氟苯尼考琥珀酸单酯的合成工艺优化

℃反应 4ｈ, 产率 88.1%。 在最佳反应条件下做放大 实验 , 氟苯尼考 3 ｋｇ, 产率 88.9%
关 键 词 :氟苯尼考琥珀酸 单酯 ;ＤＭＡＰ;合成 ;工艺优化
中图分类号 :Ｒ914.5;Ｏ625.7
文献标识码 :Ａ
文章编号 :1005-1511(2010)01-0121-03
ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｓｓＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆＦｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌＳｕｃｃｉｎａｔｅ
本文从工业化生产角度考虑 , 在现有合成路
线 [ 6 ～ 11] 的基础上 , 通过正交设计试验对 1的合成 工艺 (Ｓｃｈｅｍｅ1)进行优化 , 旨在为 1的工业化生 产奠定相应的基础 。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂 ＳｔｕａｒｔＳＭＰ3型 熔点仪 (温度 未校 正 );岛 津
ＬＣ-20ＡＴ型高效 液相 色谱 仪 (ＨＰＬＣ);ＰＥＳｐｅｃｔｒｕｍｏｎｅ-Ｂ型红外分光光度计 。
ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｄｒｕｇｓｏｆｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｕｓｅ [ Ｐ] .ＵＳ 0 014 828, 2005. [ 3] 哈克 ＳＪ, 潘塞尔 ＳＶ.具有改善水溶性 的氟苯尼考 前药 [ Ｐ] .ＵＳ 0 422 591.2004. [ 4] 杨鹏 .氟苯 尼考 琥珀 酸钠 的合 成与 药理 作用 初探 [ Ｄ] .重庆 :西南大学 , 2008. [ 5] 李逐波 , 杨鹏 , 何小 燕 , 等 .体内速释 的高水 溶性氟 苯尼考前药 [ Ｐ] .ＣＮ 10 069 417.8, 2008. [ 6] 赵 亚平 .天 然维 生 素 Ｅ琥 珀 酸 单 酯 的 制 备方 法 [ Ｐ] .ＣＮ 1 333 208Ａ, 2002. [ 7] 胡士 高 , 柏俊 , 刘 燕 .脱水 穿心 莲内 酯二 琥珀 酸半 酯的合成 工 艺 改 进 [ Ｊ] .安 徽 医 药 , 2006, 10(3): 173 -174. [ 8] 陈静波 , 古昆 , 施南 华 , 等 .羟基甾醇 类化合 物的琥 珀酸单酯化 研究 [ Ｊ] .合 成化学 , 2000, 8(5):466 46 8. [ 9] ＴａｍａｇａｍａＴ, ＨａｙａｋａｗａＳ.Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈ-ｐｕｒｉｔｙ ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ[ Ｐ] .ＪＰ 202 897, 2002. [ 10] 范庆玉 , 弓玉松 , 王华 顺 .氢化可的 松半琥 珀酸酯 的合成 [ Ｊ] .中 国 医 药 工 业 杂 志 , 2000, 31(10):
2 结果与讨论
2.1 正交试验设计与结果 1的 产 率 主 要 受反 应 物 摩 尔 比 [ Ａ:ｒ=ｎ
(3)∶ｎ(2)] , 催化剂用量 [ Ｂ:ｗ(ＤＭＡＰ)/%(以 反应物总质量计算 )] , 反应温度 (Ｃ/℃)等因素影 响 , 为此通过 Ｌ9 (33 )正交表对三因素进 行优化 , 正交试验 设计与结 果见表 1。 极差分 析结 果表 明 , 最 佳 工 艺 条 件 为 Ａ2Ｂ2Ｃ3 , 即 ｒ=1.5, ｗ (ＤＭＡＰ)=4%, 反应温度 60 ℃。
4 39. [ 11] 郑燕升 .天然维 生素 Ｅ琥珀酸 单酯 (α-ＶＥＳ)的合
2010年第 18卷 第 1期 , 121 ～ 123
合成化学 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
·制药技术 ·
氟苯尼考琥珀酸单酯 的合成工艺优化＊
Ｖｏｌ.18, 2010 Ｎｏ.1, 121 ～ 123
秦光成 1 , 陈力学1 , 李逐波 2
— 123 —
应温度由原来的 80 ℃降低到 60 ℃以下 , 反应时 间由原来的 15 ｈ缩短到 4 ｈ, 表明 ＤＭＡＰ对酰化 反应有着极 强的催化作用 , 是一种 高效催化 剂 [ 13, 14] 。从反应结束 后反应液的颜色可 以推断 反应温度的降低使反应的选择性提高 , 副反应减 少 , 更有利于后期的分离与纯化 。 同时由于吡啶 价格昂贵 , 有臭鸡蛋恶臭 , 沸点较高 (115.5 ℃); 用廉价和低沸点的丙酮 (55.6 ℃)代替吡啶 , 不仅 简化了后处理工艺 , 还大大降低了生产成本 。
ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ1 ｕｎｄｅｒｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ 2 /ｇ 10 50 100 500 1 000 3 000 产率 /% 87.6 88.0 87.9 88.6 88.2 88.9
3 结论
制备 1的优化工艺条件对设备无腐蚀 , 副反 应少 , 对环境不会造成污染 , 生产工艺操作简便 , 具有较好的工业开发价值和良好的应用前景 。
ｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ
反应条件
文献 [ 4] 方法
优化工艺
气氛 催化剂
Ｎ2 吡啶
空气 ＤＭＡＰ
溶剂
吡啶
丙酮
反应时间 /ｈ
15
4
反应温度 /℃
80
60
处理前产物颜色
黑色
浅黄色
除溶剂
加甲苯 , 于 95 ℃减压旋蒸 旋蒸
产率 /%
7 0.0
88.1
第 1期
秦光成等 :氟苯尼考琥珀酸单酯的合成工艺优化
Ｒ
5.434
1.3 67
1.8 00
78.2 80.5 81.4 85.6 86.2 84.6 83.2 84.4 81.6
＊Ａ:ｒ, Ｂ:ｗ(ＤＭＡＰ)/%, Ｃ:反应 温度 /℃;2 5 ｇ (14ｍｍｏｌ), 丙酮 20 ｍＬ, 反应 时间 4 ｈ;其 余反 应 条件同 1.2
表 2 优化前后合成工艺的对比 Ｔａｂｌｅ2 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ
在最佳工艺条件 [ 2 5 ｇ(14 ｍｍｏｌ), ｒ=1.5, ｗ(ＤＭＡＰ)=4%, 丙酮 20 ｍＬ, 于 60 ℃反应 4 ｈ] 下做 4次平行试验 , 产率分别为 87.4%, 88.8%, 87.5%和 88.6%(平均产率 88.1%), 纯度均大于 95%。 实验结果表明最佳工艺条件具有良好的稳 定性 。
ＱＩＮＧｕａｎｇ-ｃｈｅｎｇ1 , ＣＨＥＮＬｉ-ｘｕｅ1 , ＬＩＺｈｕ-ｂｏ2
(1.ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ, ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ, ＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ, Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ 400016, Ｃｈｉｎａ;2.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ, ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ, Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ400716, Ｃｈｉｎａ)
参考文献
[ 1] ＳｃｏｔｔＨｅｃｋｅｒ, ＳｕｎｉｌＰａｎｓａｒｅ.Ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌｐｒｏｄｒｕｇｈａｖｉｎｇｉｍｐｒｏｖｅｄ ｗａｔｅｒｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ[ Ｐ] .ＵＳ 0 182 031,
20 05. [ 2] ＹｅｒｒａｍｉｌｌｉＶＳＮＭｕｒｔｈｙ, ＲｏｂｅｒｔＨＳｕｖａ.Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ
— 122 —
合 成 化 学
Ｖｏｌ.18, 2010
Ｓｃｈｅｍｅ1
州海翔医药 化工有 限公司 ;琥珀 酸酐 (3), 化学 纯 , 成都化 学试剂有限公 司 ;ＤＭＡＰ(4-二甲 氨基 吡啶 ), 上海元越化工有限公司 ;乙腈 , 色谱纯 , 天 津试剂公司 ;其余所用试剂均为分析纯 。
2
Ａ1
Ｂ2 (4) Ｃ2 (55)
3
Ａ1
Ｂ3 (5) Ｃ3 (60)
4
ＡBiblioteka Baidu(1.5)
Ｂ1
Ｃ2
5
Ａ2
Ｂ2
Ｃ3
6
Ａ2
Ｂ3
Ｃ1
7
Ａ3(1.6)
Ｂ1
Ｃ3
8
Ａ3
Ｂ2
Ｃ1
9
Ａ3
Ｂ3
Ｃ2
Ｋ1
80.03 3
82.333 82.400
Ｋ2
85.46 7
83.700 82.767
Ｋ3
83.06 7
82.533 83.800
氟苯 尼考 (2)是第三 代氯霉素 类广谱 抗生 素 , 由于水溶性较差 (约 1.3 ｍｇ· ｍＬ-1 )使其在 临床上的应用受到了一定的限制 。文献报道通过 化学结构修饰合成氟苯尼考磷酸酯等前药 [ 1 ～ 3] 可
使水溶性得到较大的改善 , 但由于工艺复杂 , 条件 苛刻故难以用于工业化生产 。 氟苯尼考琥珀酸酯 (1)为 2的一种前药 , 其钠盐在 水溶液中的溶解 度可达 500ｍｇ· ｍＬ-1 。杨鹏 [ 4, 5] 等已经对 1的制 备工艺有相应的初步研究 , 但是该合成路线距工 业化大生产还有一定的距离 。
1.2 1 的 合成 在三口烧瓶中加入 2和 ＤＭＡＰ的无水丙酮溶
液 , 3, 密封 , 搅 拌下恒温反应 (ＴＬＣ跟 踪 )。 静置 过夜 , 抽滤 , 滤液旋蒸除丙酮得油状黏稠物 , 缓慢 加入乙酸乙酯 , 直至油状物完全溶解 , 用水洗涤 , 无水硫酸钠干燥过夜 , 旋蒸除去部分溶剂 , 于室温 结晶得 白色固体 , 抽滤 , 滤饼用 75%乙醇洗涤 2 次 ～ 3次 , 于 50 ℃真空干燥得粗产品 , 再用 75% 乙醇重结晶得白色或类白色固体 1, ｍ.ｐ.130.6 ℃ ～ 131.0 ℃(129.6 ℃ ～ 130.1 ℃[ 4] );ＩＲ谱图 (略 )与标 准品 一致 ;ＨＰＬＣ:ｔ保 留 =13.260 ｍｉｎ (标准品 13.263 ｍｉｎ)。
(1.重庆医科大学 附属第一医院 实验研究中心 , 重庆 400016;2.西南大学 药学院 , 重庆 400716)
摘要 :以氟苯尼考和琥珀酸酐 为原料 , 4-二甲氨基 吡啶 (ＤＭＡＰ)催化合成了氟苯尼考琥珀酸单酯 。 通过 正交试
验确定最佳反应条件为 :氟苯尼 考 14 ｍｍｏｌ, ｎ(氟苯尼 考 )∶ｎ(琥 珀酸酐 )=1.0 ∶1.5, ｗ(ＤＭＡＰ)=4%, 于 60
氟苯尼考琥珀酸单酯标准品 , 99.7%, 西南大 学 药学实验平台有机合成实验室合成 ;2, 浙江台
＊ 收稿日期 :2009-09-08 基金项目 :重庆市科技攻关计划资助项目 (2007ＡＣ1042) 作者简介 :秦光成 (1982 -), 男 , 汉 族 , 重 庆合 川人 , 硕士 , 主 要从 事有 机化 合物 结构 修饰 及 其药 理与 毒理 学方 面的 研究 。 Ｅ-ｍａｉｌ:ｑｇｃ117875124@ 163.ｃｏｍ
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌｓｕｃｃｉｎａｔｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌａｎｄｓｕｃｃｉｎｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅｕｓｉｎｇＤＭＡＰ ａｓａｃａｔａｌｙｓｔ.Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂｙｓｉｎｇｌｅ-ｆａｃｔｏｒａｎｄｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ.Ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｗａｓ88.1% ｕｎｄｅｒｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｔ60 ℃ｆｏｒ4ｈｗｉｔｈｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌｏｆ1.5ｍｏｌ, ｎ(ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ)∶ｎ(ｓｕｃｃｉｎｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ)ｏｆ1.0 ∶1.5 ａｎｄｗ(ＤＭＡＰ)ｏｆ4%.Ｕｎｄｅｒｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｗａｓｒｅａｌｉｚｅｄａｎｄｔｈｅｙｉｅｌｄｗａｓ88.9% ｆｒｏｍｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌｏｆ3ｋｇ. Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌｓｕｃｃｉｎａｔｅ;ＤＭＡＰ;ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ;ｐｒｏｃｅｓｓｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ
2.2 优化前后合成工艺的对比 表 2对优化前后的合成工艺作了对比分析 ,
从表 2可以看出 , ＤＭＡＰ代替吡啶做催化剂时 , 反
表 1 正交试验设计与结果 ＊ Ｔａｂｌｅ1 Ｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｒｅｓｕｌｔｏｆｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
Ｎｏ
Ａ
Ｂ
Ｃ
产率 /%
1
Ａ1(1.4) Ｂ1 (3) Ｃ1 (50)
2.3 放大实验 在最佳工艺条件下做放大实验考察该工艺合
成 1的稳定性 , 实验结果见表 3。 由表 3可见 , 放 大实验规模后产率变化较小 , 说明该工艺稳定可 控 , 可以作工业化生产的进一步研究 。
表 3 最佳工艺条件下合成 1的放大实验 结果 Ｔａｂｌｅ3 Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｆｏｒ