紫杉醇的资源、生物活性和化学合成

紫杉醇的资源、生物活性和化学合成

20世纪60年代初,美国NCI发起一项从多种植物35000多种植物中寻找筛选安全有效的抗癌新药的计划，美国政府已耗资250亿美元以各种形式资助此计划，期间有数以万计的具多种抗癌活性的化合物被筛选出来。其中作为先导化合物之一的紫杉醇（taxol）则是化学家经数十年孜孜不倦的为攻克癌症所作出的一大贡献，成为抗癌药剂中的今日之星。NCI 预测在今后10—15年内，紫杉醇将成为主要的抗癌药物之一。

紫杉醇最早是Wani和其同事以KB细胞毒生物活性监测为跟踪手段从北美产红豆杉科（Taxaceae）植物短叶红豆杉（T.brevifolia）及太平洋紫杉（Pacihc yew）树皮中分离鉴定的。尤其是20世纪70代未发现紫杉醇具有独特的抗癌机理，引起了植物化学家们的极大兴趣，并加快了紫杉醇的研究步伐。目前从红豆杉属（Taxus）植物中确定了100余种紫杉烷（Taxanes）类化合物，但惟有紫杉醇抗癌活性最强，其后，发现半合成类似物taxotere 2是紫杉醇的竞争对手。1992年底，美国FDA正式批准紫杉醇用于临床，现已在40多个国家用于晚期卵巢癌、乳腺癌的治疗，而且治疗范围正日渐扩大。但令人担忧的是，红豆杉植物生长缓慢且资源有限，加上含量极低，造成紫杉醇供应紧缺，从而限制临床广泛的研究应用。同时，大量砍伐红豆杉植物不但引起环境学家的忧虑，而且红豆杉资源面临灭绝。为了解决资源保护和缓解紫杉醇供应危机，国内外在新资源开发、大面积栽培、组织培养和真菌发酵及化学合成方面均取得了很大进展，

一、紫杉醇在植物体中得分布

紫杉醇和其他紫杉烷类化合物主要存在于红豆杉科植物，最近发现亦分布于红豆杉近缘科属植物中。

（一）红豆杉科植物

红豆科杉植物为常绿乔木或灌木，共5属约32种，除澳洲红豆杉属（Austrotaxus）1种(Austrotaxus spicata Campton)产于南半球外，其余均产于北半球，我国有其中4属12种1变种及1栽培变种。红豆杉属植物约11种，广泛分布于欧洲大陆与北美的寒带、温带及亚热带地区。我国4种1变种才，产于西南、华南、华中、华东、西北、东北部以及台湾，分布中心在西南区。

已分析发现红豆杉科5个属中的4个属：红豆杉属、澳洲红豆杉属及白豆杉属（Pseudotaxus Cheng）及榧属（Torreya）均含有紫杉烷类化合物，从化学分类的观点，余下的穗花杉属（Amentotaxus）就可能含有结构类似的化合物。

迄今，已从短叶红豆杉、东北红豆杉（T. cuspidata）浆果红豆杉（T .baccata）、西藏红豆杉（T. Wallichiaha）、云南红豆杉（T. yunnanensis）、加拿大红豆杉（T. canadensis）、中国红豆杉(T.chinensis)、南方红豆杉(T. mairei)树皮中获得紫杉醇及其相关化合物如半合成前体10—去乙酰巴卡亭Ⅲ（10－deactylbaccatinⅢ，3）、巴卡亭Ⅲ（baccatin Ⅲ，4）及赛法罗马宁（cephalomannine）等。此外，还从云南红豆杉、浆果红豆杉、东北红豆杉、T. xmediaCV Hicksii杂种及南方红豆杉枝叶中获得。最近研究发现，浆果红豆杉、云南红豆杉、球果红豆杉（T. globosa）、苏门答腊红豆杉（T. sumatriensis）和T. media针叶中紫杉醇含量高于或相当于干燥短叶红豆杉树皮中的含量（约0.01%）。因此，从长期生产的需要出发和确保足够的资源，自红豆杉枝叶中提取紫杉醇及半合成前体是近几年解决紫杉醇资源短缺可行的途径。因采集针叶的嫩枝叶不会破坏植物，还可快速不断再生。今后2—3年，以baccatin Ⅲ

为前体的半合成将逐步代替短叶红豆杉树皮作为紫杉醇的主要资源。预计1996年可再不用短叶红豆杉树皮。

近来报道，红豆杉的榧树（Torreya grandis Fort ）茎叶及白豆杉（P. chienii Cheng）叶和茎皮中都存在紫杉醇及其类似化合物，后者紫杉醇含量高于前者，白豆杉可能成为新的资源代用品。此外，还发现有些红豆杉幼树、幼苗小枝叶中紫杉醇含量与大树几乎相当，即人工红豆杉林不需培育成大树后利用，生长几年后则可采集枝叶利用，缩短利用周期，且不影响生长。

值得提及的是，紫杉醇和紫杉烷类化合物在植物体内的含量普遍很低，主要受多种因素如植物种类、部位或组织、树龄、植物形态、生理与生长环境、采收季节及贮存加工方法等影响。

（二）红豆杉近缘科属植物

罗士得等首次报道了红豆杉植物近缘的三尖杉科三尖杉属植物高山三尖杉（Cephalotaxus fortunei Hook）、海南粗榧（C. hainanensis Li）西双版纳粗榧（C.mannii）及罗汉松属植物大理罗汉松（Podocar pus forrestii）茎皮、茎叶中存在巴卡亭Ⅲ，有的种含量还很高，仅有西双版纳粗榧含紫杉醇及大理罗汉松含赛法罗马宁，这不仅为扩大紫杉烷型化合物资源提供依据，而且说明3个科的植物有比较近的亲缘关系。

二、紫杉醇的生物活性

我国民间用红豆杉治疗很多疾病。南方红豆杉的叶、皮、种子和给均可入药，有怯风除湿、化瘀止痛、杀虫之功能，用于治风湿疼痛、骨折、发痧气痛等；东北红豆杉有利尿、通经之功效，其树皮可治疗糖尿病。红豆杉还治疗疥癣，种子可治疗食积和驱除蛔虫等。最近国外报道，紫杉醇可治疗多囊肾病。作为抗癌药剂最受关注的则是紫杉醇的抗癌活性及其作用机制。

（一）抗肿瘤活性

研究证明，紫杉醇具广谱的抗肿瘤活性。在近百个紫杉烷类二萜化合物中含环氧丙杂环（oxetane）结构单位的仅十多个都有抗肿瘤活性，其中紫杉醇活性最强。体外试验表明，它对P388 、L1210 、HL60 、P1534 白血病细胞和K562 、Hela 、B16及人卵巢癌细胞均显示明显的生长抑制作用。在体内它对B16黑素瘤及MX－1乳腺癌活性很强，对LX－1肺癌、CX－1结肠癌、L1210、P1534、P388白血病、Lewis肺癌和肉瘤S180都有活性。

（二）作用机制

紫杉醇的抗癌机理与其他抗癌药有所不同，它对微管的作用与长春藤碱和秋水仙碱等相反，可在体外或体内诱导和促进微管蛋白聚合、微管装配及加强聚合物中微管蛋白间的结合力，使微管结构保持稳定。这种聚合结构能拮抗稀释、钙离子或冷冻及一些破坏微管的药物所引起的微管解聚，促进微管蛋白在缺乏微管相关蛋白、GTP或低温条件下产生聚合。紫杉醇属有丝分裂抑制剂，在细胞增殖周期的C2后期和M期，抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而抑制细胞的有丝分裂，防止癌细胞繁殖。但紫杉醇对DNA、RNA或蛋白合成无显著影响。此外，还发现紫杉醇可调节体内免疫功能，促进释放a—TNF、IL—2、IL—6、IFN—a 及IFN—β，对癌细胞起抑制或杀伤作用。

紫杉醇已在临床上显示了良好的抗癌效果。其类似物taxotere水溶性增加，生物利用度高及抗癌作用与紫杉醇想似，已进入Ⅲ期临床。