遗传性角膜疾病
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
疾病）
角膜变性、 角膜营养不良 眼前节发育异常等
肿瘤
皮样瘤 原位癌
角膜营养不良
正常角膜组织受某种异常基因的作用，而使其结构或（和）功能受到进行性损害的过 程，称之为角膜营养不良，基因分析手段的发展为角膜营养不良及其基因型鉴定提供 可能。 ➢ 角膜营养不良是一组遗传性进行性的眼部疾病，其中异常物质通常积聚在一层或多
层的角膜（即眼睛前部的透明外层）中。
➢ 角膜营养不良的症状是由于角膜内的异常物质的积聚，眼睛干涩、眩光、对光敏感、 眼睛疼痛、眼中有东西的感觉、角膜糜烂。
➢ 角膜营养不良有20多种类型，每种类型都有不同的症状。大多数形式的角膜营养不 良影响双眼，进展缓慢，不影响身体的其他部位，并倾向于家族遗传，起病大多在 20岁以前，好发于中央角膜。
胶原蛋白Ⅰ联系密切，与胶原蛋白Ⅱ、Ⅵ有一定联系。KE蛋白可能通过凋亡促进因 子与其中一个蛋白发生异常相互作用，从而诱发凋亡。 ➢ 在兔角膜伤口愈合过程中，TGFBI基因的表达明显上调。当KE蛋白突变后，参与细胞 粘附、迁移的过程发生紊乱，导致变性产物的沉积及上皮的反复糜烂。 ➢ 多数由突变引起的疾病均位于FAS功能域中，导致异常物质沉积于角膜。
TGFBI角膜营养不良亚型
GCD2
MDFD GCD1 LCDⅠ LCDⅢA
RBCD
颗粒状、点状
TBCD
OMIM收录该基因变异关联疾 病表型共计7种
疾病呈进行性，10%会有 角膜糜烂，50%特发性角
膜糜烂应该考虑MDFD 主要沉积在基质层 GCD2颗粒-点状 LCDⅠ/LCDⅢA 临床不易区分 主要沉积在前弹力层
TBCD起病较晚，临床较 轻，病情逐步恶化。
角膜疾病
目录
角膜疾病 源自文库GFBI角膜营养不良
总结
01 角膜疾病
角膜
✓ 角膜是眼球前部的一种圆顶状的透明结 构，是光学系统的重要组成部分，80% 的折射率由它产生。
角膜的功能： ✓ 可以保护眼睛的其他部分免受灰尘，细
菌和其他有害或刺激性物质的侵害 ✓ 可以作为眼睛最外层的镜片，将入射光
线弯曲到内部镜片上，然后光线被引导 到视网膜（眼球后部的一层膜状感光细 胞）。视网膜将光转换为图像，然后传 输到大脑。
02
TGFBI角膜营养不良
TGFBI基因结构
TGFBI基因(转化生长因子β诱导基因)定位在5q31区域，TGFBI基因含17个外显子，所 表达的产物为转化生长因子β诱导蛋白，也被称为角膜上皮蛋白（Keratoepithelin， KE蛋白），由683个氨基酸组成。
EMI：氮端富含半胱氨酸结构域 FAS:4个连续成束蛋白重复：其4个区 能折叠成一个双价四聚体, 在表达相 应配体的细胞间起桥梁作用从而影响 细胞间粘附 RDG:Arg-Gly-Asp序列：该序列能与 各种整合素相互作用，参与细胞间通 迅和信号传递。
角膜疾病
角膜病是引起视力减退的重要原因。使透明的角膜出现灰白色的混浊，可使视力模糊、 减退，甚至失明。也是当前致盲的重要眼病之一，仅次于白内障。
角膜疾病病因
病原微生物 感染
细菌性角膜溃疡 真菌性角膜炎 病毒性角膜炎
免疫性 营养不良型 神经麻痹型
外伤
物理化学损伤等 光刺激
全身性疾病 先天性异常
遗传性综合征 （粘多糖、法布 里、糖尿病，含 角膜异常的其他
K.E. Han et al. / Progress in Retinal and Eye Research xxx (2015) 1-22
TGFBI基因致病机制
内质网—高 尔基体分泌 途径
K.E. Han et al. / Progress in Retinal and Eye Research xxx (2015) 1-22
角膜结构
人类角膜有5层结构。 1. 上皮层：角膜的最外层保护层。 2. Bowman层（前弹力层）：第二层 非常坚韧，难以进一步穿透以保护眼 睛 3. 基质层：角膜最厚的一层，由水， 胶原纤维和其他结缔组织成分组成， 赋予角膜强度，弹性和透明度。 4. Descemet层（后弹力层）：一层 薄而坚固的内层，也起保护层的作用。 5. 内皮层：最内层由专门的细胞组 成，将多余的水分泵出角膜。
K.E. Han et al. / Progress in Retinal and Eye Research xxx (2015) 1-22
TGFBI基因致病机制
1.突变后影响蛋白的β折叠改变、异常水解：R124C突变后，错误β折叠过表达蛋白量 的增加，正常蛋白表达减少到原来的1/6。KE蛋白的氨基端由正常的24位密码子移至26 位，KE蛋白的正电荷部分丢失，也将影响其正常蛋白水解过程和后期翻译过程。 2.降低角膜细胞的清理功能：KE蛋白可能通过凋亡促进因子与其中一个蛋白发生异常 相互作用，从而诱发凋亡，突变后的KE蛋白过表达，诱发角膜凋亡，使角膜缺乏正常 的清理功能。 3.突变导致细胞黏附和爬行障碍：它参与细胞间的黏附和爬行，从而调控和维持角膜 上皮细胞的正常增生和分化等形态学发生过程。而突变过表达后的KE蛋白将扰乱这个 过程，导致变性产物的沉积和上皮的反复糜烂。 4.角膜本身的环境因素：KE蛋白在多个组织表达，但患者其他组织未见KE蛋白沉积
TGFBI基因表达
TGFBI基因在人体各部分广泛表达，心脏、胰腺、皮肤、子宫、肾脏、血浆等。 在角膜中，TGFBI基因主要在上皮细胞中表达，与细胞基质中的 VI型胶原链连接。 此外在角膜后纤维膜中也有表达。
TGFBI基因功能
目前对于KE蛋白的功能研究还不是十分透彻。TGFBI是通过介导细胞粘附、迁移、增殖 和分化在生理、病理反应中发挥作用。 ➢ 在体外实验中表明KE蛋白的粘附、迁移是通过与整合素结合。（RDG区域） ➢ 作为细胞外基质的成分之一，KE蛋白与细胞外基质层的层粘连蛋白、纤维连接蛋白、
角膜营养不良分类
2008年国际角膜营养不良分类委员会IC3D提出在解剖学 、临床和病理学特征分类基础 上加入遗传学依据的新分类方法。
刘旭样等.从分子水平认识角膜营养不良的分类方法,2013
角膜营养不良分类
TGFBI基因对应多种角膜营养不良类型，且研究最多，国际角膜营养不良分 类委员会IC3D提出单独划分TGFBI。
角膜变性、 角膜营养不良 眼前节发育异常等
肿瘤
皮样瘤 原位癌
角膜营养不良
正常角膜组织受某种异常基因的作用，而使其结构或（和）功能受到进行性损害的过 程，称之为角膜营养不良，基因分析手段的发展为角膜营养不良及其基因型鉴定提供 可能。 ➢ 角膜营养不良是一组遗传性进行性的眼部疾病，其中异常物质通常积聚在一层或多
层的角膜（即眼睛前部的透明外层）中。
➢ 角膜营养不良的症状是由于角膜内的异常物质的积聚，眼睛干涩、眩光、对光敏感、 眼睛疼痛、眼中有东西的感觉、角膜糜烂。
➢ 角膜营养不良有20多种类型，每种类型都有不同的症状。大多数形式的角膜营养不 良影响双眼，进展缓慢，不影响身体的其他部位，并倾向于家族遗传，起病大多在 20岁以前，好发于中央角膜。
胶原蛋白Ⅰ联系密切，与胶原蛋白Ⅱ、Ⅵ有一定联系。KE蛋白可能通过凋亡促进因 子与其中一个蛋白发生异常相互作用，从而诱发凋亡。 ➢ 在兔角膜伤口愈合过程中，TGFBI基因的表达明显上调。当KE蛋白突变后，参与细胞 粘附、迁移的过程发生紊乱，导致变性产物的沉积及上皮的反复糜烂。 ➢ 多数由突变引起的疾病均位于FAS功能域中，导致异常物质沉积于角膜。
TGFBI角膜营养不良亚型
GCD2
MDFD GCD1 LCDⅠ LCDⅢA
RBCD
颗粒状、点状
TBCD
OMIM收录该基因变异关联疾 病表型共计7种
疾病呈进行性，10%会有 角膜糜烂，50%特发性角
膜糜烂应该考虑MDFD 主要沉积在基质层 GCD2颗粒-点状 LCDⅠ/LCDⅢA 临床不易区分 主要沉积在前弹力层
TBCD起病较晚，临床较 轻，病情逐步恶化。
角膜疾病
目录
角膜疾病 源自文库GFBI角膜营养不良
总结
01 角膜疾病
角膜
✓ 角膜是眼球前部的一种圆顶状的透明结 构，是光学系统的重要组成部分，80% 的折射率由它产生。
角膜的功能： ✓ 可以保护眼睛的其他部分免受灰尘，细
菌和其他有害或刺激性物质的侵害 ✓ 可以作为眼睛最外层的镜片，将入射光
线弯曲到内部镜片上，然后光线被引导 到视网膜（眼球后部的一层膜状感光细 胞）。视网膜将光转换为图像，然后传 输到大脑。
02
TGFBI角膜营养不良
TGFBI基因结构
TGFBI基因(转化生长因子β诱导基因)定位在5q31区域，TGFBI基因含17个外显子，所 表达的产物为转化生长因子β诱导蛋白，也被称为角膜上皮蛋白（Keratoepithelin， KE蛋白），由683个氨基酸组成。
EMI：氮端富含半胱氨酸结构域 FAS:4个连续成束蛋白重复：其4个区 能折叠成一个双价四聚体, 在表达相 应配体的细胞间起桥梁作用从而影响 细胞间粘附 RDG:Arg-Gly-Asp序列：该序列能与 各种整合素相互作用，参与细胞间通 迅和信号传递。
角膜疾病
角膜病是引起视力减退的重要原因。使透明的角膜出现灰白色的混浊，可使视力模糊、 减退，甚至失明。也是当前致盲的重要眼病之一，仅次于白内障。
角膜疾病病因
病原微生物 感染
细菌性角膜溃疡 真菌性角膜炎 病毒性角膜炎
免疫性 营养不良型 神经麻痹型
外伤
物理化学损伤等 光刺激
全身性疾病 先天性异常
遗传性综合征 （粘多糖、法布 里、糖尿病，含 角膜异常的其他
K.E. Han et al. / Progress in Retinal and Eye Research xxx (2015) 1-22
TGFBI基因致病机制
内质网—高 尔基体分泌 途径
K.E. Han et al. / Progress in Retinal and Eye Research xxx (2015) 1-22
角膜结构
人类角膜有5层结构。 1. 上皮层：角膜的最外层保护层。 2. Bowman层（前弹力层）：第二层 非常坚韧，难以进一步穿透以保护眼 睛 3. 基质层：角膜最厚的一层，由水， 胶原纤维和其他结缔组织成分组成， 赋予角膜强度，弹性和透明度。 4. Descemet层（后弹力层）：一层 薄而坚固的内层，也起保护层的作用。 5. 内皮层：最内层由专门的细胞组 成，将多余的水分泵出角膜。
K.E. Han et al. / Progress in Retinal and Eye Research xxx (2015) 1-22
TGFBI基因致病机制
1.突变后影响蛋白的β折叠改变、异常水解：R124C突变后，错误β折叠过表达蛋白量 的增加，正常蛋白表达减少到原来的1/6。KE蛋白的氨基端由正常的24位密码子移至26 位，KE蛋白的正电荷部分丢失，也将影响其正常蛋白水解过程和后期翻译过程。 2.降低角膜细胞的清理功能：KE蛋白可能通过凋亡促进因子与其中一个蛋白发生异常 相互作用，从而诱发凋亡，突变后的KE蛋白过表达，诱发角膜凋亡，使角膜缺乏正常 的清理功能。 3.突变导致细胞黏附和爬行障碍：它参与细胞间的黏附和爬行，从而调控和维持角膜 上皮细胞的正常增生和分化等形态学发生过程。而突变过表达后的KE蛋白将扰乱这个 过程，导致变性产物的沉积和上皮的反复糜烂。 4.角膜本身的环境因素：KE蛋白在多个组织表达，但患者其他组织未见KE蛋白沉积
TGFBI基因表达
TGFBI基因在人体各部分广泛表达，心脏、胰腺、皮肤、子宫、肾脏、血浆等。 在角膜中，TGFBI基因主要在上皮细胞中表达，与细胞基质中的 VI型胶原链连接。 此外在角膜后纤维膜中也有表达。
TGFBI基因功能
目前对于KE蛋白的功能研究还不是十分透彻。TGFBI是通过介导细胞粘附、迁移、增殖 和分化在生理、病理反应中发挥作用。 ➢ 在体外实验中表明KE蛋白的粘附、迁移是通过与整合素结合。（RDG区域） ➢ 作为细胞外基质的成分之一，KE蛋白与细胞外基质层的层粘连蛋白、纤维连接蛋白、
角膜营养不良分类
2008年国际角膜营养不良分类委员会IC3D提出在解剖学 、临床和病理学特征分类基础 上加入遗传学依据的新分类方法。
刘旭样等.从分子水平认识角膜营养不良的分类方法,2013
角膜营养不良分类
TGFBI基因对应多种角膜营养不良类型，且研究最多，国际角膜营养不良分 类委员会IC3D提出单独划分TGFBI。