小分子靶向抗癌药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
状态影响激酶的活性。
蛋白质相互作用
02
与其他蛋白质的相互作用可以调节蛋白酪氨酸激酶的活性,影
响其磷酸化反应。
小分子抑制剂
03
小分子抑制剂是调节蛋白酪氨酸激酶活性的重要手段之一,通
过与激酶结合,抑制其活性。
03
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计
与发现
小分子抑制剂的设计策略
基于结构的药物设计
利用蛋白质三维结构信息,针对激酶活性位点或调节 位点设计小分子抑制剂。
小分子抑制剂还可以通过影响信号转导通路中其他蛋白质的活性,进一步调节信 号转导通路的输出。
05
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的药理
学特性与临床应用
小分子抑制剂的药代动力学特性
01
吸收
小分子抑制剂通常能快速通过胃肠 道吸收,进入血液循环。
代谢
小分子抑制剂在体内经过代谢,产 生药效。
03
02
分布
小分子抑制剂在体内广泛分布,能 快速到达靶组织。
排泄
小分子抑制剂主要通过肾脏排泄, 部分通过胆汁排泄。
04
小分子抑制剂的抗肿瘤活性与作用机制
抑制肿瘤细胞增殖
小分子抑制剂能抑制肿瘤细胞内的蛋白酪氨酸激酶活性,从而阻 止肿瘤细胞增殖。
诱导肿瘤细胞凋亡
小分子抑制剂能诱导肿瘤细胞凋亡,加速肿瘤细胞的死亡。
抑制肿瘤血管生成
小分子抑制剂能抑制肿瘤血管生成,切断肿瘤的营养供给,从而 抑制肿瘤的生长。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑 制剂
• 引言 • 蛋白酪氨酸激酶的分类与结构 • 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计
与发现 • 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的作用
机制
• 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的药理 学特性与临床应用
酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展
现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展*刘振凯1艾菁2耿美玉1,2△(1中国海洋大学医药学院山东青岛266003;2中国科学院上海药物研究所上海201203)摘要:酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs )在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用,已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点。
本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述,以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究。
关键词:酪氨酸激酶;抗肿瘤药物;小分子抑制剂;抑制剂筛选中图分类号:R730.5,R915文献标识码:B 文章编号:1673-6273(2010)16-3134-04Advances in Research of Protein-tyrosine Kinases Inhibitorsas Anticancer Drug*LIU Zhen-kai 1,AI Jing 2,GENG Mei-yu 1,2△(1Marine drug and food Institute,Ocean university of China,Qingdao,266003,China;2Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,201203,China )ABSTRACT:Protein tyrosine kinases (PTKs)have long been recognized as promosing therapeutic targets involved in a variety of human diseases and in particular several types of cancer.They play important roles in regulating intracellular signal transduction path-ways closely associated with the invasion,metastasis and angiogenesis of many tumors.An effort towards the development of new and more effective PTK inhibitors represents an attractive therapeutic strategy for cancer therapy.In this paper,we review the screening and evaluation methods of small-molecule inhibitors of PTKs with a view to promote the study of PTKs.Key words:Protein-tyrosine kinases;Antitumordrugs;Small-molecule inhibitors;Inhibitors screening Chinese Library Classification (CLC ):R730.5R915Document code:B Article ID:1673-6273(2010)16-3134-04*基金项目:国家杰出青年科学基金资助(No 30725046)作者简介:刘振凯(1983-),男,硕士。
小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展_张磊
制药联合研发的一种口服靶向抗肿瘤药,能抑制 多种受体酪氨酸激酶活性。体外实验表明,索拉 非尼能够抑制 Raf-1、VGFR-2 和 VGFR-3 的活性, IC50 分别为 6、90 和 20 nmol / L。索拉非尼是第一 个对 RAF 激酶和血管内皮生长因子受体( VEGFR) 激酶同时具有抑制作用的靶向抗肿瘤药,既 可通过阻断由 RAF / MEK / ERK 介导的细胞信号 传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖,还可通过 作用于 VEGFR 达到抑制新生血管的形成和切断 肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目 的。临床研究表明: 索拉非尼能够显著延长肾癌 等患者无进展生存期,其主要不良反应为恶心、腹 泻、皮疹及高血压等。自 2005 年起,FDA 已批准 索拉非尼用于治疗晚期肾癌、肝癌和甲状腺癌。
适应症 慢性髓性白血病,胃肠道间质肿瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌,肝癌,甲状腺癌 非小细胞性肺癌 胃肠道基质肿瘤,肾细胞癌 慢性粒细胞性白血病,急性髓性白血病 慢性髓性白血病 乳腺癌 晚期肾细胞癌,晚期软组织肉瘤 非小细胞肺癌 甲状腺髓样性髓细胞性白血病 甲状腺髓样癌 慢性粒细胞白血病,急性淋巴细胞白血病 转移性结肠癌 非小细胞肺癌 BRAF 突变的黑色素瘤 BRAF 突变的黑色素瘤 套细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病
瑞戈非尼 ( Regorafenib) [11]是 由 拜 耳 研 发 的 一个口服有效的靶向肿瘤药物,是在索拉非尼结 构基础上改 造 而 来 的,又 被 称 为“多 吉 美 之 子 ”, 其对多种酪氨酸激酶均具有抑制作用( VEGFR1 / 2 /3、PDGFRβ 和 Kit 的 IC50 分别为 13 /4. 2 /46、22 和 7 nmol / L) 。Ⅲ期临床试验中,瑞戈非尼能够 显著改善对伊马替尼和舒尼替尼产生耐药的胃肠 道间质瘤患者的无进展生存期,常见的不良反应
酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂研究进展
酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂研究进展酪氨酸激酶(TK)和酪氨酸磷酸酶是调节蛋白酪氨酸磷酸化、控制细胞生长和分化所必需的酶。
TK分为两类:非跨膜和跨膜生长因子受体TK (RTK),非跨膜或非受体TK有其内在的激酶活性,存在干细胞质和细胞核内,参与各种信号途径。
非受体 TK可分为多个亚群,最大的亚群为src家族,包括src,Ick,Iyn,yes,fyn,fgr,hck,blk等。
其它非受体TK家族包括abl,iak,fak,syk,zap和csk。
这些酶均为新药开发的靶点,本文对此作一重点介绍。
生长因子与细胞表面各受体的胞外域结合,促进受体胞浆域的二聚化和活化作用,同时进行自身磷酸化。
受体活化引发信号转导级联反应,控制各种细胞的应答,包括增殖和游走。
特异性RTK与血管生成、再狭窄、动脉粥样硬化和癌症等病症有关,原则上对特异性激酶有选择性的抑制剂可治疗病人的原发性疾病,而不会引起不良反应。
但也有争议,当试图鉴别选择性抑制一种TK的化合物时偶而也会遇到障碍,许多已知的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的催化域具有结构同源性,特别是在ATP结合区中。
更为复杂的是还有许多激酶至今未被发现。
本文看重论述已鉴定的小分子ATP竞争性、选择性RTK抑制剂。
1 表皮生长因子受体已报道的TK活性的小分子抑制剂许多是表皮生长因子受体(EGFr)家族,包括EGFr、erbB-2、erbB-3和erbB-4抑制剂。
EGFr家族及EGF的过度表达与癌症的发展和恶化有关,在30%以上乳腺癌病入中可发现EGFr和erbB-2浓度升高。
最近EGFr和erbB-2的抗体已进入临床试验,Genentech公司的人源化erbB-2抗体Herceptin(trastuzumab)已获FDA批准,用于转移性乳腺癌的治疗。
首次报道的EGFr小分子抑制剂是槲皮素(quercetin,1)和染科木黄酮(金雀异黄素,金转停,genistein,2)等天然黄酮和异黄酮化合物,对ATP有相对较弱的非选择性竞争性。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂研究进展
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂研究进展
毛志强;项伟中;俞雁;李绍顺
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】2005(015)002
【摘要】对近年来文献报道的小分子蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)抑制剂按其结构类别进行综述.指出PTKs与肿瘤形成、生长过程有密切关系,已成为抗肿瘤研究的一个新靶点.在过去的30多年时间里,人们对大量的天然产物及人工合成化合物进行筛选,得到了许多小分子抑制剂,一些活性强、选择性高的化合物作为抗肿瘤药已进入开发研究的不同阶段,有的正在进行临床研究.【总页数】8页(P121-128)
【作者】毛志强;项伟中;俞雁;李绍顺
【作者单位】上海交通大学,药学院,上海,200030;上海交通大学,药学院,上
海,200030;上海交通大学,药学院,上海,200030;上海交通大学,药学院,上海,200030【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成研究进展 [J], 赵迎春;张前军;卢永仲;陈海燕
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3.小分子酪氨酸激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用研究进展 [J], 姜庆媛;杨磊夫;
胡利明
4.小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗脑转移瘤伴瘤周水肿的研究进展 [J], 任粤;何宁宁;梁秋源;汪善兵;江健;雷开键;贾钰铭
5.小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在肺癌治疗中的应用研究进展 [J], 郭煜颍;张敏;刘彦廷;路平
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小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 机制
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂机制小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Multi-targeted Tyrosine Kinase Inhibitors, MTKIs)是一种抗肿瘤药物,其作用机制是通过抑制多个酪氨酸激酶的活性,从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
酪氨酸激酶是一类重要的酶,它们在细胞信号传导中起着关键作用。
正常情况下,酪氨酸激酶通过磷酸化下游分子,调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。
然而,在肿瘤细胞中,酪氨酸激酶的活性往往异常增高,导致细胞过度增殖、分化和存活,从而促进肿瘤的发生和发展。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过结合酪氨酸激酶的活性位点,抑制其催化活性。
这些抑制剂通常是ATP竞争性抑制剂,它们与酪氨酸激酶的ATP结合位点竞争,阻止ATP的结合,从而抑制酪氨酸激酶的活性。
此外,一些抑制剂还可以通过变构作用,改变酪氨酸激酶的构象,进一步抑制其活性。
小分子多靶点酪激酶抑制剂的特点是它们可以同时抑制多个酪氨酸激酶靶点,从而减少药物的副作用,提高治疗效果。
例如,伊马替尼(Imatinib)是一种广泛应用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的MTKI,它能够抑制PDGFR、BCR-ABL和KIT等多个酪氨酸激酶的活性。
然而,由于多个酪氨酸激酶在细胞信号传导中起着重要作用,抑制它们可能会导致一些副作用,如心脏毒性和皮肤毒性等。
因此,在研发MTKIs时,需要充分考虑药物的安全性和有效性,并进行详细的临床试验,以评估其在临床应用中的治疗价值和风险。
总之,小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制多个酪氨酸激酶的活性,从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
它们在抗肿瘤治疗中具有重要的应用价值,但需要在医生的指导下使用,并密切监测患者的病情和药物副作用。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一类针对EGFR信号通路的关键药物,广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展,包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势,有望为癌症治疗提供新的思路和方法,进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发,阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着,我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程,介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上,我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况,包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向,包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述,我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息,推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK抑制剂)是近年来癌症治疗领域的重要突破,其通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶活性,从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构,EGFR-TK抑制剂主要分为两大类:可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂,如吉非替尼和厄洛替尼,能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合,从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效,但在长期治疗过程中,患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂,如阿法替尼和奥希替尼,能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键,导致EGFR的永久性失活。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
路线四 张杰,贺良冲等人于2012 年报道的专利(CN102321073)
评价: 作为最新的尼罗替尼的合成路线,用到的试剂更温和, 路线更短,较适合于工业生产。
拉帕替尼
开发公司:英国葛兰素史克公司,2007年FDA批准上市 作用靶点:表面生长因子EGFR和HER-2 医疗用途:治疗晚期阳性乳腺癌,与卡培他滨联用。 市场前景:美国癌症学会统计显示,每年乳腺癌新确诊 的病例达18万,而每年大约有8000-10000女性死于转 移性HER-2阳性乳腺癌,拉帕替尼有很好的市场前景。
尼罗替尼
开发公司:诺华公司,2007年
FDA批准上市 作用靶点:表面生长因子EGFR 医疗用途:治疗对伊马替尼耐 药或者不能耐受的慢性期或加速 期的 Ph+CML患者。 市场前景:慢性粒细胞性白血病(CML) 是 4种最常见的白血病 之一, 约占白血病病例的 15 % ~ 20 % ,发病率为 1.6 /10万。 在美国, C ML患者每年新增约5000例,男女比例为1 .4B1 ,生 存超过 20年的不到10%。2001年, 首个 Bcr - Ab l激酶抑制 剂伊马替尼在美国获准上市,为 C ML的治疗提供了良好选择, 但因其发生 Bcr - Ab l基因突变而产生了耐药性。尼罗替尼 有很好的市场前景。
mckennajoseph等人于2006年报道的专利进行工艺改进wo2006135641由于breitenstein专利中最后一步是将酯水解后同胺进行偶联用到了氰基磷酸二乙酯这一步给出了低收率且收率不稳定并且氰基磷酸二乙酯价格不菲故对其改进在mckenna的专利中用了甲酯和胺在强碱性条件如叔丁醇钾于50c温度下于有机溶剂中如四氢呋喃dmf等可得到67产率
中间体1
中间体1
优点:使用金属钯催化反应,简化操作,也提高了产率。 优点:避免了使用氯代试剂 缺点:过渡中间体的反应不易控制,不利于工业化生产 缺点:需氮气保护,还要在冰浴下,反应条件苛刻,操作麻烦。
小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展
HU N e, A GLn h i t dcl ol e N ni nvrt hns Me in , aj g2 0 2 , A G W i W N i.T e r i lg , aj g U i syo ie dc e N n n 10 9 F s Me a C e n e i fC e i i
瘤细胞 的增殖 、 侵袭及 转移 。基 于 多项 临床研 究 , K s T I 两种 药物吉非替尼 和厄 洛替 尼先 后被 批 准用 于 N C C的治 疗 , SL
1 通讯作者 , - a : ag n ly 6 . o E m i w nl a @13 cm l i y 2 2 0 0 解放军八一 医院全军肿瘤 中心内科 10 2
r d oh r p n t r oa t a is r ey a ec mmo r ame t o .W i h u c s fs l— lc l y o i e k n s n i i r n a it e a y a d se e tci r do u g r r o c n te t n s fi t t t e s c e s o malmoe u e tr sn i a e ih b t s i h o n n s l c l l n a c r e e t ci ia e e rh s h v h wn t er a t i e g is r i n e t me i g a tsa e . h o —mal el u g c n e ,r c n l c l rs a c e a e s o h i c i t s a a n tb an a d l p o n n e l mea t s s T e n vi me h n s ,ci i a a p i ain fs l— lc l y o ie kn s n i i r n b a n mea t s n h r p u i h ie at rt e fi c a ims l c l p l t so ma l n c o moe u e tr sn i a e i h b t s o ri t sa i a d t ea e t c oc f a l o s c e h —
小分子靶向抗癌药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
表 3.SU11248 的活性体外试验数据
药物评价
SU11248 主要的活性数据见表 3 和表 4。
不难看出,SU11248 对多种 肿瘤有较好的抑制作用[49]。
综上所述,小分子蛋白酪氨酸 酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药 物,为治疗提供了更多的选择。对 这类药物和已知靶点蛋白相互关系 的更深入精细结构分析和更细致机 理的认识,将有助于抗癌药物的进 一步研发和临床应用。
溶。对 于 非 水 溶 剂 来 说 ,药 物 从 易 溶 到 极 微 溶 的 顺
3.交替信号转导途径的激活,使肿瘤细胞存活[17];
序 是 二 甲 亚 砜 、甲 醇 和 乙 醇 ,不 溶 于 正 辛 醇 、丙酮
4.多向性抗药 P- 糖蛋白水平的升高[18];
和乙腈[1] 。
5. 血 浆 组 分 增 高 , 结 合 伊 马 替 尼 , 导 致 其 有 效
EGFR 抑制剂的前景。上述结果表明,
研究药物与受体蛋白结合的三级结构
( 构 象 变 化 ) 比 一 级 结 构( 氨 基 酸 序
列)可能更重要[44]。
拟治疗鳞状上皮细胞癌和皮肤癌
的 CI-1033 是已通过Ⅱ期临床的以
图 9. EKB-569
图10. SU11248的结构
EGFR 酪氨酸激酶为靶点的抑制剂,
成长和分化过程中扮演重要的角色,其异常的活性与多种人体癌症 和 EKB-569 三个化合物都是不可逆
有关,是目前已知重要的肿瘤细胞分子靶点。肿瘤类型与 EGFR 表 酪氨酸激酶抑制剂, 拟治疗非小细胞
达的关系见表 2[34 - 。 43]
肺癌,见图 7、图 8 和图 9。
EGFR 蛋白家族在信号转导过程中的作用机制是:受体通过二
蛋白酪氨酸激酶在癌症发生和发展中的作用研究
蛋白酪氨酸激酶在癌症发生和发展中的作用研究癌症一直是一个危害人类健康的巨大问题,对于癌症的研究一直是医学界的重中之重。
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)则是近些年来得到广泛研究的一种与癌症有关的基因家族。
这篇文章将探讨蛋白酪氨酸激酶在癌症发生和发展中的作用及其研究现状。
一、蛋白酪氨酸激酶的基本概念蛋白酪氨酸激酶是一类酶,在细胞内起到传递信号、调节生长和分化的作用。
它们属于酪氨酸激酶家族(tyrosine kinase family)中的一种。
酪氨酸激酶家族是一种庞大的酶家族,涉及到细胞的许多生物学过程,包括细胞分化、增殖和凋亡等。
这些过程对于正常的细胞生长和发育都起着至关重要的作用。
蛋白酪氨酸激酶是一种单体的酶,其结构包括氨基酸序列、催化区、连接区和再生化区。
它们可以在细胞膜上定位,或者在细胞质内构成复合物。
它们通过识别和磷酸化酪氨酸残基来传递信号。
二、蛋白酪氨酸激酶与肿瘤的联系研究表明,蛋白酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到了至关重要的作用。
肿瘤细胞通常表现出异常的细胞生长和分化,往往伴随着PTK家族蛋白的异常表达和异常激活水平的升高。
这种异常表达和升高使得PTK家族蛋白参与了癌症细胞的增殖、转变和转移等过程,从而加速了癌症的发展。
比如,研究者们发现在多种癌症中的细胞内都存在着PTK家族蛋白异常表达的情况。
肝细胞癌和乳腺癌中表达激酶家族蛋白ERBB2的患者,生存时间的缩短非常明显。
而Bcr-Abl等蛋白激酶的异常表达,则与慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病的发生和发展密切相关。
这些研究标志着我们在癌症治疗领域已经迈出了重要一步,因为每一种癌症都有其对应的蛋白酪氨酸激酶家族等肿瘤相关基因。
三、蛋白酪氨酸激酶在肿瘤治疗中的应用蛋白酪氨酸激酶在癌症治疗中的应用,可以通过靶向特定的激酶,抑制其活性来达到抑制癌症细胞增殖的目的。
例如赫赛汀和曲妥珠单抗IN1480等化学物质可以与肝肿瘤中的EGFR和VEGFR等多种酪氨酸激酶靶标发生结合,从而起到抑制癌症细胞增殖的作用。
酪氨酸激酶抑制剂的研究现状
酪氨酸激酶抑制剂的研究现状摘要:医疗领域进一步发展过程中,临床方面对肿瘤疾病的生物学特征产生了更加明确的认知,蛋白酪氨酸激酶是肿瘤发生发展的重要影响因素,在肿瘤疾病诊治过程中,以其作为靶点诊治肿瘤疾病,肿瘤的临床干预质量能够得到显著的提升。
目前酪氨酸激酶抑制剂类药物已经成为了医疗领域的研究重点,该药物在肿瘤疾病干预领域发挥着重要的作用,本次研究将对酪氨酸激酶抑制剂的研究进展以及其应用现状做出进一步综述,旨在为酪氨酸激酶抑制剂干预质量进一步发展提供参考依据。
关键词:酪氨酸激酶抑制剂;肿瘤;蛋白酪氨酸激酶研究表明,由于酪氨酸激酶活性广泛存在于人类大多数的致病基因中,再加上酪氨酸激酶抑制剂独特的高度选择性、低毒性、副作用小等优点,使之突破了传统的抗肿瘤药品,迅速成为市场热门。
酪氨酸激酶抑制剂药品,是在分子生物学等科研领域不断进展基础上发展而出现的药品,该药物为肿瘤疾病的干预提供了新的思路,同时也为肿瘤干预体系的进一步完善提供了依据。
1.酪氨酸激酶抑制剂概述抗肿瘤药物研发是如今全球药物研发领域的一个难点课题,也是近年来医学界的研究重点之一。
据统计,美国2015年癌症新增病例接近16.6万,死亡病例约有5.9万。
由于人民生存压力日益增大和污染的加重,全球每年患病和死亡的人数在逐渐增加。
从肿瘤发生机理入手诊断肿瘤一直是一种非常有效的研究方向,但由于分子药理学和分子肿瘤学的蓬勃发展,以及组合化学、基因组工程技术等新科学技术的发展与应用,对癌症药物诊断的研究也获得了新的发展。
酪氨酸激酶抑制剂能够对机体之中酪氨酸激酶产生抑制效用,控制其磷酸化进展,从而达到干预肿瘤疾病的目的[1]。
1980年PRN肿瘤病毒研究中首次发现酪氨酸激酶的存在,酪氨酸激酶在机体生长以及发育过程中产生着非常重要的作用,患有肿瘤疾病之后,机体之中的酪氨酸激酶会出现磷酸化转变,从而导致细胞出现恶性增长以及恶性转化表现。
目前已经有大量研究结果表明,酪氨酸激酶是肿瘤发病机制的一部分[2],在该基础上,医疗领域研发出酪氨酸激酶抑制剂药物,旨在抑制肿瘤疾病的发展。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
个性化治疗对蛋白酪氨酸激酶抑制剂疗效的影响
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个性化治疗在蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究中的挑战和机遇
添加标题
个性化治疗在蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究中的最新进展
添加标题
联合治疗在蛋白酪氨酸激酶抑制剂中的应用
联合治疗的效果和优势
联合治疗的安全性和副作用
联合治疗的临床研究和应用前景
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抑制血管生成素(Angiopoietin)信号通路
抑制血小板衍生生长因子(PDGF)信号通路
抑制转化生长因子β(TGF-β)信号通路
抑制其他血管生成相关因子的信号通路
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抑制T细胞增殖和活化,降低炎症反应
添加标题
抑制B细胞增殖和活化,降低抗体产生
添加标题
抑制巨噬细胞活化,降低炎症因子释放
添加标题
蛋白酪氨酸激酶抑制剂在自身免疫性疾病治疗中的安全性
蛋白酪氨酸激酶抑制剂在自身免疫性疾病治疗中的耐药性
蛋白酪氨酸激酶抑制剂的抗病毒安全性
蛋白酪氨酸激酶抑制剂的抗病毒效果
蛋白酪氨酸激酶抑制剂的抗病毒机制
蛋白酪氨酸激酶抑制剂在抗病毒治疗中的应用
蛋白酪氨酸激酶抑制剂在心血管疾病治疗中的应用
蛋白酪氨酸激酶抑制剂在癌症治疗中的应用
作用机制:新型抑制剂通过与蛋白酪氨酸激酶的活性位点结合,抑制其活性
结构特点:新型抑制剂具有独特的结构特点,能够更好地抑制蛋白酪氨酸激酶的活性
蛋白酪氨酸激酶抑制剂的作用机制
蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖,阻止肿瘤生长
抑制肿瘤细胞增殖的作用机制包括:抑制细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等
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蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
酪氨酸激酶类抗肿瘤作用靶点的研究进展_熊康萍
Progress in research of tyrosine kinases as antitumor targets
酪氨酸激酶是一组能够催化 ATP 的磷酸基团 转移到酪氨酸残基上的酶,分为受体型和非受体型
[作者简介] 熊康萍,女,硕士研究生,研究方向: 药物新制剂、新剂 型及新技术研究。联系电话: ( 027) 68878601,E-mail: 1195112681@ qq. com。 [通讯作者] 刘宏,男,主任药师,硕士生导师,研究方向: 药物新制 剂、新剂型及新技术研究。联系电话: ( 027 ) 68878601,E-mail: honguil@ 163. com。
XIONG Kang-ping1,2 ,LIU Hong1 ,SHEN Jing-jing1,2 ( 1 Department of Pharmacy,Wuhan General Hospital of Guangzhou Command,Wuhan 430070,China;
2 College of Pharmacy,Hubei College of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430065,China)
chinesejournalnewdrugs2015244407中国新药杂志2015年第24已上市的小分子激酶抑制剂通用名英文名批准年份研发公司靶标适应症imatinib2001诺华ablkitpdgfrcmlgistgeftinib2003阿斯利康egfrnsclcerlotinib2004罗氏osiegfrnsclc和胰腺癌sorafenib2005拜耳onyxvegfr2vegfr3kitflt3pdgfrcrafbrafbrafv600e肝细胞癌晚期肾细胞癌sunitinib2006辉瑞vegfr2pdgfrkitflt3csf1fgist和转移性肾细胞癌dasatinib2006ablsrckitlck对伊马替尼耐药或不能耐受的cml费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病lapatinib2007egfrher2乳腺癌nsclc头颈部癌胃癌nilotinib2007诺华ablpdgfrkitcsf1r对伊马替尼耐药或不能耐受的cmlpazopanib20093kitpdgfr晚期肾细胞癌vandetanib2011阿斯特拉泽尼卡egfrvegfrret乳腺癌甲状腺癌晚期多发性骨髓瘤vemurafenib2011brafv600ecrafbrafv600e阳性晚期黑色素瘤克利唑替尼crizotinib2011辉瑞alkmetalk阳性的晚期nsclcruxolitinib2011incytejak1jak2中等或高危骨髓纤维化icotinib2011浙江贝达egfr晚期nsclcbosutinib2012srcablcmlaxitinib2012辉瑞vegfr1ponatinib2012ablpdgfrvegfr2fgfr1srccml和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病regorafenib2013vegfr2pdgfrfgfr1kittie2胃肠道间质瘤已进入临床研究的小分子激酶抑制剂通用名英文名研发公司靶标适应症cabozantinibexelixismetvegfr2甲状腺癌转移性去势抵抗性前列腺癌apatinib江苏恒瑞vegfr2ret转移性胃腺癌vegfrpdgfrfgfrnsclc卵巢癌结肠直肠癌肝细胞癌tivozanibaveooncologyvegfr1cediranib阿斯特拉泽尼卡vegfr13ckitpdgfr转移性结肠癌多维替尼dovitinib诺华flt3ckitfgfr13vegf
酪氨酸激酶抑制剂研究进展
酪氨酸激酶抑制剂研究进展【摘要】随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物-酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
【关键词】酪氨酸激酶;酪氨酸激酶抑制剂;肿瘤;蛋白酪氨酸激酶1酪氨酸激酶抑制剂的发展PTKs抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域,国际上各大研究机构,制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发,包括发展小分子PTKs抑制剂, PTKs的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。
RTKs 是多结构域的蛋白,其功能结构域近年来成为药物设计最有前景的靶点。
随着对蛋白质三级结构认识的发展,已有50多种蛋白激酶的结构被确定,所以必须弄清楚“ATP结合位点”分子间的相互作用以促进药物的发展。
尽管ATP结合位点在酪氨酸激酶高度保守,在激酶结构域结构很小不同允许发展高选择性的抑制剂。
在临床发现许多小分子与它们靶向激酶的ATP结合位点的邻近部位结合,用它们的部分去模拟结合ATP的腺嘌呤部分,这种ATP的模拟物是功能结构域中底物结合位点的竞争抑制剂,以竞争内源性ATP的结合。
2受体型酪氨酸激酶的分类及作用细胞生长因子的受体大多数含有酪氨酸激酶(TPK)的肽链序列,因此统称为TPK受体。
TPK受体的基本结构相似:细胞外的一段为糖基化肽链,是与配体结合的部位(受体),中间是疏水性的跨膜区,胞内的一段为有TPK活性的膜内区。
依据肽链序列,TPK受体被分成若干家族:2.1上皮生长因子受体(EGPR)为代表,包括EGFR、HER2、HER3及HER4等,受体由单一肽链构成,其胞外区有2~3个富含半胱氨酸的区域。
此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤。
2.2血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族,包括PDGFRα、PDGFRβ,集落刺激因子-1受体(CSF-lR),c-Kit等,其胞外区半胱氨酸规则排列,形成若干富含β-片状结构类似免疫球蛋白的结构,酶催化部位有插入片断。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展一、概要随着肿瘤发病机制的深入研究和抗肿瘤作用靶点的不断发现,蛋白酪氨酸激酶(PTK)作为信号转导中的关键酶,已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。
PTK在细胞内的信号转导中扮演着至关重要的角色,与肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡密切相关。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究与开发,对于提高肿瘤治疗效果、改善肿瘤患者生活质量具有重要意义。
本文综述了近年来新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展。
我们介绍了PTK的分类及其作用机制,包括受体型和非受体型PTK在细胞信号转导中的作用。
我们详细阐述了PTK抑制剂的设计原理与策略,包括基于结构的小分子抑制剂、抗体药物以及多肽类药物等。
我们还介绍了PTK抑制剂在临床应用中的现状,包括已上市药物的疗效及安全性评价,以及正在研发的药物的临床试验进展。
通过对新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的深入研究,我们发现这类药物具有显著的抗肿瘤活性,并且在临床上已经取得了一定的疗效。
目前仍存在一些问题,如耐药性、副作用等,需要进一步研究和解决。
未来的研究方向将集中在优化药物结构、提高治疗效果、降低副作用等方面,以期开发出更加安全、有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展迅速,为肿瘤治疗提供了新的思路和手段。
随着科学技术的不断进步和临床应用的不断推广,相信这类药物将在未来肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。
1. 肿瘤治疗的挑战与现状作为一种复杂的生物学现象,一直是医学界面临的重大挑战。
尽管医学技术和治疗手段不断进步,肿瘤的治疗仍然面临着诸多难题。
肿瘤的异质性使得每一个病例都具有其独特的生物学特征,这为制定统一的治疗方案带来了极大的困难。
肿瘤细胞的快速增殖和侵袭性转移,使得传统的手术、放疗和化疗等手段往往难以彻底清除肿瘤细胞,且在治疗过程中容易产生耐药性。
许多抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的也会对正常细胞造成损伤,导致患者的生活质量下降。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展
王勇等:蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展
抑制剂 Imatinib (1) Gefitinib (2) Erlotinib (3)
表 1 已经上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂 Table 1 PTKs inhibitors launched on market
上市时间
开发公司
靶点
激酶构象
2001 Novartis
Inactive (DFG-out) Active (DFG-in) Inactive (DFG-out) Inactive (DFG-out)
1597
应用疾病 CML, GIST NSCLC NSCLC GIST resistant to imatinib, Advanced RCC Advanced RCC CML resistant to imatinib CML resistant to imatinib Breast cancer
正因为酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起 着非常重要的作用, 所以酪氨酸激酶抑制剂可能对恶性
肿瘤有预防和治疗作用. 目前主要有两种途径可以终止 酪氨酸激酶所介导的增殖信号, 一类是单克隆抗体, 另 一类是小分子药物. 单克隆抗体药物通过与诸如 EGFR 的膜外配体结合域作用[9], 使 EGF 等内源性配体无法与 EGFR 结合, 从而阻止信号传入细胞. 小分子药物则通 过与胞内酪氨酸激酶催化区结合, 抑制其催化活性, 从 而阻断细胞增殖信号. 近年来科学家在蛋白酪氨酸激酶 抑制剂这一领域进行了大量的工作[10~15], 设计合成了 数百个受体型或者非受体型酪氨酸激酶抑制剂. 1998 年, Genetech 公司首个靶向 HER2 的人源化单克隆抗体 Herceptin 被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌, 2001 年 首个小分子 Bcr/Abl 酪氨酸激酶抑制剂 Gleevec 上市用 于 慢 性 髓 细 胞 白 血 病 (chronic myelogenous leukemia, CML)的治疗, 标志着新一代靶向性抗肿瘤药物的研发 成功. 目前已有 bevacizumab (Avastin), panitumumab (Vectibix), dasatinib (Sprycel), lapatinib (Tykerb) 和 nilotinib (Tasigna)等 5 个单抗和 8 个小分子抑制剂先后 上市, 超过 100 个药物正在进行临床研究.
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 原理
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂原理【摘要】小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂具有重要的研究意义和临床应用前景。
本文首先介绍了小分子药物的多靶点作用机制,然后阐述了酪氨酸激酶在癌症治疗中的重要作用。
接着详细解析了小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂的原理,并总结了该领域的研究进展和应用前景。
未来,发展方向包括结构改进和亲和力提升,致力于提高药物的疗效和安全性。
本文强调了小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂在临床上的重要意义,为癌症患者提供新的治疗选择,具有巨大的发展潜力和医学意义。
【关键词】关键词:小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂、药物、多靶点作用、酪氨酸激酶、癌症治疗、研究背景、原理、研究进展、应用前景、未来发展方向、临床意义1. 引言1.1 小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂原理的意义小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂原理的意义可以从多个方面来解释。
这类药物的研究与开发可以为治疗多种疾病提供新的思路和途径。
传统药物往往只专注于单一的靶点,而小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂则可以同时作用于多个靶点,具有更广泛的生物活性和药理作用,有望在治疗复杂疾病中发挥更为显著的效果。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究将有助于揭示药物与疾病之间更为复杂的相互作用机制。
通过深入研究药物与靶点之间的相互作用,可以更好地理解药物的作用机制和药效,为药物设计和改进提供更为有效的理论基础。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究也将促进药物的个体化治疗。
不同患者对药物的反应存在差异,而多靶点抑制剂的个体化治疗策略可以根据患者的基因型、表型等个体特征来选择最适合的治疗方案,提高治疗效果并减少不良反应的发生。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究具有重要的临床意义和应用前景。
1.2 小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究背景随着癌症的高发率和治疗难度不断增加,寻找更有效的治疗方法成为当前医学领域的重要课题之一。
在癌症治疗领域,酪氨酸激酶被认为是一个重要的靶点,因为它参与了细胞的增殖、凋亡和转移等重要生物过程。
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GW572016 与酶的结合情况与甲磺酸
伊 马 替 尼 相 似 ,都 使 酶 呈 现 出 非 活 性
图 7. HKI-272
图 8. HKI-357
构象。尽管还不清楚 GW572016 致使 酶 发 生 构 象 失 活 的 过 程 和 状 态 ,但 目
前仍然看好 G W 5 7 2 0 1 6 作为新的
我们知道:具有同一母核的不同药物对受体蛋白的选择性,与受体 转导,治疗效果可能不够客观。于是产
蛋白的三级结构密切相关。即便是同一种酶,与不同药物的结合也 生了多靶点药物的概念。正在研究的
会呈现不同的构象。研究中将 TARCEVA 和另一种还在进行Ⅲ期临 多靶点血管生成抑制剂中,SU11248
52 万方数据
IRESSA(gefitinib)用于非小细胞肺癌的二 线 或 三 线 治 疗 。已 知 其 可 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 的 磷 酸 化 , 但 抗 肿 瘤 机 制 还 不 十 分 明 确 。临 床 研 究 未 表 现 出 药 物与表皮生长因子受体表达的相关性[1,32]。
以 EGFR 为靶点的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制 剂在结构上都具有 4- 苯胺奎哪唑啉母核,见图 4。
R1415、CP358774、NSC718781)
胞肺癌
IRESSA(ZD1839、GEFITINIB)
非小细胞肺癌
表 2.肿瘤类型与 EGFR 过表达发生率
肿瘤类型
膀胱癌 乳腺癌 宫颈癌 / 子宫癌 结肠癌 食道癌 胃癌 神经胶质瘤 脑癌和颈部癌症 卵巢癌 胰腺癌 前列腺癌 肾细胞癌 非小细胞肺癌
激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI), 甲磺酸伊马替尼都能抑制肿瘤细胞的生长。体外研
见表 1[1]。
究证明伊马替尼不是完全选择性抑制剂,它可以抑
与单克隆抗体(monoclonal Antibody,mAb) 制其他受体的酪氨酸激酶,如血小板衍生生长因子
药物在细胞外和抗原结合的作用机理不同,TKIs 进 (PDGF)、干细胞因子(SCF)、c-Kit 等受体的酪氨
p 药学实践 RACTICE
Research Advance of Small Molecular Targeted Anti-Tumor Agents TKIs
小分子靶向抗癌药物 —— 蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
广 东 药 学 院 药 科 学 院 张 志 华 黄 彦 王 晓 明 谭 载 友 教 授
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1671-945(2006)06-0050-04
【 摘 要 】本 文 综 述 了 一 类 靶 向 抗 肿 瘤 药 物 ——蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 ,并 讨 论 这 类 药 物的靶向抗肿瘤机制。
了新的思路——通过干扰或阻断受体蛋白表达途径来 尼抑制 Bcr-Abl 阳性细胞的增殖,诱导其凋亡。实
影响肿瘤细胞的活动过程,达到治疗目的。在这种策 验证明,无论是转染了 Bcr-Abl 的鼠骨髓细胞,还
略指导下,研发并上市了一系列小分子蛋白酪氨酸 是取自急性发作期 CML 患者的 Bcr-Abl阳性细胞,
构 象 的 变 化 不 大 ,酶 仍 然 处 于 活 性 构 象 。 这 种 结 合 不 很 紧 密 ,容 易 脱 落 。
T A R C E V A 主要抑制 H E R 1 。
GW572016 与 EGFR 的结合相对来说
更紧密,酶的构象发生较大变化。
GW572016 抑制 HER1 和 HER2。
TARCEVA(erlotinib)是口服的人表皮生长 因子受体 1 型(HER1)的酪氨酸激酶抑制剂,临床上 主要治疗非小细胞肺癌,能够延长一期或二期化疗
后患者的存活时间[25 - 27,29]。有报道称其可与顺铂联 用 ,或 与 吉 西 他 滨 联 用 治 疗 胰 腺 癌 [ 2 8 ]。与 抗 肿 瘤 药 物亚叶酸和 5-氟尿嘧啶联用时,因为毒性过大,被 迫 停 止 临 床 试 验 [30]。近 年 来 , 对 表 皮 生 长 因 子 受 体的研究发现,表皮生长因子受体的突变会影响 肿 瘤 细 胞 的 应 答 率 ,是 否 影 响 细 胞 的 存 活 时 间 有 待研究。细胞对 TARCEVA 的应答率会随着表皮 生长因子受体的突变而提高,但是存活时间没有 显著性差异[31] 。
从上世纪末到本世纪初,大量肿瘤细胞生物学
慢 性 髓 细 胞 样 白 血 病 ( CML ) 患 者 的 费 城 染 色
和分子生物学研究结果表明,肿瘤细胞表面存在一 体异常会产生构成异常性酪氨酸激酶 Bcr-Abl,甲
些特定基因受体的表达。这为研制靶向抗癌药提供 磺酸伊马替尼是这种激酶的抑制剂。甲磺酸伊马替
EGFR 抑制剂的前景。上述结果表明,
研究药物与受体蛋白结合的三级结构
( 构 象 变 化 ) 比 一 级 结 构( 氨 基 酸 序
列)可能更重要[44]。
拟治疗鳞状上皮细胞癌和皮肤癌
的 CI-1033 是已通过Ⅱ期临床的以
图 9. EKB-569
图10. SU11248的结构
EGFR 酪氨酸激酶为靶点的抑制剂,
表 4.SU11248 的体内试验数据
最为引人注目,已进入Ⅲ期临床,见图 10。其靶点包括 VEGF 受体、血 小板源生长因子受体、KIT 和 FLT3,这些受体都参与了肿瘤新血管的 形成[49]。
由 于 多 靶 点 的 特 点 ,其 抗 肿 瘤 的 机 制 包 括 抑 制 血 管 生 成 , 对 肿 瘤 细 胞存活和增殖时造成的受体酪氨酸激酶水平异常进行调控等[50-53]。
随着格列卫的上市及在 CML 治疗中的阶段性成 功,使蛋白酪氨酸激酶作为靶点的抗肿瘤药物研发 成为热点。随后上市的两种小分子靶向抗肿瘤药物 TARCEVA(erlotinib,OSI-774)和 IRESSA ( ZD1839)都 是 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 的 抑 制 剂 ,选 择 性 地 作 用 于 表 皮 生 长 因 子 受 体( EGFR)的 酪 氨 酸 激 酶 [1], 结构见图 2 和图 3。
(HER2/Nue)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4),其中HER1、HER2 激酶都有抑制作用,被称为全 EGFR
和 HER4 都具有酪氨酸激酶催化活性[33]。HER3 没有酪氨酸激酶活 酪氨酸激酶抑制剂[45]。
性,但具有结合配体进行信号转导的功能。EGFR 在细胞和组织的
新开发的 HKI-272、HKI-357
肿瘤的 EGFR 过度 表达的发生率 31~48 14~91 90 25~77 43~89 4~33 40~63 80~100 35~70 30~89 40~80 50~90 40~80
图 1.甲磺酸伊马替尼 图 3. ZD1839
上市时间 2001 年
制造商 Novatis
2002 年 Roche/Genentech 2003 年 AstraZeneca
【ABSTRACT】This paper is to review the current advance of the small molecular targeted anti-tumor agents Tyrosine Kinase Inhibitors and their mechanisms of action.
化,细胞内各种底物聚集到 EGFR 受体细胞内结构域周围,进一步 蛋白结构和功能变化的生化系统。由
磷酸化,激活一系列丝裂信号传递和其他的细胞活动[38]。因此,抑 单一因素的过表达来判断是否有肿瘤
制酪氨酸激酶的活性,可改变细胞的活动。
生 长 也 许 并 不 全 面 。试 图 通 过 药 物 阻
通过对 EGFR 蛋白和 4- 苯胺奎哪唑啉相互关系的深入研究, 断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号
成长和分化过程中扮演重要的角色,其异常的活性与多种人体癌症 和 EKB-569 三个化合物都是不可逆
有关,是目前已知重要的肿瘤细胞分子靶点。肿瘤类型与 EGFR 表 酪氨酸激酶抑制剂, 拟治疗非小细胞
达的关系见表 2[34 - 。 43]
肺癌,见图 7、图 8 和图 9。
EGFR 蛋白家族在信号转导过程中的作用机制是:受体通过二
图 2. OSI-774
图 4.4- 苯胺奎哪唑啉
浓度下降[19]。 此外,有研究表明一些内源性或治疗性细胞活
素( 如 白 介 素 -3等 )与 伊 马 替 尼 耐 药 性 的 产 生 有 关 , 这些细胞活素不但能刺激初级 CML 细胞的存活,而 且在使用伊马替尼时能延长Bcr-Abl阳性细胞的存 活时间。具体机制有待进一步研究[10,22,23,24]。
见图 6。
CI-1033 与同类药物的区别在
家族,每个蛋白都由一个细胞外配体结合域(约 6 2 0 个氨基酸残 于: 与 EGFR 酪氨酸激酶具有高度亲
基)、一个单体跨膜结构域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域三部分 合力,能不可逆地抑制酪氨酸激酶活
构成。该蛋白家族共有 4 个成员 EGFR(HER1/ErbB1)、ErbB2 性。CI-1033 对大部分 EGFR 酪氨酸
表皮生长因子受体是一个多结构域的跨膜蛋白
51 万方数据
p 药学实践 RACTICE
床研究的 EGFR 抑制剂 GW572016
( L a p a t i n i b )进 行 了 结 构 分 析 比 较 ,
见图 5。
TARCEVA 与 EGFR 结合引起酶
图 5. GW572016
图 6. CI-1033
入细胞内,阻断肿瘤细胞的信号转导,激活补体依赖 酸激酶,继而抑制 PDGF 和 SCF 介导的细胞活动。
的细胞毒作用或抗体依赖性细胞毒性(Antibody 伊马替尼可作为阿霉素、长春新碱等化疗药物的增