生物药物安全性评价

生物药物安全性评价 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT

生物药物安全性评价

第一节生物类药物概述

一、生物类药物的概念和种类

☐生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。

☐生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物（bio-

technology drugs)、和生物制品（biological products)等。

1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。

2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。

3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。

包括：

★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。

★预防用生物制品：疫苗。

★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。

（一）治疗用生物制品

1.未在国内外上市销售的生物制品。

2.单克隆抗体。

3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。

4.变态反应原制品。

5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。

6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。

7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。

8.含未经批准菌种制备的微生态制品。

9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。

10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。

11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。

12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。

13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。

14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。

15.已有国家药品标准的生物制品。

（二）预防用生物制品

1、未在国内外上市销售的疫苗。

2、DNA疫苗。

3、已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或组份疫苗。

5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。

6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。

8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。

10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。

11、改变给药途径的疫苗。

12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。

13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。

14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。

15、已有国家药品标准的疫苗。

二、生物医药的潜在危险

1、生物医药产业化的潜在危险

①病原体及其代谢产物通过接触，可能感染人或其他生物（生物安全性）；

②产品对人或其他生物的致毒性、致敏性或其他尚不预知的生物学反应（潜在致病性）；

③小规模试验的情况下原本是安全的供体、载体、受体等实验材料，在大规模生产时完全有可能对人和其他生物及其生存环境的产生危害（生物安全性）；

④在短期研究和开发利用期间内是安全的基因工程药物，很可能在长期使用后产生无法预料的危害（潜在致病性）。

2、重组DNA 试验过程中的隐患

实验室重组DNA试验过程中的潜在危害:

①病原体，特别是重组病原体对操作者所造成的污染。

②病原体或带有重组DNA的载体及受体，逃逸出实验室，对自然环境造成污染。

基因重组生物堂而皇之地进入了大自然……。如转基因植物因花粉风扬或虫媒所进行的有性生殖过程扩散，所导致的“基因漂散”。

生物实验室产生的废弃DNA片段的排放……

例如：废弃重组质粒DNA热处理效率如何

上海市科委与环保局2006的联合调查显示, 实验室的生物性废水通常只经过100℃煮沸3-5min后排放下水道，或无任何预处理措施而直接排放。

☐2008一项研究已证实, 目前常用的针对生物实验室废水的100℃热处理过程难以彻底消解、破坏水中废弃的重组质粒DNA。

☐热处理质粒DNA 的降解半衰期约为 - 4min，30min后仍存在一级结构完整的质粒，且仍有3%-5%的活性；即使热处理60min 其仍具有一定的生物活性。

3. 疫苗（vaccine）应用的安全性问题

①疫苗制品成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤。

?疫苗的大分子性、酸碱度、渗透压、所含的防腐剂，均可能引起不同程度的炎症反应，产生一些对机体有损害的反应。

②诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性。

③疫苗及其污染物和残余杂质引起的毒性。

④若疫苗载体在体内变异，将威胁患者的生命。

⑤其它未知的毒性

?如疫苗和自闭症等某些疾病的关系尚不知。

4. 基因治疗的前景及其安全性问题

基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，用以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的

目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞，然后利用对人体无害的逆转录病毒当载体，把正常的基因嫁接到病毒上，再用这些病毒去感染取出的人体细胞，把正常基因插进细胞的染色体中，使人体细胞就可以“获得”正常的基因表达。

①随机整合：可能诱发插入突变，激活癌基因。

②病毒重组：缺陷型逆转录病毒通过重组获得复制能力。

案例

☐2003年，一名2个月龄法国重症联合免疫缺陷病（SCID）男孩接受试

验性基因治疗，研究人员使用经过基因修饰的病毒，将患儿所缺乏的产生白细胞的基因拷贝导入其体内，但后来患儿患了白血病。至2005年又有3名儿童

发生癌症。