量，普萘洛尔口服药理作用是静脉注射 的2-5倍 原因：口服给药后由于“首过效应”，产生了活性 代谢产物4-羟基普萘洛尔，导致药理作用增强
26