晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗
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晚期结直肠癌寡转移的治疗策略ppt课件
[基于患者分类和治疗目标] – 可切除-NED: 推荐12 – 不可切除
• 转化缩瘤：推荐A1a – A1h • 减状缩瘤：推荐A2a – A2d • 疾病控制：推荐B1a – B1e
2016 ESMO新分类：mCRC
• 身体状况分类：
– Fit vs Unfit – 临床决策时先行
• 疾病本质分类：
• mCRC寡转移的生物学行为筛选
寡转移（OMD） 局部治疗与全身治疗的布局
mCRC寡转移(OMD)的处理
ESMO 2016指1南4
mCRC以NED及局部治疗为核心的策略也适用于OMD
以治疗目标为导向的临床治疗策略
初始可NED
初 始 不 可 NED
组0
围术 患者
初始可切
目标
治愈
期
手术
组1
转化 潜在可切 优先 最大程度缩小肿瘤
– 局限性mCRC （寡转移） vs 广泛性mCRC – 制定具体治疗方法的核心
2016 ESMO mCRC主要改变
• 分类替代传统分组
– 患者状况分类：fit 、unfit – 疾病状态分类：寡转移、广泛转移
• 强调局部治疗在寡转移性疾病中的价值
– 局部毁损性治疗“（Local Ablative Treatment，LAT）
• 手术 • 非手术LATs
• 治疗目标的调整
– 治愈：R0、NED – 缩瘤：转化、减状 – 疾病控制
“寡转移”Oligometastasis
• 概念提出：1995年 – 芝加哥大学：生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主 任Ralph Weichselbaum提出
– 全身治疗与局部治疗的布局
• 转化缩瘤：推荐A1a – A1h • 减状缩瘤：推荐A2a – A2d • 疾病控制：推荐B1a – B1e
2016 ESMO新分类：mCRC
• 身体状况分类：
– Fit vs Unfit – 临床决策时先行
• 疾病本质分类：
• mCRC寡转移的生物学行为筛选
寡转移（OMD） 局部治疗与全身治疗的布局
mCRC寡转移(OMD)的处理
ESMO 2016指1南4
mCRC以NED及局部治疗为核心的策略也适用于OMD
以治疗目标为导向的临床治疗策略
初始可NED
初 始 不 可 NED
组0
围术 患者
初始可切
目标
治愈
期
手术
组1
转化 潜在可切 优先 最大程度缩小肿瘤
– 局限性mCRC （寡转移） vs 广泛性mCRC – 制定具体治疗方法的核心
2016 ESMO mCRC主要改变
• 分类替代传统分组
– 患者状况分类：fit 、unfit – 疾病状态分类：寡转移、广泛转移
• 强调局部治疗在寡转移性疾病中的价值
– 局部毁损性治疗“（Local Ablative Treatment，LAT）
• 手术 • 非手术LATs
• 治疗目标的调整
– 治愈：R0、NED – 缩瘤：转化、减状 – 疾病控制
“寡转移”Oligometastasis
• 概念提出：1995年 – 芝加哥大学：生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主 任Ralph Weichselbaum提出
– 全身治疗与局部治疗的布局
晚期结直肠癌靶向治疗进展
浙江 临床医学２０１８年２月第２０卷第２期
· ３８３ ·
· 综 述 ·
晚期 结直பைடு நூலகம் 癌靶 向治疗进展
张伟 陈震宏 ★
结直肠 癌 （ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）是 威胁 人类健 康 的 疾病 之一。近年来 ，全球 ＣＲＣ的发病 率和病死率急 剧上升 ， 据统计 ，每年 有 ＞１２０万新发病例及 ６０多万的死亡病例 ，总 病死 率高达 ４５％，ＣＲＣ的早期 确诊率 较低 ，约 ２０％ 的患者 就诊 时已出现转移 ＿１＿ 。 自上世纪 中叶化疗实施 临床治疗 以 来 ，晚期 结直肠 癌 （ｍＣＲＣ）化疗得 到 了快 速发展 。 目前公 认 的 ｍＣＲＣ标 准 化 疗 主 要 有 ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ、ＸＥＬＯＸ 等方案，疗效虽然有较大提高，但 ｍＣＲＣ患者 ５年存活率未 见 明显提高 。随着 对肿 瘤细胞信号转导通路及血 管生成 等深 入研 究 ，分子靶 向药物逐渐成 为治疗 ｍＣＲＣ患者重要 手段之 一 。 肿瘤 的发生常 与某 些基因的突变和某些信号通路 的激活 有关 ，而靶 向治疗药物 就是 作用于这些基 因及信号通 路 ，从 而起到 抑制肿 瘤细胞 的作 用 ，为 ＣＲＣ癌 的治 疗提供 了新 的 方法 。以下就是近年来用于治疗 ｍＣＲＣ常见 的靶 向药物 。
ａｎｄ ｐａｔｈｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｉｓｏｌａｔｅ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ ｎｏｎｃｏｍｐａｃｆｉｏｎ： ａ ｓｔｅｐ ｔｏｗａｒｄ￥ ｃｈｓｓｉｆｉｃａｆｏｎ ａｓ ａ ｄｉｓｆｎｃｔ
ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｈｅａｒｔ，２００１，８６（６）：６６６—６７１． ［４］ Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＳＥ，ＳｅＤａｎａｙａｇａｍ ｊＢ，Ｗｉｅｓｍａｎｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒ ｉｃｌｅ
· ３８３ ·
· 综 述 ·
晚期 结直பைடு நூலகம் 癌靶 向治疗进展
张伟 陈震宏 ★
结直肠 癌 （ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）是 威胁 人类健 康 的 疾病 之一。近年来 ，全球 ＣＲＣ的发病 率和病死率急 剧上升 ， 据统计 ，每年 有 ＞１２０万新发病例及 ６０多万的死亡病例 ，总 病死 率高达 ４５％，ＣＲＣ的早期 确诊率 较低 ，约 ２０％ 的患者 就诊 时已出现转移 ＿１＿ 。 自上世纪 中叶化疗实施 临床治疗 以 来 ，晚期 结直肠 癌 （ｍＣＲＣ）化疗得 到 了快 速发展 。 目前公 认 的 ｍＣＲＣ标 准 化 疗 主 要 有 ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ、ＸＥＬＯＸ 等方案，疗效虽然有较大提高，但 ｍＣＲＣ患者 ５年存活率未 见 明显提高 。随着 对肿 瘤细胞信号转导通路及血 管生成 等深 入研 究 ，分子靶 向药物逐渐成 为治疗 ｍＣＲＣ患者重要 手段之 一 。 肿瘤 的发生常 与某 些基因的突变和某些信号通路 的激活 有关 ，而靶 向治疗药物 就是 作用于这些基 因及信号通 路 ，从 而起到 抑制肿 瘤细胞 的作 用 ，为 ＣＲＣ癌 的治 疗提供 了新 的 方法 。以下就是近年来用于治疗 ｍＣＲＣ常见 的靶 向药物 。
ａｎｄ ｐａｔｈｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｉｓｏｌａｔｅ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ ｎｏｎｃｏｍｐａｃｆｉｏｎ： ａ ｓｔｅｐ ｔｏｗａｒｄ￥ ｃｈｓｓｉｆｉｃａｆｏｎ ａｓ ａ ｄｉｓｆｎｃｔ
ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｈｅａｒｔ，２００１，８６（６）：６６６—６７１． ［４］ Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＳＥ，ＳｅＤａｎａｙａｇａｍ ｊＢ，Ｗｉｅｓｍａｎｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒ ｉｃｌｅ
晚期结直肠癌的维持治疗 ppt课件
ESMO晚期结直肠癌临床实践指南： 未切除mCRC患者的治疗目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻 止肿瘤进展和/或保证生活质量。4
1. 抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则. 2. P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer. 1989; 60(3): 437–440. 3. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. 4. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2010; 21 Suppl 5: v93-7.
50651127目录晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗靶向药物的维持治疗28临床研究诱导治疗诱导时间维持治疗实验组对照组疗效macrobevxelox45bev诱导方案dreambev双药化疗36bev厄洛替尼bevcairo3bevxelox45bevxsakkbev化疗46bev观察gobevxelox45bevx诱导方案aio0207bevfpoxbevbevfpaio0207bevfpox观察bevfp29目录晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗靶向药物的维持治疗未完待续
OS：总生存时间 PFS：无进展生存时间
OPTIMOX-1
OPTIMOX-1：维持治疗与持续治疗疗效相当
N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0
P=0.89 P=0.49 P=0.47
309 10.6 21.2 8.7
疗效相同
Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400.
1. 抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则. 2. P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer. 1989; 60(3): 437–440. 3. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. 4. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2010; 21 Suppl 5: v93-7.
50651127目录晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗靶向药物的维持治疗28临床研究诱导治疗诱导时间维持治疗实验组对照组疗效macrobevxelox45bev诱导方案dreambev双药化疗36bev厄洛替尼bevcairo3bevxelox45bevxsakkbev化疗46bev观察gobevxelox45bevx诱导方案aio0207bevfpoxbevbevfpaio0207bevfpox观察bevfp29目录晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗靶向药物的维持治疗未完待续
OS：总生存时间 PFS：无进展生存时间
OPTIMOX-1
OPTIMOX-1：维持治疗与持续治疗疗效相当
N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0
P=0.89 P=0.49 P=0.47
309 10.6 21.2 8.7
疗效相同
Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400.
优化的mCRC整体治疗策略
Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042. Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183
转移性结直肠癌的整体治疗原则：
伊立替康
FOLFIRI
IFL
XELIRI…
5-FU 卡培他滨
FOLFOX
XELOX
FLOX…
奥沙利铂
贝伐珠单抗
西妥昔单抗
全程管理，最大化每个药物疗效
汇总研究显示，治疗线数越多，生存时间越长
2014
ASCO GI
1.0
中位时间
没有治疗
6.8 m
仅1线治疗
11.9 m
0.75
仅2线治疗
23.2 m
3线及更多治疗 26.4 m
0.50
OS estimate
0.25
6.8
0
11.9
23.2
26.4
0
1
2
3
4
5
时间（年）
Hanna, et al. ASCO GI 2014. Abstract 599
贝伐珠单抗维持治疗的机制： 肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达
VEGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
VEGF bFGF
TGFβ-1
Median OS/PFS (months)
25
+
20
15
10
+
++
11.7
11.1
9.4 vs 8.0
10.7
11.4
10.4
10.3
5
0
Bevacizumab +
转移性结直肠癌的整体治疗原则：
伊立替康
FOLFIRI
IFL
XELIRI…
5-FU 卡培他滨
FOLFOX
XELOX
FLOX…
奥沙利铂
贝伐珠单抗
西妥昔单抗
全程管理，最大化每个药物疗效
汇总研究显示，治疗线数越多，生存时间越长
2014
ASCO GI
1.0
中位时间
没有治疗
6.8 m
仅1线治疗
11.9 m
0.75
仅2线治疗
23.2 m
3线及更多治疗 26.4 m
0.50
OS estimate
0.25
6.8
0
11.9
23.2
26.4
0
1
2
3
4
5
时间（年）
Hanna, et al. ASCO GI 2014. Abstract 599
贝伐珠单抗维持治疗的机制： 肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达
VEGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
VEGF bFGF
TGFβ-1
Median OS/PFS (months)
25
+
20
15
10
+
++
11.7
11.1
9.4 vs 8.0
10.7
11.4
10.4
10.3
5
0
Bevacizumab +
转移性结直肠癌的发病机制及新兴疗法
转移性结直肠癌的发病机制及新兴疗法转移性结直肠癌（mCRC）仍然是一种致命的疾病，5年生存率约为14%。
虽然早期结直肠癌（CRC）无论有无辅助化疗都可以通过手术治愈，但mCRC由于由治疗耐药转移活性细胞组成的大量弥散性癌细胞负担而无法被根除。
为了解决这一差距，最近的研究集中在进一步阐明结肠直肠转移的分子机制，并认识到现有的治疗干预措施的局限性。
在这篇综述中，我们讨论了新发现的调节CRC细胞扩散和远端器官定植的因素，如基因突变、转移起始细胞（MICs）的识别、上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤微环境（TME）。
我们还回顾了目前mCRC的治疗方法、正在进行临床试验的治疗方案，以及针对治疗耐药mCRC的趋势临床前研究。
结直肠癌转移的机制1、遗传异常肿瘤蛋白p53（TP53）肿瘤抑制基因的体细胞突变是人类癌症中最常见的改变。
在60%的mCRC患者中发现TP53突变，并与较差预后相关。
有趣的是，最近发现不同的TP53错义突变对结直肠癌的进展有不同的贡献，这表明突变的类型可能影响疾病的表型。
例如，TP53R273H功能缺失（LOF）突变通过细胞迁移、侵袭和转移促进癌变，这与p53作为肿瘤抑制因子[5]的作用相一致。
相比之下，具有功能获得（GOF）突变的p53蛋白直接与已知或假定的CRC干细胞标记物的启动子序列结合，增强它们的表达，促进肿瘤进展。
然而，p53的LOF和GOF突变都会影响患者的预后，对mCRC的临床治疗具有重要意义。
与原发性结直肠肿瘤相比，结直肠转移的基因组景观尚未完全阐明。
CRCs在所有癌症类型中具有最高的突变负担之一。
此外，这些癌症显示出与潜在的LOF体细胞突变相关的显性DNA错配修复（MMR）特征。
值得注意的是，APC、TP53、KRAS和PIK3CA 被鉴定为mCRC中反复突变的前4个基因。
其他研究小组随后发表的论文通过靶向测序和全基因组测序确定了顶级转移性肿瘤特异性基因。
mCRC测序揭示的基因改变导致了靶向治疗和免疫治疗的临床进展。
晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗
8.5 个月 [95%CI:7.4-10.4] 11.7 个月 [95%CI:10.1-13.3] 0.67 (0.56‒0.81) <0.0001
PFS2
观察
R
卡培他滨+ 贝伐珠单抗
PD
再次使用 XELOX+贝伐
PD
主要研究终点：PFS2
研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6 –卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 –奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 –贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1 维持治疗 – –
OS
PFS
OPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低
Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity
维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？
72 (32%)
维持PFS(自随机起) (%)
80
中位 [95% CI]
HR [95% CI]
4.57 [4.1–5.5]
5.75 [4.5–6.2]
0.73 [0.59–0.91]
60 40 20
0 0 2 4
p值
0.0050
贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 6 时间 (月)
Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.
2014 ASCO GI
中位PFS1
4.1 个月 [95%CI:3.9-4.2] 8.5 个月 [95%CI:6.5-10.3] 0.43 [0.36‒0.52] <0.0001
晚期结直肠癌的治疗选择
化疗
Ramucirumab Aflibercept
+化疗
+ 化疗
瑞戈非尼 姑息治疗
如何优化选择化疗方案？
基于治疗目的: 潜在可切除 – 目标争取治愈 选择高 RR 方案 (两药或三药联合化疗 +/- 靶向)
不可切除，基于肿瘤负荷与生物学行为: 大负荷 - 高 RR 方案 小负荷 - 单药序贯
治疗
患者于2018.6.10复查胸部CT：两肺多发小结节影，较 前缩小，盆腔CT：直肠术后改变
2018.6开始口服卡培他滨1.5gBid×14天，6周期
每3月随访复查评价稳定，期间患者反复发作心前区疼 痛不适，考虑为不稳定心绞痛
复发
2019.5月发现左颈部包块，我院整形科行活检术
背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用FP的话，CT的发生率 有报道为20%。 (Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). FP方案包括FOLFOX，CAPOX ，持续滴注5Fu，单药卡培他滨。
方法： 确认源于FP方案引起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。
治疗决策
2017.10.16日开始在我科予以同步放化疗+分子靶向药 物治疗
方案：奥沙利铂180mgD1+卡培他滨1gBid×14d+贝伐 珠单抗400mgD1，2个疗程
放疗：直肠癌适型调强放疗，处方剂量：95%PGTV 50Gy/25F，后程缩野加量10Gy/5F
治疗于2017.12.4日结束
在改为雷替曲塞化疗后，1例患者经历了另一次CT事件（2.4%，95% CI:0.1-12.3), 显著低于报道的源于FP引 起的 20% (p=0.004)CT发生率。
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024(全文)
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。
在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。
一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。
通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。
针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。
对这一现象有两种假说。
其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。
染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。
高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。
MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。
转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。
正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。
MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。
另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。
炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。
例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。
直肠癌晚期治疗方案
直肠癌晚期治疗方案直肠癌是指发生在直肠的一种恶性肿瘤。
晚期直肠癌患者的治疗方案通常是以缓解症状、控制疾病进展和提高生活质量为目标。
本文将介绍几种常见的晚期直肠癌治疗方案。
一、手术治疗方案对于局限于直肠的晚期直肠癌，手术治疗仍然是一个重要的选择。
根据肿瘤的位置和大小，可以选择直肠切除术或者乙状结肠切除术。
此外，根据淋巴结的受累情况，还可以进行腹腔镜手术或开腹手术。
手术后的患者一般需要进行辅助化疗或放疗以提高治疗效果。
二、放射治疗方案放射治疗可以用于缓解直肠癌晚期患者的症状，例如控制肠道出血、减轻疼痛等。
放射治疗可以通过使用外部放射源或者内部放射源进行。
外部放射源常常采用外界机器送出高能射线来杀死肿瘤细胞，内部放射源则是通过将放射物质放置在患者体内，通过放射性射线杀死肿瘤细胞。
三、化疗治疗方案化疗是晚期直肠癌治疗中常用的一种方式。
在化疗中，通过给予患者一定剂量的药物来杀死癌细胞或者抑制其生长。
根据不同的患者情况，可以采用单药或联合化疗的方式进行治疗。
化疗的药物多种多样，常用的包括5-氟尿嘧啶、铂类药物、紫杉醇等。
四、靶向治疗方案靶向治疗是一种根据肿瘤的分子特征而设计的治疗方式。
其中最常见的靶向药物是抗血管生成药物，如贝伐珠单抗和西妥昔单抗。
这些药物可以通过抑制肿瘤血管的生成来阻断肿瘤的营养供应，从而达到抑制肿瘤生长的效果。
五、免疫治疗方案免疫治疗是近年来兴起的一种新型治疗方式。
它通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
目前，常用的免疫治疗药物包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等。
这些药物可以增强机体的免疫应答，提高治疗效果。
综上所述，针对直肠癌晚期患者的治疗方案包括手术治疗、放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。
每个患者的具体治疗方案需要根据其个体情况来决定。
因此，在选择治疗方案时，应该充分了解患者的肿瘤特征、身体状况和个人意愿，与医生一同制定最合适的治疗方案。
同时，患者应该进行定期随访和检查，以便及时调整治疗方案，最大限度地提高治疗效果和生活质量。
晚期结直肠癌的维持治疗幻灯片课件
5
不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标： 生存时间与生活质量的双重获益
延长生存
改善肿瘤 相关症状
阻止肿瘤 进展
保证生活 质量
治疗模式的选择
1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26. 3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10
8
维持治疗目前已成为 不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,3
保存患者继续 降低治疗费用 提高生活质量 降低化疗药物 的累积毒性 接受进一步治
疗的能力
1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26. 3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10
2010
ESMO晚期结直肠癌临床实践指南： 未切除mCRC患者的治疗目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻 止肿瘤进展和/或保证生活质量。4
1. 2. 3. 4.
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则. P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer. 1989; 60(3): 437–440. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2010; 21 Suppl 5: v93-7.
新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨
12.0# (n = 70)
PRIME3
帕妥木单抗
24.6# (n = 446)
9.9# (n = 53)
200501814 (二线)
帕妥木单抗
17.1# (n = 376)
5.2# (n = 45)
AGITG MAX5
贝伐珠单抗
20.8 (n = 280*)
8.6 (n = 33)
TRIBE6,7
整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物
5-FU/LV/ 卡培他滨
奥沙利铂/ 伊立替康
贝伐珠单抗
西妥昔单抗
帕尼单抗
阿柏西普
充分运用 合理布局
整体 治疗策略
二线治疗
三线及以后治疗
一线治疗
瑞戈非尼
mCRC患者整体布局之一线治疗选择
ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素
1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308
右半40%
左半60%
一线治疗
肿瘤特征
(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著
1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
左半结肠
肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同
回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;
PRIME3
帕妥木单抗
24.6# (n = 446)
9.9# (n = 53)
200501814 (二线)
帕妥木单抗
17.1# (n = 376)
5.2# (n = 45)
AGITG MAX5
贝伐珠单抗
20.8 (n = 280*)
8.6 (n = 33)
TRIBE6,7
整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物
5-FU/LV/ 卡培他滨
奥沙利铂/ 伊立替康
贝伐珠单抗
西妥昔单抗
帕尼单抗
阿柏西普
充分运用 合理布局
整体 治疗策略
二线治疗
三线及以后治疗
一线治疗
瑞戈非尼
mCRC患者整体布局之一线治疗选择
ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素
1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308
右半40%
左半60%
一线治疗
肿瘤特征
(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著
1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
左半结肠
肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同
回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;
转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略
姑息治疗的主要方法
药物治疗
姑息治疗常用的药物包括止痛药 、抗肿瘤药、抗恶心呕吐药等， 用于缓解患者的症状和改善生活 质量。
非药物治疗
非药物治疗包括心理治疗、营养 支持、康复治疗等，旨在提高患 者的生活质量和心理状态。
家庭护理和社区支
持
家庭护理和社区支持也是姑息治 疗的重要组成部分，通过为患者 提供家庭护理和社区支持，帮助 他们更好地应对疾病和改善生活 质量。
THANKS
感谢观看
。
疼痛控制和症状缓解
药物治疗
使用药物如止痛药、镇静药等来控制疼痛和其他症状，提高患者 的生活质量。
非药物治疗
采用物理治疗、按摩、针灸等非药物治疗方式来缓解症状，减轻患 者的痛苦。
症状管理和生活质量提升
对患者进行症状管理和生活质量提升的指导，帮助他们更好地应对 疾病和治疗带来的不适。
05
转移性结直肠癌姑息治疗 的临床研究进展
姑息治疗的重要性
提高生活质量
通过姑息治疗，患者可以获得更 好的症状控制和生活质量，减轻 痛苦和不适，提高他们的生活满
意度。
心理支持
姑息治疗还关注患者的心理需求， 提供心理支持和安慰，帮助患者面 对疾病和死亡，减轻他们的焦虑和 抑郁。
家庭和社会支持
姑息治疗还强调家庭和社会支持的 重要性，通过为患者提供家庭和社 会支持，帮助他们更好地应对疾病 和改善生活质量。
姑息治疗在mCRC中具有重要意义，但目前仍存在一些挑战，如治疗方法 的选择、治疗效果的评价和患者心理支持等方面的不足。
02
转移性结直肠癌的姑息治 疗概述
姑息治疗的定义和目标
姑息治疗定义
姑息治疗是一种多学科的治疗方法， 旨在提高晚期癌症患者的生活质量， 减轻他们的痛苦和不适。
转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略-文档资料
➢ 三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗
高强度
预后差的患者应给予最强的治疗方案
2021/4/6
20
TRIBE研究: 三药化疗联合贝伐珠单抗
初治，不可手术
mCRC
R
(N=508)
*Up to 12 cycles
诱导
贝伐珠单抗 + FOLFIRI* (n=256)
贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI*
整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物
一线治疗
奥沙利铂/ 伊立替康
二线治疗
贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗
充合治分 理整疗运 布体策用 局略
阿柏西普
三线及以后 治疗
5-FU/LV/ 卡培他滨
2021/4/6
3
2016ESMO最新分组： 根据患者的体能状态和治疗目标
2021/4/6
4
mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择
2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012
EXON
NRAS 1
EXON 2
EXON 3
EXON 4
12 13 59 61 117 146
随机研究中>5,000患者的荟萃分析 KRAS ：WT 58% RAS ： WT 47%
2021/4/6
高强度
预后差的患者应给予最强的治疗方案
2021/4/6
20
TRIBE研究: 三药化疗联合贝伐珠单抗
初治，不可手术
mCRC
R
(N=508)
*Up to 12 cycles
诱导
贝伐珠单抗 + FOLFIRI* (n=256)
贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI*
整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物
一线治疗
奥沙利铂/ 伊立替康
二线治疗
贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗
充合治分 理整疗运 布体策用 局略
阿柏西普
三线及以后 治疗
5-FU/LV/ 卡培他滨
2021/4/6
3
2016ESMO最新分组： 根据患者的体能状态和治疗目标
2021/4/6
4
mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择
2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012
EXON
NRAS 1
EXON 2
EXON 3
EXON 4
12 13 59 61 117 146
随机研究中>5,000患者的荟萃分析 KRAS ：WT 58% RAS ： WT 47%
2021/4/6
mCRC维持治疗的方案探讨与思考
Tabernero, et al. ASCO 2019 ab 3501
MACRO：OS/PFS (ITT人群)
中位随访29.0个月
XELOX+贝伐珠单抗 (n=239) 贝伐珠单抗单药 (n=241)
中位OS (月)
23.2
20.0
中位PFS (月)
10.4
9.7
1.00
1.00
HR=1.05
HR=1.10
正进行的维持研究
CAIRO3，AIO0207
使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成， 可维持肿瘤的长期控制
在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间，较长的贝伐珠单抗* 治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关
平均肿瘤体积 (mm3) 仍在研究中的动物数 (%)
较长的抗VEGF治疗 减少肿瘤生长
XelQuali研究: 疗效与生活质量评估
SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症
Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase Ⅱ study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study [J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2019, 5(67): 1111 - 7.
0.4
0.2
0.0 0
至CFI时间>6个月 (n=94) 中位OS：39.8个月 至CFI时间 ≤6个月 (n=90) 中位OS：24.6个月
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2.
3. 4. 5. 6.
总人数：480名患者
方案：XELOX+Bev（6→） 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、AE/SAE
MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO试验结果：
mPFS: 10.4 vs. 9.7 months
PFS
HR: 1.10; P=0.38;
情况均无显著差异。
Tournigand C, et al. ASCO 2013abstract LBA3515.
Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.
mCRC维持治疗---双靶向联合维持的结论
1. mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗
疗组； 启示：标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗的单药维持治疗 是mCRC一线后的有效治疗。
Bev单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？
Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向
Turkish Trial: Oncology. 2013;85(6):328-335.
b奥沙利铂
Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.
DREAM(OPTIMOX3) Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 222
100
患者数
224
事件数
删失
177 (79%)
47 (21%)
150 (68%)
8
10
12
DREAM (OPTIMOX3)---最终结果
随机患者 贝伐珠单抗 (N=224) 9.23 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 (N=222) 10.22 HR [95% CI] 0.73 p值
PFS (自登记起)
OS (自登记起)
0.0045
27.90
28.50
0.73
>0.05
亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两 组PFS及OS
A/B
4. 5. 6. 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、 AE/SAE
Nordic ACT Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
Nordic ACT Trial试验结果：
mPFS: 5.73 vs. 4.23 months
HR: 0.79; P=0.19;
95%CI:0.55 -1.12 mOS: 21.5 vs. 22.8 months HR: 0.88; P=0.51; 95%CI:0.61-1.27 Safety: 相当
72 (32%)
维持PFS(自随机起) (%)
80
中位 [95% CI]
HR [95% CI]
4.57 [4.1–5.5]
5.75 [4.5–6.2]
0.73 [0.59–0.91]
60 40 20
0 0 2 4
p值
0.0050
贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 6 时间 (月)
Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.
95%CI:0.89 -1.35
mOS: 23.2 vs. 20.0 months HR: 1.05; P=0.65;
os
95%CI:0.85-1.30
MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO试验结果：
ORR: P＞0.05ห้องสมุดไป่ตู้ RR+ SD: P＞0.05
MACRO-维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗+靶向
OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组
OPTIMOX2-维持治疗与空白组各阶段不良反应相当
Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：
mCRC一、二线之后是否需要维持治疗？
结论：
1. 维持治疗与持续的联合化疗疗效相当； 2. 维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗； 3. 维持治疗的疗效优于无治疗组； 4. 维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异； 因此，维持治疗是mCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳选 择。
Nordic ACT Trial-维持治疗: Bev+TKI vs. Bev
Nordic ACT: Ann Oncol. 2013;24(9):2335-2341.
Nordic ACT-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
Nordic ACT试验设计： 1. 2. 3. 试验人群：mCRC 总人数：247名患者 方案：XELOX/XELIRI (6) 或 FOLFOX/FOLFIRI(9) →Arm
DREAM(OPTIMOX3) Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
诱导阶段 (N=700) 维持阶段 (N=446)
贝伐珠单抗
(7.5 mg/kg q3w)
登
mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗a XELOX2 + 贝伐珠单抗b 未 PD
随
+ 厄洛替尼
(150 mg/d)
直至PD n=222
Bev维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？
“一线→维持→PD→跨线”新模式CAIRO3
PFS1
组织学确认的mCRC 年龄≥18岁 WHO PS 0-1 6个周期XELOX+贝伐 一线治疗后SD/RR • 可进一步接受 XELOX+贝伐治疗 • 转移灶不可接受根治 性切除 (N=558) • • • •
2014 NCCN 指南
化疗药物维持？ 靶向药物维持？ 化疗+靶向药物、靶向+靶向维持？
MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO: The Oncologist; 2012, 17:15-25.
MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO试验设计：
1. 试验人群：mCRC
Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：
MACRO-维持治疗---贝伐单抗
结论：
1. 疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗
单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；
2. 不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化
Turkish Trial:试验结果：
mPFS: 11.0 vs. 8.3 months
Turkish Trial:试验结果：
mOS: 23.8 vs. 20.2 months
HR: 0.60; P=0.002;
log-rank test; P=0.10;
Turkish Trial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异
Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向
Turkish Trial试验设计：
1. 试验人群：mCRC
2.
3. 4. 5. 6.
总人数：132名患者
方案：XELOX+Bev（6→） 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、 AE/SAE
Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向
晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗
曹邦伟
首医大附属北京友谊医院 肿瘤科
Maintenance therapy of mCRC
mCRC标准一线治疗后，是否需要维持治疗； 维持治疗的药物的优化选择； 维持治疗PD之后的治疗选择；
mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何
持续使用原化疗方案治疗？
OPTIMOX1试验设计：
1. 试验人群：mCRC
2.
3.
总人数：620名患者
方案：FOLFOX4; FOLFOX7;
LV+5FU
4.
5.
方法：RCT
主要终点：DDC
6.
次要终点：OS、PFS、AE/SAE
OPTIMOX1-维持治疗与持续治疗疗效相当
Duration of disease control
启示： mCRC 一线标准治疗后（ XELOX+Bev ），贝伐单抗 + 卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。
单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？
双靶向维持治疗选择的基础研究证据
Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts (pooled data)
OS
PFS
OPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低
Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity
维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？
PFS2
观察
R
卡培他滨+ 贝伐珠单抗
PD
再次使用 XELOX+贝伐
PD
主要研究终点：PFS2
研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6 –卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 –奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 –贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1 维持治疗 – –