3-1外源化学物在体内的生物转运

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研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
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一、生物膜
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
1）隔离功能，包绕和分隔内环境； 2）是进行很多重要生化反应和生命现象的
场所； 3）内外环境物质交换的屏障。
生物膜也是一些毒物的毒作用靶。
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二、生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
[排泄]
肾 肺 分泌腺
粪
胆汁
[排泄]
尿
呼气 乳汁、汗
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图1 外源化学物在体内的动态过程
ADME过程 跨膜转运(吸收,分布,排泄),生物转化 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism (生物转化biotransformation) 排泄 excretion (重点：转运规律，生物转化)
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1. 消化道吸收
消化道是外源化学物的 主要吸收部位，从口腔 到直肠的各个部位都可 吸收外源化学物。
消化道吸收主要在小肠 内进行。
吸收过程三种转运机制 都有。
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吸收影响因素： 外源化学物本身的理化性质外 胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌) 胃肠蠕动(滞留时间) 胃肠道内食物的量和质 肠内菌丛的影响等
化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称 为生物转运。
化学毒物在机体内酶催化发生化学结构与性 质变化的过程称为转化（代谢）。
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第一节 生物膜和生物转运
外源化学物的体内动态过程
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
[接触]
消化道
[代谢]
肝
血液循环 白蛋白结合型
游离型
[分布]
靶器官 (损害)
器官组织 (贮存)
钙泵，又称钙泵－ATP酶
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主动转运
逆浓度差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
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特点： 1）需载体； 2）可从低浓度向高浓度转运（逆梯度）； 3）需能，代谢抑制剂可阻止此转运过程； 4）对转运的物质有特异的选择性； 5）转运量有极限；并且，相同载体转运的
化学物具有竞争性抑制作用。
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几种主动转运系统
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胞饮
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某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到 细胞外。
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第二节 吸 收
吸收（abosorption）:外源化学物从接触部 位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运 至血循环的过程。
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主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。 染毒途径还有注射方式，包括皮下注射、 肌肉注射和静脉注射等。
表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。
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汗腺和毛囊占皮肤总面积的0.1％～1.0％， 但吸收毒物的速度很快。
影响因素
①扩散效率 ②脂/水分配系数 ③解离状态
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Frick定律
外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R 遵从Frick定律： R = K• A (c1 – c2)/d
式中 K－扩散常数 A－膜的面积
(c1 – c2)－外源化学物在膜两侧的浓度梯 度 d－膜的厚度
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脂/水分配系数
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
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（一）主动转运
定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质 分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转 运的过程。
根据利用能量的形式不同，分原发性主动 转运（由ATP直接供能）和继发性主动转 运（由ATP间接供能）
竞争性抑制的影响。，又 不带电荷，故膜 对它是高通透的。
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简单扩散方式条件
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。
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简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
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在靶器官内的化学毒物或其活性代 谢物的浓度及持续时间，决定了机体的 毒性效应的性质及其强度。
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化学毒物如何到达靶器官？
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机体对化学毒物的处理可简单地分成相互有 关的吸收(absorption)、分布(distribution)、代 谢(metabolism)和排泄(excretion)四个过程，即 ADME 。
脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收； 非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。
肺通气量和血流量：
通气量 吸收量 ；血流量 吸收量
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对颗粒物的吸收：
主要受颗粒大小的影响。 进入呼吸道颗粒物的归宿： ➢ >10m，大部分沉积在上呼吸道； ➢ 5-10 m，大部分阻留在气管和支气管； ➢ 1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡； ➢ < 1m，在肺泡内沉积。
分子量较小的水溶性化学物可经膜孔滤过。 通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物 通过膜。特别是高剂量水溶性差的外源化学 物以较大容量的低渗溶液染毒时，可能因大 量水流通过膜孔导致吸收增加。
一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳 胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮 细胞。
某些外源化学物受胃肠道中的消化酶 或菌群的作用后，可形成新的外源化 学物而影响其吸收或改变其毒性。
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不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留
>15μm－非吸入性粉尘 <15μm－可吸入性粉尘
10～15μm 上呼吸道
气管 5～10μm
支气管
呼吸性粉尘
<5μm 细支气管 肺泡
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沉积在肺泡内的颗粒物的归宿： ➢ 吸收进入血液； ➢ 随粘液咳出； ➢ 进入淋巴系统； ➢ 长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。
需要载体 饱和性 竞争性
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3. 滤过（filtration）
外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。 借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作 用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的 分子直径小于膜孔的物质被转运。
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滤过（filtration）
影响因素：化学物的分子大小。
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
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举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
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外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外 源化学物的脂溶性和酸离解常数（pKa）、 胃肠道内pH。
有机酸和有机碱在不同pH溶液中的解离度 不同，在胃肠道不同部位的吸收有很大差别。
如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；
相反，在小肠内（小肠液pH约7.6）则苯甲酸 吸收减少，而弱碱（苯胺）吸收增多。
有机酸和有机碱一般是以分子态吸收，其解 离态不容易吸收，因此胃肠道内的PH值通过 影响其pKa，而影响其吸收。
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血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
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对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
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吸收方式：简单扩散（气态物等）； 吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；
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影响吸收的因素
1）气态物质在肺泡和血液中的浓度（分压）差。 血／气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分
压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡 空气中的浓度之比。 2）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因 素。 3）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性也 影响气溶胶的吸收。 4）气态物质水溶性影响其吸收部位 。
ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族： 多药耐受（Mdr）蛋白家族； 多耐受药物蛋白（Mrp）家族； 乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。
溶质载体（solute carriers,SCL）超家族：
有机阴离子转运多肽（Oatp）家族； 有机阴离子转运蛋白（Oat）家族； 有机阳离子转运蛋白（Oct）家族； 肽类转运蛋白（Pept）。
2.呼吸道吸收
空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机 体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次 于静脉注射。
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空气中的物质以气体和气溶胶两种形式存在。 气溶胶由固体或液体小质点分散并悬浮在气
体介质中形成的胶体分散体系，又称气体分 散体系。 天空中的云、雾、尘埃，工业上和运输业上 用的锅炉和各种发动机里未燃尽的燃料所形 成的烟，采矿、采石场磨材和粮食加工时所 形成的固体粉尘，人造的掩蔽烟幕和毒烟等 都是气溶胶的具体实例。
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解离状态
弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分 解离。