小分子靶向抗癌药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展

50 万方数据
药物评价
表 １．已上市的 ＴＫＩ
药品名
治疗领域
ＧＬＩＶＥＣ ／ＧＬＥＥＶＥＣ
抗白血病；２００３ 年获批治疗胃肠恶性
（Ｉｍａｔｉｎｉｂ、ＳＴＩ５７１）
基质细胞瘤。目前还试用于脑胶质瘤、
小细胞肺癌等实体瘤的治疗。
ＴＡＲＣＥＶＡ （ＥＲＬＯＴＩＮＩＢ、ＯＳＩ－７７４、 作为标准方案治疗无效的晚期非小细
溶。对 于 非 水 溶 剂 来 说 ，药 物 从 易 溶 到 极 微 溶 的 顺
３．交替信号转导途径的激活，使肿瘤细胞存活［１７］；
序 是 二 甲 亚 砜 、甲 醇 和 乙 醇 ，不 溶 于 正 辛 醇 、丙酮
４．多向性抗药 Ｐ－ 糖蛋白水平的升高［１８］；
和乙腈［１］ 。
５． 血 浆 组 分 增 高 ， 结 合 伊 马 替 尼 ， 导 致 其 有 效
肿瘤的 ＥＧＦＲ 过度 表达的发生率 ３１～４８ １４～９１ ９０ ２５～７７ ４３～８９ ４～３３ ４０～６３ ８０～１００ ３５～７０ ３０～８９ ４０～８０ ５０～９０ ４０～８０
图 １．甲磺酸伊马替尼 图 ３． ＺＤ１８３９
上市时间 ２００１ 年
制造商 Ｎｏｖａｔｉｓ
２００２ 年 Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ２００３ 年 ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
或微黄色结晶性粉末，分子式为 Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ·ＣＨ４ＳＯ３， 替 尼 结 合 Ｂｃｒ－Ａｂｌ 酶 后 ，未 消 除 Ａ Ｔ Ｐ 结合而造
相对分子量 ５ ８ ９ ． ７ 。极 易 溶 于 水，在 ｐＨ ≤ ５．５ 的 成的［１３］；
水溶液可溶，在中性和碱性水溶液中极微溶甚至不
２．高水平 Ｂｃｒ－Ａｂｌ 基因产物［１５－１６］；
成长和分化过程中扮演重要的角色，其异常的活性与多种人体癌症 和 ＥＫＢ－５６９ 三个化合物都是不可逆
有关，是目前已知重要的肿瘤细胞分子靶点。肿瘤类型与 ＥＧＦＲ 表 酪氨酸激酶抑制剂， 拟治疗非小细胞
达的关系见表 ２［３４ － 。 ４３］
肺癌，见图 ７、图 ８ 和图 ９。
ＥＧＦＲ 蛋白家族在信号转导过程中的作用机制是：受体通过二
ＴＡＲＣＥＶＡ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）是口服的人表皮生长 因子受体 １ 型（ＨＥＲ１）的酪氨酸激酶抑制剂，临床上 主要治疗非小细胞肺癌，能够延长一期或二期化疗
后患者的存活时间［２５ － ２７，２９］。有报道称其可与顺铂联 用 ，或 与 吉 西 他 滨 联 用 治 疗 胰 腺 癌 ［ ２ ８ ］。与 抗 肿 瘤 药 物亚叶酸和 ５－氟尿嘧啶联用时，因为毒性过大，被 迫 停 止 临 床 试 验 ［３０］。近 年 来 ， 对 表 皮 生 长 因 子 受 体的研究发现，表皮生长因子受体的突变会影响 肿 瘤 细 胞 的 应 答 率 ，是 否 影 响 细 胞 的 存 活 时 间 有 待研究。细胞对 ＴＡＲＣＥＶＡ 的应答率会随着表皮 生长因子受体的突变而提高，但是存活时间没有 显著性差异［３１］ 。
随着格列卫的上市及在 ＣＭＬ 治疗中的阶段性成 功，使蛋白酪氨酸激酶作为靶点的抗肿瘤药物研发 成为热点。随后上市的两种小分子靶向抗肿瘤药物 ＴＡＲＣＥＶＡ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，ＯＳＩ－７７４）和 ＩＲＥＳＳＡ （ ＺＤ１８３９）都 是 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 的 抑 制 剂 ，选 择 性 地 作 用 于 表 皮 生 长 因 子 受 体（ ＥＧＦＲ）的 酪 氨 酸 激 酶 ［１］， 结构见图 ２ 和图 ３。
激酶抑制剂（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）， 甲磺酸伊马替尼都能抑制肿瘤细胞的生长。体外研
见表 １［１］。
究证明伊马替尼不是完全选择性抑制剂，它可以抑
与单克隆抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｍＡｂ） 制其他受体的酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子
药物在细胞外和抗原结合的作用机理不同，ＴＫＩｓ 进 （ＰＤＧＦ）、干细胞因子（ＳＣＦ）、ｃ－Ｋｉｔ 等受体的酪氨
研 究 推 测 是 其 不 可 逆 抑 制
聚化激活，受体二聚化包括与配体结合，受体过表达和转活（异二 ＥＧＦＲ 酪氨酸激酶的关键结构［４６ － 。 ４８］
聚 化 ）。 受 体 二 聚 化 后 ，激 活 内 源 性 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 ，发 生 自 磷 酸
细 胞 信 号 传 导 过 程 复 杂 ，涉 及 多
［中图分类号］ Ｒ９７９．１ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １６７１－９４５（２００６）０６－００５０－０４
【 摘 要 】本 文 综 述 了 一 类 靶 向 抗 肿 瘤 药 物 ——蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 ，并 讨 论 这 类 药 物的靶向抗肿瘤机制。
表皮生长因子受体是一个多结构域的跨膜蛋白
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p 药学实践 RACTICE
床研究的 ＥＧＦＲ 抑制剂 ＧＷ５７２０１６
（ Ｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ）进 行 了 结 构 分 析 比 较 ，
见图 ５。
ＴＡＲＣＥＶＡ 与 ＥＧＦＲ 结合引起酶
图 ５． ＧＷ５７２０１６
图 ６． ＣＩ－１０３３
我们知道：具有同一母核的不同药物对受体蛋白的选择性，与受体 转导，治疗效果可能不够客观。于是产
蛋白的三级结构密切相关。即便是同一种酶，与不同药物的结合也 生了多靶点药物的概念。正在研究的
会呈现不同的构象。研究中将 ＴＡＲＣＥＶＡ 和另一种还在进行Ⅲ期临 多靶点血管生成抑制剂中，ＳＵ１１２４８
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ＡＤＣＣ）效应，促使肿瘤细胞凋亡。首先成功上市的是
随着临床使用的增加及研究的深入，伊马替尼
诺华公司研发的格列卫（甲磺酸伊马替尼），见图１［１］。 的耐药性问题也开始凸现［２０，２１］，主要的可能因素有：
甲磺酸伊马替尼是一种白色至类白色、灰白色
１．基 因 突 变 ［１１，１２，１４］。这 种 基 因 突 变 是 由 于 伊 马
化，细胞内各种底物聚集到 ＥＧＦＲ 受体细胞内结构域周围，进一步 蛋白结构和功能变化的生化系统。由
磷酸化，激活一系列丝裂信号传递和其他的细胞活动［３８］。因此，抑 单一因素的过表达来判断是否有肿瘤
制酪氨酸激酶的活性，可改变细胞的活动。
生 长 也 许 并 不 全 面 。试 图 通 过 药 物 阻
通过对 ＥＧＦＲ 蛋白和 ４－ 苯胺奎哪唑啉相互关系的深入研究， 断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号
构 象 的 变 化 不 大 ，酶 仍 然 处 于 活 性 构 象 。 这 种 结 合 不 很 紧 密 ，容 易 脱 落 。
Ｔ Ａ Ｒ Ｃ Ｅ Ｖ Ａ 主要抑制 Ｈ Ｅ Ｒ １ 。
ＧＷ５７２０１６ 与 ＥＧＦＲ 的结合相对来说
更紧密，酶的构象发生较大变化。
ＧＷ５７２０１６ 抑制 ＨＥＲ１ 和 ＨＥＲ２。
入细胞内，阻断肿瘤细胞的信号转导，激活补体依赖 酸激酶，继而抑制 ＰＤＧＦ 和 ＳＣＦ 介导的细胞活动。
的细胞毒作用或抗体依赖性细胞毒性（Ａｎｔｉｂｏｄｙ 伊马替尼可作为阿霉素、长春新碱等化疗药物的增
Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ， 敏剂。理论上可拓展格列卫的新适应证［１ － ９］。
（ＨＥＲ２／Ｎｕｅ）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）和ＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４），其中ＨＥＲ１、ＨＥＲ２ 激酶都有抑制作用，被称为全 ＥＧＦＲ
和 ＨＥＲ４ 都具有酪氨酸激酶催化活性［３３］。ＨＥＲ３ 没有酪氨酸激酶活 酪氨酸激酶抑制剂［４５］。
性，但具有结合配体进行信号转导的功能。ＥＧＦＲ 在细胞和组织的
新开发的 ＨＫＩ－２７２、ＨＫＩ－３５７
图 ２． ＯＳＩ－７７４
图 ４．４－ 苯胺奎哪唑啉
浓度下降［１９］。 此外，有研究表明一些内源性或治疗性细胞活
素（ 如 白 介 素 －３等 ）与 伊 马 替 尼 耐 药 性 的 产 生 有 关 ， 这些细胞活素不但能刺激初级 ＣＭＬ 细胞的存活，而 且在使用伊马替尼时能延长Ｂｃｒ－Ａｂｌ阳性细胞的存 活时间。具体机制有待进一步研究［１０，２２，２３，２４］。
见图 ６。
ＣＩ－１０３３ 与同类药物的区别在
家族，每个蛋白都由一个细胞外配体结合域（约 ６ ２ ０ 个氨基酸残 于： 与 ＥＧＦＲ 酪氨酸激酶具有高度亲
基）、一个单体跨膜结构域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域三部分 合力，能不可逆地抑制酪氨酸激酶活
构成。该蛋白家族共有 ４ 个成员 ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１）、ＥｒｂＢ２ 性。ＣＩ－１０３３ 对大部分 ＥＧＦＲ 酪氨酸
【ABSTRACT】This paper is to review the current advance of the small molecular targeted anti-tumor agents Tyrosine Kinase Inhibitors and their mechanisms of action.
表 ４．ＳＵ１１２４８ 的体内试验数据
最为引人注目，已进入Ⅲ期临床，见图 １０。其靶点包括 ＶＥＧＦ 受体、血 小板源生长因子受体、ＫＩＴ 和 ＦＬＴ３，这些受体都参与了肿瘤新血管的 形成［４９］。
由 于 多 靶 点 的 特 点 ，其 抗 肿 瘤 的 机 制 包 括 抑 制 血 管 生 成 ， 对 肿 瘤 细 胞存活和增殖时造成的受体酪氨酸激酶水平异常进行调控等［５０－５３］。
p 药学实践 RACTICE
Research Advance of Small Molecular Targeted Anti-Tumor Agents TKIs
小分子靶向抗癌药物 —— 蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
广 东 药 学 院 药 科 学 院 张 志 华 黄 彦 王 晓 明 谭 载 友 教 授
ＥＧＦＲ 抑制剂的前景。上述结果表明，
研究药物与受体蛋白结合的三级结构
（ 构 象 变 化 ） 比 一 级 结 构（ 氨 基 酸 序
列）可能更重要［４４］。
拟治疗鳞状上皮细胞癌和皮肤癌
的 ＣＩ－１０３３ 是已通过Ⅱ期临床的以
图 ９． ＥＫＢ－５６９
图１０． ＳＵ１１２４８的结构
ＥＧＦＲ 酪氨酸激酶为靶点的抑制剂，
从上世纪末到本世纪初，大量肿瘤细胞生物学
慢 性 髓 细 胞 样 白 血 病 （ ＣＭＬ ） 患 者 的 费 城 染 色
和分子生物学研究结果表明，肿瘤细胞表面存在一 体异常会产生构成异常性酪氨酸激酶 Ｂｃｒ－Ａｂｌ，甲
些特定基因受体的表达。这为研制靶向抗癌药提供 磺酸伊马替尼是这种激酶的抑制剂。甲磺酸伊马替
Ｒ１４１５、ＣＰ３５８７７４、ＮＳＣ７１８７８１）
胞肺癌
ＩＲＥＳＳＡ（ＺＤ１８３９、ＧＥＦＩＴＩＮＩＢ）
非小细胞肺癌
表 ２．肿瘤类型与 ＥＧＦＲ 过表达发生率
肿瘤类型
膀胱癌 乳腺癌 宫颈癌 ／ 子宫癌 结肠癌 食道癌 胃癌 神经胶质瘤 脑癌和颈部癌症 卵巢癌 胰腺癌 前列腺癌 肾细胞癌 非小细胞肺癌
了新的思路——通过干扰或阻断受体蛋白表达途径来 尼抑制 Ｂｃｒ－Ａｂｌ 阳性细胞的增殖，诱导其凋亡。实
影响肿瘤细胞的活动过程，达到治疗目的。在这种策 验证明，无论是转染了 Ｂｃｒ－Ａｂｌ 的鼠骨髓细胞，还
略指导下，研发并上市了一系列小分子蛋白酪氨酸 是取自急性发作期 ＣＭＬ 患者的 Ｂｃｒ－Ａｂｌ阳性细胞，
表 ３．ＳＵ１１２４８ 的活性体外试验数据
药物评价
ＳＵ１１２４８ 主要的活性数据见表 ３ 和表 ４。
不难看出，ＳＵ１１２４８ 对多种 肿瘤有较好的抑制作用［４９］。
综上所述，小分子蛋白酪氨酸 酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药 物，为治疗提供了更多的选择。对 这类药物和已知靶点蛋白相互关系 的更深入精细结构分析和更细致机 理的认识，将有助于抗癌药物的进 一步研发和临床应用。
ＩＲＥＳＳＡ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）用于非小细胞肺癌的二 线 或 三 线 治 疗 。已 知 其 可 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 的 磷 酸 化 ， 但 抗 肿 瘤 机 制 还 不 十 分 明 确 。临 床 研 究 未 表 现 出 药 物与表皮生长因子受体表达的相关性［１，３２］。
以 ＥＧＦＲ 为靶点的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制 剂在结构上都具有 ４－ 苯胺奎哪唑啉母核，见图 ４。
ＧＷ５７２０１６ 与酶Βιβλιοθήκη Baidu结合情况与甲磺酸
伊 马 替 尼 相 似 ，都 使 酶 呈 现 出 非 活 性
图 ７． ＨＫＩ－２７２
图 ８． ＨＫＩ－３５７
构象。尽管还不清楚 ＧＷ５７２０１６ 致使 酶 发 生 构 象 失 活 的 过 程 和 状 态 ，但 目
前仍然看好 Ｇ Ｗ ５ ７ ２ ０ １ ６ 作为新的