《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明药学变更是指已上市的化学药品在其上市后的药学研究中，对原有药物的性能、质量、有效性或安全性的任何有利或不利改变。
药学变更是不可避免的，是药物上市后推动药物性能持续改进的重要手段之一、为了指导药学变更的研究工作，制定和实施合理的技术指导原则是非常必要的。
首先，药学变更研究技术指导原则应包括以下几个方面的内容：1.变更的药性评价：主要评估药物的物化性质、药代动力学、药效学以及毒理学等方面的变化，确保变更后的药物疗效和安全性没有明显变化。
2.变更的质量评价：主要评估药物的质量属性是否发生变化，包括药品的物理性质、化学性质、微生物污染等方面的变化，确保药物的质量稳定和一致性。
3.变更的生产过程评价：主要评估药物生产过程的变化对药品质量的影响，包括生产设备的变更、操作规程的变更、原辅材料的变更等方面的变化，确保药物的生产过程稳定和一致性。
4.变更的配方评价：主要评估药物配方的变化对药效和安全性的影响，确保配方的变更不会改变药物的疗效和安全性。
其次，药学变更研究技术指导原则的起草过程应遵循以下几个原则：1.立足于科学性和可行性：药学变更研究技术指导原则应以科学为基础，确保指导原则的可行性和可靠性。
在制定过程中应充分考虑科学研究的最新进展和技术的可行性。
2.注重可操作性：药学变更研究技术指导原则应注重实践操作性，明确研究的方法和步骤，为相关研究人员提供具体的操作指南，以确保研究的可操作性。
3.公开透明：药学变更研究技术指导原则应在充分听取相关各方意见的基础上，公开透明地制定和发布，以确保指导原则的客观性和公正性。
4.应与国际接轨：药学变更研究技术指导原则应与国际化的药学变更研究标准与指南相一致，有助于提高我国药学变更研究水平和国际竞争力。
最后，药学变更研究技术指导原则的起草和实施需要各方的共同努力和支持。
政府、药品监管部门、药品生产企业、科研机构和药学专业人员等都应积极参与其中，共同制定和实施合理可行的技术指导原则，以推动我国药学变更研究的发展，提高药物的质量和安全性，更好地服务于人民健康。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。
本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。
首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。
在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。
如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。
其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。
根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。
例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。
而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。
另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。
这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。
研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。
为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。
最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。
研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。
同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。
综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。
研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。
研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。
这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则一、引言本指导原则旨在规范已上市化学药品药学变更的研究技术，确保安全、有效的药物使用和监测。
变更是指对已上市药品的质、量、效进行修改的活动。
药学变更研究技术是对药品变更的安全性和有效性进行评估和验证所采用的方法和原则。
本指导原则的目的是提供一套标准化的变更研究技术，从而为保证已上市化学药品的质量和使用安全性提供科学依据。
二、适用范围本指导原则适用于所有已上市的化学药品药学变更研究技术的规范化和统一三、研究内容1.质变更研究（1）理化性质变更：研究药品关键理化性质变更对其药效带来的影响。
（2）外观形态变更：研究药品外观形态变更对其药效带来的影响。
2.量变更研究（1）剂量变更：研究药品剂量变更对其药效带来的影响。
（2）药品浓度变更：研究药品浓度变更对其药效带来的影响。
3.效变更研究（1）药物疗效变更：研究药物疗效变更对患者治疗效果的影响。
（2）药物安全性变更：研究药物安全性变更对患者用药安全的影响。
四、研究方法1.动物实验：通过动物模型进行实验，研究药物变更对动物体内药物代谢和药效的影响。
2.临床试验：设计符合伦理学原则的临床试验，研究药物变更对患者疗效和安全性的影响。
3.药物分析：对药物样品进行分析，研究药物变更对其化学成分和质量稳定性的影响。
4.数据库分析：利用现有研究数据和数据库，进行数据分析，评估药物变更对患者治疗效果和安全性的影响。
五、研究报告1.研究目的和背景：明确研究的目的和背景，说明药物变更的原因和必要性。
2.研究方法：详细描述研究采用的方法和步骤，包括实验设计、样本收集、数据处理和统计分析等。
3.研究结果：准确、全面、客观地呈现研究结果，包括药物变更对质、量、效的影响。
4.讨论和结论：根据研究结果进行深入分析，提出对药物变更的建议和结论。
六、质量控制1.研究过程质控：确保研究过程中的各项工作符合规范和要求，保证研究结果的准确性和可靠性。
2.研究报告质控：对研究报告进行质量审核，确保研究结果和结论的准确性。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》溶出曲线研究的问答
202211一、概述国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形均需进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，如变更制剂处方中的辅料的重大变更、中等变更及部分微小变更，变更生产工艺的重大变更、中等变更，变更生产地址，变更生产批量，变更制剂所用原料药的供应商，变更可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型、粒度等，增加规格等。
变更前后溶出曲线不一致的，均应按照重大变更申报补充申请，监管机构根据研究资料进行综合评估。
为更好地指导企业进行药学变更研究，统一技术要求，对该指导原则中溶出曲线的研究进行解读。
国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的，应参考执行，个药指导原则未明确部分可参考本问答执行。
如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物，变更后仍需符合相关的豁免原则（如，ICH M9等）。
注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究。
有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，需进行相应的研究，拟定合理的检测方法。
本问答是基于当前的认知，如有更合理的方法，可进一步完善。
二、普通口服固体制剂的溶出曲线研究1.研究样品如何选择建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究。
2.溶出介质如何选择建议至少在三种溶出介质（0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液）中进行研究。
如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。
对于溶解度受pH值影响较大的药物，可能还需要在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
溶出介质的配制建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行。
某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，需提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据，并进行相似性评估。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
导原则。
一、已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则：
1、已上市化学药品变更研究必须要求按照三大原则：确保变更后的质量可以满足技术规范、可以确保给药效果、不会加重疾病的症状。
2、已上市化学药品的变更研究，必须要求严格按照GMP（药品生产质量管理指导原则）规范进行，以确保变更后的质量可以满足药品生产合格要求。
3、已上市化学药品变更研究必须确保变更前后药品的药效一致性，变更后的药品仍要满足标准规范要求。
4、已上市化学药品变更研究，必须要求药品标签和说明书符合GMP 规范。
二、已上市化学药品药学变更研究技术指导原则：
1、对于已上市的化学药品的变更研究，必须要求充分了解变更前后药品的差异情况，完成统计处理和结果评估。
2、对于变更前后药物的药学变更研究，一般应采用新的和变更后的药物分别与变更前的药物进行比较研究，以确保变更后药品的有效性和安全性。
3、对于变更前后药物的比较研究，需要考虑服用后药物在体内的分布、代谢、排泄等药学特性，以确保变更后药品的药效。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则化学药品药学变更是指对已上市的化学药品进行药学方面的修改或更新。
在药品上市后，可能会出现原料药供应紧张、技术进步、生产工艺优化等因素，导致需要对药品的药学性能进行调整或更新。
为确保药品变更的安全性、有效性和质量，制定适当的技术指导原则是非常必要的。
以下是已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）的主要内容：一、药学变更研究的目的和原则1.目的：药学变更研究的目的是为了确保药物的安全性、有效性和质量，减少变更可能带来的不良影响。
2.原则：药学变更研究应遵循科学性、合理性、实用性、适度性和持续性的原则，充分考虑药品使用者的需要和利益。
二、药学变更研究的内容和要求1.市场调查：对已上市药品的市场情况和药物使用特点进行调查研究，了解存在的问题和需求。
2.药物质量变更：对药品质量方面的变更进行研究，包括原料药的调整、工艺优化和增加剂量规格等。
3.药物效果变更：对药品的药效、药代动力学和药效学特点进行研究，包括生物等效性的评估和体外体内研究。
4.药剂学变更：对药品的剂型、规格和包装等方面的变更进行研究，包括剂型的改进和包装材料的变更。
6.药品使用变更：对药品的使用特点和适应症进行研究，包括药品的新适应症、新用法和新用量等。
7.药品安全变更：对药品的安全性进行研究，包括药品配伍性、不良反应和毒性研究等方面的调查和评估。
三、药学变更研究的方法和要求1.实验研究：通过实验室的药理学、药代动力学和药效学研究，评估药品变更对药效和安全性的影响。
2.临床试验：通过临床试验对药物的安全性和有效性进行评价，确定药物变更对患者的临床效果和治疗效果的影响。
3.类似药物比较：通过与已上市的类似药物进行比较研究，评估药品变更对临床疗效和患者满意度的影响。
4.国内外文献调研：通过查阅国内外的文献资料，了解类似药物变更的情况，参考相关研究结果和经验。
四、药学变更研究的评价和审核1.药学变更评价报告：制定药学变更评价报告，对药学变更的研究方法、结果和结论进行总结，明确变更的安全性、有效性和质量。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》已上市化学药品变更研究的技术指导原则是为了规范化学药品的变更研究工作，确保其质量安全和疗效稳定性。
本文将从变更研究的背景和意义、技术指导原则的内容和要点以及实施过程中需要注意的事项等方面进行阐述。
一、背景和意义随着科学技术的发展和药品市场的需求变化，化学药品的上市后往往需要进行各种形式的变更，如工艺改进、原料变更、包装改进等。
这些变更对药品的质量和疗效稳定性提出了更高的要求，需要进行科学合理的变更研究来确保药品的质量安全和疗效稳定性。
因此，制定《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》就显得非常必要。
二、技术指导原则的内容和要点1.变更研究的目标和要求：明确变更研究的目标是为了确保药品的质量安全和疗效稳定性。
要求变更研究满足国家相关法律法规的要求，以及药品注册申报和审评的技术规范。
2.变更分类和等级：根据变更的影响程度和风险，将变更分为三个等级，分别是主要变更、一般变更和次要变更。
对于不同等级的变更，要求进行相应的实验研究和评估。
3.变更研究的方法和设计：要求变更研究采用科学合理的方法和设计。
包括相关性评估、实验研究和稳定性研究等。
要求变更研究数据的充分性和可靠性。
4.变更后质量评估：变更研究完成后，要对变更后药品的质量进行评估，确保其质量安全和疗效稳定性符合相关要求。
这包括药品的物理化学性质、药理学和毒理学评价等。
三、实施过程中需要注意的事项1.要进行充分的前期准备工作，包括明确变更研究的目标和要求，制定变更研究的计划和流程。
2.在变更研究实施过程中，要保持良好的记录和数据管理，确保研究数据的真实性和可靠性。
3.注重变更研究的文件和报告的撰写和审核工作，确保结果的准确和可靠。
4.严格按照国家相关法律法规的要求进行变更研究，确保符合规定的技术规范和标准。
5.及时和相关部门进行沟通和反馈，共享研究结果和经验，提高变更研究的质量和效益。
通过遵循上述技术指导原则，可以确保已上市药品的变更研究工作科学合理、规范高效。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则2020》全文及起草说明
附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。
新修订的《药品注册管理办法》（征求意见稿）中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。
本指导原则针对已上市化学药品生产过程中的变更，列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。
2、主要内容本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。
这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。
比较如下：3、参考文献本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。
4、与ICH Q12 的衔接药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
为将来能够与ICH Q12实施相衔接，本指导原则在概述中写明，持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理。
5、其他（1）本指导原则提出普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂处方变更中的中等变更，均应按照审批类变更提出补充申请。
这主要是参考了FDA对处方变更管理要求。
（2）本指导原则的增加规格，仅涉及增加目前原研药品/参比制剂已有的药品规格，且不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等。
超出上述范畴的增加药品规格，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。
国食药监注[2008]242号--已上市化学药品变更研究
![国食药监注[2008]242号--已上市化学药品变更研究](https://img.taocdn.com/s3/m/cc961e6c7e21af45b307a8d0.png)
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知国食药监注[2008]242号2008年05月15日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据《药品注册管理办法》，为指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究，国家局组织制定了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。
本指导原则涉及的变更，当研究结果显示需要进行人体生物等效性试验或者临床试验的，应当向国家局提出补充申请。
特此通知附件：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）国家食品药品监督管理局二○○八年五月十三日附件已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年四月目录一、概述 (1)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (2)三、变更原料药生产工艺 (6)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (14)五、变更药品制剂的生产工艺 (23)六、变更药品规格和包装规格 (30)七、变更药品注册标准 (36)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40)九、变更药品的包装材料和容器 (43)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (57)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (62)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (71)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (74)参考文献 (76)名词解释 (79)著者 (80)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）⼆〇⼆〇年四⽉⼀、概述本指导原则主要⽤于指导药品批准⽂号/登记号持有⼈（药品上市许可持有⼈、药品⽣产企业，以下简称持有⼈）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适⽤于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产⽣影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重⼤变更、中等变更、微⼩变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产⽣影响的可能性为重⼤的变更属于重⼤变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产⽣影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产⽣影响的可能性为微⼩的变更属于微⼩变更。
药品上市后变更管理属于药品全⽣命周期管理的⼀部分。
变更及变更研究⼯作应以既往药品注册阶段以及实际⽣产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究⼯作越系统、深⼊，⽣产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有⼈可以参考本指导原则对变更进⾏研究和分类。
持有⼈也可以在对药品及其⼯艺、质量控制等不断深⼊理解的基础上，采⽤ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理⼯具，对变更进⾏研究和分类，这将更有利于持有⼈主动对已上市药品进⾏持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处⽅中辅料的变更、原料药和制剂⽣产⼯艺变更、⽣产场地变更、⽣产批量变更、制剂所⽤原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重⼤变更、中等变更、微⼩变更，以及需进⾏的研究验证⼯作。
本指导原则列出的上述内容为⼀般性技术要求。
持有⼈在进⾏变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有⼈可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿)
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。
中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（以下简称“指导原则”）是国家药品监督管理局制定的，旨在指导已上市化学药品药学变更的研究技术并确保变更后的药品质量、疗效和安全性。
下面将对指导原则的内容进行详细介绍。
一、引言部分对指导原则的背景和目的进行了阐述。
已上市化学药品是指已获得药品注册批件并批准上市销售的化学药品。
随着药物生产技术和监管要求的不断提高，已上市化学药品的研制和使用也存在一系列问题，如稳定性、效价、制剂、原料药等变更需要进行药学研究评价等。
指导原则的制定旨在加强对已上市化学药品变更的研究技术要求，以确保药品质量和疗效的持续稳定性。
二、指导原则重点介绍了已上市化学药品的药学变更类型、变更流程、研究技术要求等。
1.药学变更类型：指导原则列出了常见的药学变更类型，如质量管理体系变更、生产工艺变更、加工工艺变更、原辅料变更等，并对每个变更类型的研究技术要求进行了详细描述。
2.变更流程：指导原则规定了已上市化学药品的变更流程，包括变更评价、研究方案制定、研究实施、数据分析等环节。
其中，变更评价是核心环节，需根据指导原则对变更类型进行评估和研究，并制定相应的研究方案。
3.研究技术要求：指导原则对已上市化学药品药学变更的研究技术要求进行了详细说明，包括药物质量评价、药物相互作用研究、药代动力学研究、不良反应评估等。
其中，药物质量评价是重要的研究内容，需对变更后的药物进行严格的理化测试和稳定性研究。
三、指导原则还对相关的管理措施进行了说明。
在药学变更之前，企业需评估变更对药品质量和疗效的影响，并制定相应的管理措施。
在药学变更之后，需要对变更后的药品进行监测，确保质量和疗效的稳定性。
四、指导原则的适用范围和实施机构。
指导原则适用于所有已上市化学药品的药学变更，由国家药品监督管理局负责解释和组织实施。
通过遵循《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，可以有效指导已上市药品的药学变更研究，确保变更后的药品质量、疗效和安全性。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》原料药变更的问答-20240613
20246一、概述《药品上市后变更管理办法（试行）》要求原料药变更实施前，原料药登记人应当将有关情况及时通知相关制剂持有人，制剂持有人接到上述通知后应当及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称变更指导原则）鼓励药品上市许可持有人与各物料供应商和/或生产商签订质量协议，及时掌握相关信息，当原辅包发生各项变更时，药品上市许可持有人根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究。
本问答对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读。
通常原料药的微小变更对制剂的影响较小，因此，建议制剂持有人重点评估原料药的中等变更、重大变更以及生产场地变更对制剂的影响并进行相应的研究。
另外，变更指导原则“六、变更制剂所用原料药的供应商”规定变更前后原料药与制剂质量相关的关键理化性质应保持一致，未明确当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作，也未对变更前后原料药杂质谱的变化情况进行区分，本问答一并解读。
因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考本问答进行制剂的变更研究，当原料药和制剂的变更类别不同时，应按照较高的变更类别进行管理。
本问答的药学研究，建议参考变更指导原则中药学变更研究工作的基本原则进行，制剂变更前后的溶出曲线对比研究建议参考《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》进行。
本问答列出的研究验证工作不能涵盖某些变更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不适用于某些变更情形，制剂持有人需根据原料药变更的具体情形、原料药及制剂的性质、变更对制剂的影响程度等综合考虑，设计并开展相关研究工作。
二、原料药发生上市后变更或制剂所用原料药供应商发生变更时，相关制剂应结合原料药的变更情况，评估原料药变更前后的一致性。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人(药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人)开展已上市化学药品得药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药与化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性与质量可控性得风险与产生影响得程度,本指导原则对所述及得变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品得安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为重大得变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为中等得变更属于中等变更;对药品得安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为微小得变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理得一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础。
注册阶段得研究工作越系统、深入，生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究与分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解得基础上，采用IＣH 指导原则(如IＣH Ｑ1２等)中得各种变更管理工具,对变更进行研究与分类,这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进与创新。
本指导原则涵盖得变更情形包括：制剂处方中辅料得变更、原料药与制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药得供应商变更、注册标准变更、包装材料与容器变更、有效期与贮藏条件变更、增加规格,并列举了每种变更情形下得重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行得研究验证工作。
本指导原则列出得上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时,宜结合品种特点与变更情况开展研究,并不局限于本指导原则列举内容。
同时,本指导原则不能涵盖已上市化学药品得所有变更情形,对于未列举得变更情形,持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参考颁布得相关技术指导原则。
国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.02.10
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2021年第15号
•【施行日期】2021.02.10
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2021年第15号
国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
为指导我国已上市化学药品药学的变更研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年2月10日附件1：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。
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已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (22)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (31)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。
中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。
二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则（一）持有人是变更研究的主体持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。
当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
（二）全面评估变更对药品产生影响的程度药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。
药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面的影响。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定。
当体外研究结果无法准确判定变更对药品的影响时，需考虑进行体内研究，以综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效。
（三）关于研究用样品的考虑已上市化学药品药学变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用生产规模样品等中试以上规模的样品。
在考察变更后产药品的质量时，建议可以与参比制剂进行对比研究，各项研究应符合相关指导原则要求。
参比制剂应符合国家药品监督管理局发布的相关要求。
如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前样药品进行药学对比研究。
对于需要进行BE研究的，BE研究通常建议与参比制剂进行。
（四）关联变更药品某一项变更往往不是独立发生的。
例如，生产场地变更、批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等。
本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
（五）对于稳定性研究的考虑对于稳定性研究，在按照本指导原则中提出的相关要求进行研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。
在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在年报中进行报告。
（六）关注原料药变更对制剂的影响原料药的各项变更，如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原料药的质量存在潜在影响，进而对制剂的质量产生影响。
原料药发生变更，应及时通知制剂持有人。
制剂持有人应研究和评估原料药所发生的变更对制剂质量的影响，重点关注与制剂质量相关的原料药的关键理化性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更。
根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。
三、变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺主要系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑分别进行相应的研究工作。
变更后，应对原料药或中间体的有关物质、含量测定等方法的适用性进行评估，必要时重新进行方法学验证。
如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。
对于变更合成路线的，变更后合成路线中起始原料的选择应符合ICH Q11的相关要求。
（一）微小变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）增加生产中关键步骤、关键工艺参数和过程控制，加强过程控制。
如果因为原料药生产过程中出现意外事件或发现存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
（2）变更原料药生产工艺中所用试剂的来源，但质量不变。
（3）提高起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准。
如增加起始原料、中间体、试剂、溶剂的质控项目，或收严限度，或采用专属性、灵敏度更高的分析方法等。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行相应的研究。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录（如适用）。
（3）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验。
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）。
（二）中等变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）最后一步化学反应之前的工艺步骤中，生产条件、生产工艺参数等的变更。
此类变更不应对原料药杂质状况产生影响。
（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，但起始物料的杂质状况未发生变更。
（3）变更起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准（三（一）1（3）除外），变更后的质量不得降低。
（4）无菌原料药的以下情形：①变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变），且超出批准/验证范围的。
②从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或原液/药液重复过滤的过滤工艺变更等。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和验证，对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌验证。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质状况和理化特性保持一致。
（4）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（5）对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
（三）重大变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）合成路线发生变更。
在非最后一步化学反应前增加变更前原料药合成工艺中已使用的溶剂，且不改变原料药杂质状况的情况除外。
（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，导致起始物料杂质特征发生变更。
（3）最后一步化学反应及之后工艺步骤的工艺变更。
（4）无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平的以下情形：①变更原料药灭菌/无菌工艺，从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中的一种工艺变更为另一种工艺。
②无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。
③不同容量的冻干设备变更而引起的工艺参数和总的生产时间有改变的。
④无菌生产工艺中步骤的增加、减少或替代。
⑤无菌工艺生产线增加由不同材料制造、与无菌溶液或药物成分直接接触的新设备，或者减少无菌工艺生产线的设备。
（5）建立一个新的工艺规程用于重新加工不符合已获批质量标准的原料药。
（6）扩大或删除批准的过程控制限度，对原料药的总体质量产生潜在重大影响。
（7）在原料药最后溶解步骤或之后的工艺步骤中，采用设计和工作原理不同的设备替代另一种设备。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证。
对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌验证。
（2）对变更后的原料药或变更中间体进行结构确证（如适用）。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质状况和理化特性保持一致。
如工艺变更后出现新的杂质，应按照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行研究。
（5）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（6）对变更后前三批样品进行加速试验6个月的稳定性研究（三（三）1（4）可考察3个月）和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
四、变更制剂处方中的辅料变更制剂处方中的辅料包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。
一般来说，变更辅料种类属于重大变更，去除或部分去除着色剂、矫味剂除外。
变更口服固体制剂中着色剂、矫味剂的种类或增加其用量均属于重大变更，但可以考虑免除生物等效性研究。
非无菌半固体制剂中防腐剂的变更单独考虑，不列入变更量总和，其重大变更也可以考虑免除生物等效性研究。
注射剂、滴眼剂等无菌制剂辅料种类和用量的变更属于重大变更，辅料供应商、质量标准的变更参考本章其他剂型的要求进行研究。
处方中各辅料用量的变化应以原批准的处方（如关键临床试验批或BE批）作为比较目标，而不是以微小变更或中等变更后的处方作为比较目标。