瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗和安全性(GRID)

研究论文·Article

瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间

质瘤的疗效和安全性(GRID) :一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、III期试验

Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled,phase 3 trial

George D Demetri, Peter Reichardt, Yoon-Koo Kang, Jean-Yves Blay, Piotr Rutkowski, Hans Gelderblom, Peter Hohenberger, Michael Leahy, Margaretvon Mehren, Heikki Joensuu, Giuseppe Badalamenti, Martin Blackstein, Axel Le Cesne, Patrick Sch鰂fski, Robert G Maki, Sebastian Bauer, BinhBui Nguyen, Jianming Xu, Toshirou Nishida, John Chung, Christian Kappeler, Iris Kuss, Dirk Laurent, Paolo G Casali, on behalf of all GRID studyinvestigators

柳叶刀中文版2014年1月刊

【摘要】

背景在胃肠道间质瘤（GIST）患者中，迄今仅证实伊马替尼和舒尼替尼具有临床获益,但几乎所有的转移性GIST患者最终都会对这些药物产生抵抗,并导致致死性的疾病进展。本研究的目的是在经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后进展的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的疗效和安全性。

方法在17个国家的57家医院开展了此项III期试验。研究纳入了经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST，且之前接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。采用计算机生成的随机序列和交互式语音应答系统按照2 : 1的比例随机分配[预分配区组设计（区组大小为12），并根据之前的治疗方案及地区进行分层]患者接受瑞戈非尼160mg/d或者安慰剂治疗（4周为一周期，前3周用药），两组均同时接受最佳支持治疗。治疗分组对赞助者、受试者和研究者均设盲。主要终点为无进展存活期（PFS）。疾病进展时，安慰剂组患者可交叉进入瑞戈非尼组，开放标记。采用意向性治疗分析。本试验在的注册编号为NCT01271712。结果2011年1月4日至2011年8月18日，共

筛选240例患者，199例患者被随机分配至瑞戈非尼组（n=133）或安慰剂组（n=66）。数据截止期为2012年1月26日。根据独立、设盲的中心评估的瑞戈非尼组中位PFS为4.8个（IQR1.4~9.2），安慰剂组为0.9个月（IQR 0.9~1.8；HR 0.27，95% CI 0.19~0.39；P<0.000 1）。疾病进展后，56

例（85%）安慰剂组患者交叉进入瑞戈非尼组。瑞戈非尼组和安慰剂组分别有130例（98%）和45例（68%）患者出现药物相关不良事件。瑞戈非尼相关最常见的3级或3级以上不良事件为高血

压（31/132，23%）、手-足皮肤反应（26/132，20%）和腹泻（7/132，5%）。

结论本研究显示，在经标准治疗后疾病

仍进展的转移性GIST患者中，与安慰剂相比，口服瑞戈非尼能显著延长PFS。到目前为止，本研究是在此类高度难治性人群中显示了激酶抑制

剂获益的首项临床试验。

基金拜耳医药保健有限公司。

引言

胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道的最常见的肉瘤。世界范围内的年发病率约为10/100万[1]，相应的，欧洲每年的新发病例至少有8000例。疾病早期可通过手术切除，但超过40%的病例会复发或发生转移[2]。

细胞毒性化疗虽然对一些亚型的肉瘤有作用，但对转移性GIST无效[3-4]。分子病理生理学研究阐释了GIST是一种由基因突变驱动的癌症，由此发展出了激酶抑制剂靶向治疗，并彻底改变了GIST的治疗选择和临床结局[5]。约85%的GIST是由原癌基因KIT的功能获得性突变导致的[6]，基因KIT可编码酪氨酸激酶受体。这些突变可导致KIT细胞内信号途径的组成性、配体依赖性激活[1,7-8]。约8%的转移性GIST，其相关的功能获得性突变发生在结构类似的酪氨酸激酶受体基因PDGFRA上，该基因编码血小板源性生长因子受体α[6,8-9]。其他一些罕见的GIST亚型没有表现出 KIT 或PDGFRA突变，但可能是由其他基因如BRAF、NF1或编码琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体亚单位[9]的基因突变导致的。

伊马替尼一种针对KIT、PDGFRA和ABL的选择性酪氨酸激酶抑制剂，无论是用于治疗晚期转移性GIST还是术后的辅助治疗，均可显著改善患者的临床结局[10-13]。然而，约15%的患者会产生对伊马替尼的原发性耐药[5,14-16]，超过80%的患者最终会由于KIT外显子的继发性耐药突变导致疾病进展[16-20]，因此，这些问题限制了伊马替尼的使用。

对于伊马替尼耐药的GIST，舒尼替尼是首个明确显示具有临床获益的药物，舒尼替尼较一线治疗伊马替尼可更强效地抑制野生型KIT激酶；同时，还能够抑制其他多种与酪氨酸激酶受体相关的信号途径，包括血管内皮生长因子受体[VEGFR1（也称作FLT1）、VEGFR2（KDR）和 VEGFR3（FLT4）]，Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）和原癌基因RET 编码的受体[21-25]。一项随机、安慰剂对照Ⅲ期试验在伊马替尼耐药患者中评估了舒尼替尼的作用，结果显示，与安慰剂相比，舒尼替尼可显著延长患者发生肿瘤进展的中位时间（还同时给予所有患者最佳支持治疗）[26]。然而，通常在1年内，又会出现临床进展和舒尼替尼耐药，至今，对于酪氨酸激酶抑制剂耐药性GIST，尚无其他有效的治疗方法。结构生物学研究阐释，在对伊马替尼耐药的患者中舒尼替尼能够发挥作用是由于其分子更小，从而避开了管家基因突变导致的空间位阻，这种空间位阻会阻断较大分子的伊马替尼进入KIT蛋白的ATP 结合囊[27]。

瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，可阻断多种蛋白激酶的活性，包括参与肿瘤血管生成调节（VEGFR1~3和TEK），肿瘤形成（KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAFV600E），以及肿瘤微环境（PDGFR和FGFR）的激酶[28]。在临床前研究中，瑞戈非尼显示了对人 GIST和其他肿瘤模型的抗肿瘤活性[28]。

瑞戈非尼的I期研究通过未经选择的实体瘤患者明确了药物的安全性、耐受性和推荐剂量[29]。随后在独立的学术资助下设计、开展了Ⅱ期多中心试验，在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的转移性GIST患者中，评估了瑞戈非尼的作用[30]，结果显示，对于酪氨酸激酶抑制剂耐药性GIST，瑞戈非尼具有抗肿瘤活性，具体表现为：一些患者出现了部分反应，病情持续稳定的患者很多，中位无进展存活期（PFS）达10个月；同时，高血压和手-足皮肤反应等3级毒性作用的发生率为预期水平[30]。基于以上数据及既往临床前研究的基本原理（利用一种独特结构的小分子抑制剂作用于致病性激酶突变体），我们开展了此Ⅲ期试验，目的是在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的有效性和安全性。我们报道了这一试验的有效性和安全性结果，收集了生活质量数据并将对此单独报道，当记录到约136例事件（无进展存活）时，我们将进行总存活期的最终分析。

方法

1 研究设计与受试者