第三章杂质检查
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药学]第三章 药物杂质检查
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质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
药物的杂质检查-全面
c样品
0.20 100
=
2.010-（3 g/ml）
L
c酮体 c样品
100% =
1.15 106 2.0 103
0.06%
§3-2 杂质的检查方法
一、杂质的研究规范
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称
1.以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的游离水杨酸
2.以某类杂质的总称作为项目名称 如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中的有关物质
取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解并
稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，
已知酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。
E1% 1cm
A/
cl
c酮体
A
/
E1% 1cm
l
0.05 435 1
=
1.1510-（4 g/
100 ml ）
= 1.1510-（6 g/ ml）
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法
§3-1 药物的杂质与限量
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
2. 药物的杂质
是指药物中存在的①无治疗作用或 ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质.
3.以检测方法作为项目名称 如：杂质吸光度、溶液透光率
（二）杂质检查项目的确定
根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 ➢药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量 生产中出现的杂质和降解产物 ➢单一对映体药物：检查其它对映体 ➢消旋体药物：旋光度检查
中药制剂分析 第三章杂质的检查
§1 中药制剂杂质检查
二、杂质的限量检查
1、杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量，通常用%或ppm表示。 2、杂质限量检查及计算方法 1）限量检查：规定一定限度，要求所检测的样品中某组分的含量不 超过此限度。 2）检查方法
对照品比较法：取一定量与被测杂质相同的纯物质或其它对照品
配制成标准溶液，与一定量供试药物的溶液，在相同处理条件下， 比较反应结果，从而确定杂质限量是否超过规定。
(玛瑙) 蒸发皿.
§2 一般杂质检查
一、重金属检查法
（三）第三法：硫化钠法 1、原理 在碱性介质中,以Na2S为显色剂, 使Pb2+与S2-作用生成 PbS 的混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比 较, 不得更深. 2、适用范围 适用于难溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）但
能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查.
除去 PbS
硫代乙酰胺 作样品管
§2 一般杂质检查
3．讨论
⑤ 干扰物的排除方法
a.供试品中微量高价Fe3+存在 干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响检查.
排除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使Fe3+还原为Fe2+.
2 操作方法 样品管
水、醋酸盐 buff(pH3.5 ) 2ml 样品
水 25ml 硫代乙酰胺 TS 2ml 2 比色 放置
对照管
标准液
（一定量）
同上
观察,采用本法. 3、方法 使重金属生
成的硫化物富集于微
孔滤膜上(铅斑)提高 检查的灵敏度.
§2 一般杂质检查
第三章 药物的杂质检查
四、杂质的限量及检查方法
（一）、杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
（二）、杂质的限量检查方法
1、对照法 2、灵敏度法 3、比较法
1、对照法 不需要知道杂质的准确含量 计算公式：知道杂
杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%
阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
三、杂质的分类
按来源分为一般杂质和特殊杂质； 按性质分为信号杂质和有害杂质。
来源
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的 生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。
性质
信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质对人体有害，如重金属、砷盐、氰化物等， 在药品标准中必须严格控制。
(2) 供试品有微量Fe3+:
在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生混 浊影响比色，可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化 成Fe2+离子再检查。
第二法：炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、 稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法
500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 本品溶液(50mg/ml)α＜- 0.4
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法：
苯丙醇中苯丙酮的检查： 可利用供试液的吸收度比来控制杂质; 纯品苯丙醇A247nm/A258nm= 0.59;
99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79; 因此规定供试品A247nm/A258nm ＜ 0.79; 即所含苯丙酮＜0.5%.
药物分析 第三章 药物杂质检查
6
例如： 药用规格 硫酸钡（BaSO4） 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查；检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
（一）生产过程引入的杂质 （1）所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
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例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液（2.0mg/ml）
λ＝310nm下测定，规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
31
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
28
如：蒸馏水中氯化物的检查 操作：在供试品溶液中加入试剂，在实验条 件下反应，不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
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比较法 取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质参数（如吸光度、旋光度等），与规定数值 （限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不 需对照品）
药物分析课件六-杂质
100％
＝
杂质标准溶液浓度 C 标准溶液体积 供试品量 S
V
100％
L C •V 100% S
21.2.25
27
示例： 例1.茶苯海明中的氯化物的检查
取 本 品 0.30g 置 200ml 量 瓶 中 ， 加 水 50ml 时 、 氨 试 液 3ml和10%硝酸溶液6ml时，置水浴上加热5min，加硝 酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时 时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀， 放置15min， 滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml， 加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化 钠 溶 液 （ 10μgCL/ml ） 1.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 求氯化物的限量。
21.2.25
36
2.方法：Ch.P药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液， 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使 成40m1，摇匀，即得对照浴液。
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一、药物纯度的概念与要求
• 概念 • 杂质来源 • 杂质危害 • 检查杂质要求与纯度控制 • 药物杂质（或纯度）与新药研究 • 纯度控制
一、药物的纯度要求
1、纯度（Purity）：药物纯净的程 度。
它是判定药品质量优劣的一个重要 指标。对药物纯度的要求是随着生 产工艺的改进、变化以及分离分析 技术的发展而不断提高、完善的。
避免弱酸银盐（碳酸银，磷 酸银），及氧化银沉淀形成 而干扰
第三章 药物的杂质检查
已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，
第三章_药物的杂质检查医学
• 2.方法溶解+10ml稀硝
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
第三章药物的杂质检验
二、氯化物检查法
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下
规定量的供试品，加水溶解使成 25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸 使成中性），再加稀硝酸10m1； 溶液如不澄清，应滤过；置50ml
A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g
D. 1.0g E. 0.10g
已知：c＝1 g/ml＝1×106 g/ml
V＝2ml L＝0.0001%
S V c 100% L
2 110 6 100% 0.0001%
2.0g
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
杂质（impurity）是指： 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的
稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物
的稳定性和疗效，但影响药物的科学 管理的物质
二、药物中杂质的来源
（一）硫氰酸盐法 ChP（2005）、USP（24） 1. 原理 对照法
药物：Fe2
o Fe 3 Fe3
6SCN
HCl
FeSCN
6
3 红色
对照：Fe3 c、V 6SCN HClFeSCN6 3红色
2. 检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定 量的供试品，加水溶解使成25ml，移 置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml 与过硫酸铵50mg，用水稀释使成
药物分析-第三章杂质检查
色谱法可以利用药物与杂质的色谱性质的差异，能有 效地将杂质与药物进行分离和检测，因而色谱法广泛应 用于药物杂质的检查。一般是首选方法。
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
第三章药物的杂质检查
第三章药物的杂质检查[ 教学目的]一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。
二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。
[ 本章分配学时数] 2 学时[ 教学环节与教学内容][ 复习引入] 2 分钟在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、- 无机金属盐、无机酸根的鉴别原理；并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。
通过上节课，同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开始介绍有关药物杂质检查的知识。
[ 教授新课]什么是药物的杂质？药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问题。
进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
一、概述1．药物的纯度要求（1）药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。
在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。
（2）药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度（3）人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。
举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I ）2．杂质的来源与种类（1）杂质的来源1）生产过程引入的杂质a. 在合成药的生产过程中，未反应完成的原料、反应的中间体和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。
b. 药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。
c. 在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂。
这些化合物若不能完全除去，也会引入有关杂质。
杂质的来源与杂质检查方法课件
特点: 需要对照品，不能准确测定杂质含量
注意: 平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应
复检两份
比色或比浊
结果判断:
有色 白色沉淀或浑浊
白色衬底 黑色衬底
＜
合格
样品管 对照管
17
（二）杂质检查方法
杂质的限量检查可分为以下3种方法: 2.灵敏度法 以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量 本法的特点是不需要对照物质，而是以供试品不 出现阳性反应为限度。特点: 不需对照物质
第三章 药物杂质检查技术
1
药物杂质检查技术
1 杂质的来源与杂质检查方法 2 一般杂质的检查 3 特殊杂质的检查
2
学习目标
1.掌握一般杂质检查的原理、方法及杂质限 量计算 2.熟悉特殊杂质的检查方法 3.了解药物杂质检查的意义及药物杂质的来 源和分类 4.学会药物中常见一般杂质检查和特殊杂质 检查的操作
11
（二）杂质的分类
分类方法
杂质种类
代表成分
按性质分类 影响药物稳定性 金属离子、水
毒性杂质
重金属、砷盐
信号杂质
一般无害，反应纯度
按来源分类 一般杂质
广泛，易引入
特殊杂质
依据药物性质引入
12
（二）杂质的分类
1.按来源可分为一般杂质和特殊杂质 （1）一般杂质 在自然界中分布较广泛, 在多种药物的生产 和贮藏过程中容易引入的杂质 （2）特殊杂质 在药物的生产和贮藏过程中, 根据药物的性 质和生产工艺而引入的杂质
13
（二）杂质的分类
2.按性质可分为信号杂质和有害杂质 （1）信号杂质 本身一般无害, 但其含量的多少可以反映出 药物的纯度水平 （2）有害杂质 对人体有毒害或影响药物的稳定性, 如重金 属、砷盐等, 在质量标准中应严格加以控 制, 以保证用药安全
第三章+药物的杂质检查
NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应：杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法（P110）
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
44
紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
47
1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积）
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
（供试品量）
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量
第三章药物的杂质检查
33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 ， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例：三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成：
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量，则：
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。
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c.磷酸可待因中吗啡检查 已知：V = 5.0ml；C = 2mg/100ml； S = 0.10g 求： L = ？
• 苯巴比妥钠中重金属的检查：
取本品2.0g，加水32mL，溶解后缓慢加 1mol/L盐酸溶液8mL,充分振摇，静置数分钟，滤 过，取续滤液20mL，加酚酞指示液1滴与氨试液 适量至溶液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液（pH为 3.5）2mL与水适量使成25mL，依法检查，含重 金属不得超过百万分之十。
环境湿度是导致卡尔.费休法滴定出现误差 的最常见的因素之一.实验室内可通过使用空 调降低室内温度来降低湿度.在湿度很大的情 况下实验室内要配置除湿机。
3.水分测定结果的影响因素 （2）温度
温度对卡尔.费休滴定速度有明显的影响.在 低温下可以降低反应速度,减少影响滴定结果的 副反应发生;在高温下可加快样品的溶解及水分 的萃取,使滴定时间缩短.
4．重金属检查法
• 重金属是指在实验条件下与S2-作用显色的金 属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、 铋等
• 由于药品生产过程中遇到铅的机会较多，铅 在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅作为代 表。
4．重金属检查法
• 第一法为硫代乙酰胺法；
• 第二法是将供试品在500-600℃炽灼破坏后， 再按第一法检查；
2．硫酸盐检查法
（3）干扰的排除 1）供试品溶液如需滤过，应先用加盐酸使成
酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。 2）有色供试品如富马酸亚铁处理的方法与氯
化物检查法相同。采用内消色法。3．铁盐检查法Fra bibliotek（1）原理
Fe3+ + 6SCN- H+
3Fe(SCN)6
（2）条件 • [Fe3+] 0.01mg～0.05mg/50ml, 即相当于
引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸，甲 硝唑中的2－甲基－5－硝基咪唑等。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
2)按结构分 A.无机杂质 • 氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 b.有机杂质 • 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分
解产物、异构体和残留溶剂等。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类 3)按性质分
a．信号杂质
• 信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以 反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药 物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生 产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于信号 杂质。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
3)按性质分 b. 有害杂质 • 有害杂质如金属盐、砷盐、氟化物等，对人体
• 2）不与标准溶液进行对比，而在供试品溶液中加入试 剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现，以不 出现正反应为合格，即以该检测条件下反应的灵敏度 来控制杂质限量。
3．杂质的限量检查
（3）杂质限量的计算
1）杂质限量的计算公式
• 杂质限量S = 杂—质—的—最—大—允—许—量— X 100%
•
供试品量
• 在滴定时搅拌要充分且均匀
• 在进样时,要防止注射器头受外界的污染而影 响测定结果
• 所测样品中干扰物质的存在。
8．炽灼残渣检查法
• 中国药典和美国药典对炽灼残渣（residue on ignition）的定义：有机药物经炭化或挥发性 无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非 挥发性无机杂质的硫酸盐。英国药典称之为硫 酸灰分（sulphated ash）。
• • L = ——C—•—V— X 100%
S
•
• （C）：标准溶液浓度 • （V）：标准溶液体积
2）杂质限量计算举例
a.对乙酰氨基酚中氯化物检查 已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml 求： L = ？
b.葡萄糖中重金属检查 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？
• 酸度 稀硝酸10ml/50ml
• 温度 30～40℃
1．氯化物检查法
（3）干扰的排除 1）供试品溶液混浊
可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后 滤过，以消除混浊对氯化物检查的干扰。 2）供试品溶液有颜色 可采用内消色法
2．硫酸盐检查法
（1）原理 药物中存在的微量硫酸盐与BaCl2在盐酸酸性
介质中生成BaSO4白色沉淀，与一定量标准 K2SO4溶液在相同条件下生成的混浊比较，浊度 不得更大。以此来判断供试品中硫酸盐是否超 过限量。 （2）条件 • [SO42-] 0.1mg～0.5mg/50ml, 即相当于标 准硫酸钾溶液1.0～5.0ml • 酸度 稀盐酸2ml/50ml,pH≈1
标准硫酸钾溶液1.0～5.0ml
• 酸度 稀盐酸4ml/50ml
3．铁盐检查法
（3）干扰的排除
• 1）当有Fe2+存在时，可加入氧化剂过硫酸铵 氧化供试品中的Fe2+成Fe3+。
• 2）当供试液管与对照溶液管色调不一致时， 或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时，可分 别移入分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取， 分离醇层比色。
• 第三法是检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液 的药物，在碱性条件下用硫化钠作显色剂；
• 第四法为微孔滤膜法，通过微孔滤膜过滤，使 试验条件下生成的硫化铅沉淀富集于滤膜上， 形成铅斑，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜 色，来判断供试品种的重金属是否超过限量。
4．重金属检查法（硫代乙酰胺法）
（1）原理 （2）条件 • [Pb2+] 0.01mg～0.02mg/27ml，即相当于
1.费休氏法化学反应原理
➢ 亚硫酸吡啶不稳定，能与水发生副反应，消
耗一部分水，因而干扰测定。如下反应：
C5H5N·SO3+ H2O
C5H5NHSO4H
➢ 加入无水甲醇避免了上述副反应的发生。
C5H5N·SO3+ CH3OH ➢ 综上总的反应式:
C5H5NHSO4CH3
C5H5N•I2+C5H5N•SO2 +C5H5N+CH3OH+H2O 2C5H5N•HI +C5H5N•HSO4CH3
• 水解反应是药物容易发生的一种变质反应。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
1)按来源分 a.一般杂质 • 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种
药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如 酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金 属等。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
1)按来源分 b.特殊杂质 • 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中
2）供试品若为铁盐，能消耗碘化钾、氯化亚锡 等还原剂，影响测定条件，并能氧化砷化氢干 扰测定。
3）含锑药物
5．砷盐检查法 Ag－DDC法
• （1）原理
AsH3 + 6Ag(DDC) + 3
N
• （2）试剂的作用 同古蔡氏法
As(DDC)3 + 6Ag + 3
N HDDC
6．干燥失重测定法
• 干燥失重是指药品在规定的条件下，经干燥后 所减失的量，以百分率表示。干燥失重的量应 恒重。由干燥至恒重的第二次及以后各次称重 均应在规定的条件下继续干燥1h后进行。 常用的方法有三种：
2．杂质的来源与种类
1）生产过程引入的杂质
• c．在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶 剂。这些化合物若不能完全除去，也会引入有 关杂质。
• d．药物中还可能存在一些生物活性与有效成 分有很大差异的无效、低效异构体或晶型。
2．杂质的来源与种类
2）贮藏过程引入的杂质
• 药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件 如温度、湿度、日光、空气的影响下或因微生 物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、 晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有 关杂质。
参考书： 1、《药物分析学习指导》常军民主编，
科学出版社，2006 定价：24元
2、《药物分析学习与解题指南》马长清主 编，华中科技大学出版社，2006 定价：15元
3、《药物分析》于治国，陈秀洁主编，科 学技术文献出版社，2005.8 定价：18元
第三章 药物的杂质检查
第一节 概述
1．药物的纯度要求
3.水分测定结果的影响因素 （3）仪器的密封性能
新购的仪器密封性较好，随着使用时间的延 长，密封程度会有所变化：密封圈的老化，干 燥剂失效，长时间不使用导致仪器内部管路、 滴定瓶、溶剂等吸附环境水分，使测定过程出 现终点达到延长，重现性差等问题。
3.水分测定结果的影响因素
（4）电极的敏感度 影响双铂电极敏感度的主要因素是沉积在电
计算应取标准铅溶液（每1mL相当于10μg Pb)的 体积。
第二节 一般杂质的检查方法
• 规则——《药品检验操作标准》 1、遵循平行操作的原则
（1）仪器的配对性 比色管应配对 刻度线高度相差不超过2cm 导气管长度与孔的大小要一致
第二节 一般杂质的检查方法
• 规则——《药品检验操作标准》 2、对照品与供试品要同步操作
（1）常压恒温干燥法 （2）干燥剂干燥法 （3）减压干燥法
7．水分测定法
1.费休氏法化学反应原理
化学反应
I2 + SO2 +H2O
2HI+SO3¯
吡啶存在时无水吡啶能定量地吸收HI和SO3¯， 生成氢碘酸吡啶和亚硫酸吡啶。
C5H5N·I2+ C5H5N·SO2+C5H5N+ H2O 2C5H5N·HI+C5H5N·SO3
2.787KF专一型容量法自动卡氏水份测定仪
▪ 可与天平连接直接获取样品 重量、连接电脑直接输出报 告。
▪ 滴定迅速：通常只需3分钟
▪ 操作简便，功能灵活多样， 常规操作中，只需通过仪器 面板的三键完成。
• 苯巴比妥钠中重金属的检查：
取本品2.0g，加水32mL，溶解后缓慢加 1mol/L盐酸溶液8mL,充分振摇，静置数分钟，滤 过，取续滤液20mL，加酚酞指示液1滴与氨试液 适量至溶液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液（pH为 3.5）2mL与水适量使成25mL，依法检查，含重 金属不得超过百万分之十。
环境湿度是导致卡尔.费休法滴定出现误差 的最常见的因素之一.实验室内可通过使用空 调降低室内温度来降低湿度.在湿度很大的情 况下实验室内要配置除湿机。
3.水分测定结果的影响因素 （2）温度
温度对卡尔.费休滴定速度有明显的影响.在 低温下可以降低反应速度,减少影响滴定结果的 副反应发生;在高温下可加快样品的溶解及水分 的萃取,使滴定时间缩短.
4．重金属检查法
• 重金属是指在实验条件下与S2-作用显色的金 属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、 铋等
• 由于药品生产过程中遇到铅的机会较多，铅 在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅作为代 表。
4．重金属检查法
• 第一法为硫代乙酰胺法；
• 第二法是将供试品在500-600℃炽灼破坏后， 再按第一法检查；
2．硫酸盐检查法
（3）干扰的排除 1）供试品溶液如需滤过，应先用加盐酸使成
酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。 2）有色供试品如富马酸亚铁处理的方法与氯
化物检查法相同。采用内消色法。3．铁盐检查法Fra bibliotek（1）原理
Fe3+ + 6SCN- H+
3Fe(SCN)6
（2）条件 • [Fe3+] 0.01mg～0.05mg/50ml, 即相当于
引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸，甲 硝唑中的2－甲基－5－硝基咪唑等。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
2)按结构分 A.无机杂质 • 氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 b.有机杂质 • 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分
解产物、异构体和残留溶剂等。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类 3)按性质分
a．信号杂质
• 信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以 反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药 物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生 产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于信号 杂质。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
3)按性质分 b. 有害杂质 • 有害杂质如金属盐、砷盐、氟化物等，对人体
• 2）不与标准溶液进行对比，而在供试品溶液中加入试 剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现，以不 出现正反应为合格，即以该检测条件下反应的灵敏度 来控制杂质限量。
3．杂质的限量检查
（3）杂质限量的计算
1）杂质限量的计算公式
• 杂质限量S = 杂—质—的—最—大—允—许—量— X 100%
•
供试品量
• 在滴定时搅拌要充分且均匀
• 在进样时,要防止注射器头受外界的污染而影 响测定结果
• 所测样品中干扰物质的存在。
8．炽灼残渣检查法
• 中国药典和美国药典对炽灼残渣（residue on ignition）的定义：有机药物经炭化或挥发性 无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非 挥发性无机杂质的硫酸盐。英国药典称之为硫 酸灰分（sulphated ash）。
• • L = ——C—•—V— X 100%
S
•
• （C）：标准溶液浓度 • （V）：标准溶液体积
2）杂质限量计算举例
a.对乙酰氨基酚中氯化物检查 已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml 求： L = ？
b.葡萄糖中重金属检查 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？
• 酸度 稀硝酸10ml/50ml
• 温度 30～40℃
1．氯化物检查法
（3）干扰的排除 1）供试品溶液混浊
可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后 滤过，以消除混浊对氯化物检查的干扰。 2）供试品溶液有颜色 可采用内消色法
2．硫酸盐检查法
（1）原理 药物中存在的微量硫酸盐与BaCl2在盐酸酸性
介质中生成BaSO4白色沉淀，与一定量标准 K2SO4溶液在相同条件下生成的混浊比较，浊度 不得更大。以此来判断供试品中硫酸盐是否超 过限量。 （2）条件 • [SO42-] 0.1mg～0.5mg/50ml, 即相当于标 准硫酸钾溶液1.0～5.0ml • 酸度 稀盐酸2ml/50ml,pH≈1
标准硫酸钾溶液1.0～5.0ml
• 酸度 稀盐酸4ml/50ml
3．铁盐检查法
（3）干扰的排除
• 1）当有Fe2+存在时，可加入氧化剂过硫酸铵 氧化供试品中的Fe2+成Fe3+。
• 2）当供试液管与对照溶液管色调不一致时， 或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时，可分 别移入分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取， 分离醇层比色。
• 第三法是检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液 的药物，在碱性条件下用硫化钠作显色剂；
• 第四法为微孔滤膜法，通过微孔滤膜过滤，使 试验条件下生成的硫化铅沉淀富集于滤膜上， 形成铅斑，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜 色，来判断供试品种的重金属是否超过限量。
4．重金属检查法（硫代乙酰胺法）
（1）原理 （2）条件 • [Pb2+] 0.01mg～0.02mg/27ml，即相当于
1.费休氏法化学反应原理
➢ 亚硫酸吡啶不稳定，能与水发生副反应，消
耗一部分水，因而干扰测定。如下反应：
C5H5N·SO3+ H2O
C5H5NHSO4H
➢ 加入无水甲醇避免了上述副反应的发生。
C5H5N·SO3+ CH3OH ➢ 综上总的反应式:
C5H5NHSO4CH3
C5H5N•I2+C5H5N•SO2 +C5H5N+CH3OH+H2O 2C5H5N•HI +C5H5N•HSO4CH3
• 水解反应是药物容易发生的一种变质反应。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
1)按来源分 a.一般杂质 • 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种
药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如 酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金 属等。
2．杂质的来源与种类
（2）杂质的种类
1)按来源分 b.特殊杂质 • 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中
2）供试品若为铁盐，能消耗碘化钾、氯化亚锡 等还原剂，影响测定条件，并能氧化砷化氢干 扰测定。
3）含锑药物
5．砷盐检查法 Ag－DDC法
• （1）原理
AsH3 + 6Ag(DDC) + 3
N
• （2）试剂的作用 同古蔡氏法
As(DDC)3 + 6Ag + 3
N HDDC
6．干燥失重测定法
• 干燥失重是指药品在规定的条件下，经干燥后 所减失的量，以百分率表示。干燥失重的量应 恒重。由干燥至恒重的第二次及以后各次称重 均应在规定的条件下继续干燥1h后进行。 常用的方法有三种：
2．杂质的来源与种类
1）生产过程引入的杂质
• c．在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶 剂。这些化合物若不能完全除去，也会引入有 关杂质。
• d．药物中还可能存在一些生物活性与有效成 分有很大差异的无效、低效异构体或晶型。
2．杂质的来源与种类
2）贮藏过程引入的杂质
• 药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件 如温度、湿度、日光、空气的影响下或因微生 物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、 晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有 关杂质。
参考书： 1、《药物分析学习指导》常军民主编，
科学出版社，2006 定价：24元
2、《药物分析学习与解题指南》马长清主 编，华中科技大学出版社，2006 定价：15元
3、《药物分析》于治国，陈秀洁主编，科 学技术文献出版社，2005.8 定价：18元
第三章 药物的杂质检查
第一节 概述
1．药物的纯度要求
3.水分测定结果的影响因素 （3）仪器的密封性能
新购的仪器密封性较好，随着使用时间的延 长，密封程度会有所变化：密封圈的老化，干 燥剂失效，长时间不使用导致仪器内部管路、 滴定瓶、溶剂等吸附环境水分，使测定过程出 现终点达到延长，重现性差等问题。
3.水分测定结果的影响因素
（4）电极的敏感度 影响双铂电极敏感度的主要因素是沉积在电
计算应取标准铅溶液（每1mL相当于10μg Pb)的 体积。
第二节 一般杂质的检查方法
• 规则——《药品检验操作标准》 1、遵循平行操作的原则
（1）仪器的配对性 比色管应配对 刻度线高度相差不超过2cm 导气管长度与孔的大小要一致
第二节 一般杂质的检查方法
• 规则——《药品检验操作标准》 2、对照品与供试品要同步操作
（1）常压恒温干燥法 （2）干燥剂干燥法 （3）减压干燥法
7．水分测定法
1.费休氏法化学反应原理
化学反应
I2 + SO2 +H2O
2HI+SO3¯
吡啶存在时无水吡啶能定量地吸收HI和SO3¯， 生成氢碘酸吡啶和亚硫酸吡啶。
C5H5N·I2+ C5H5N·SO2+C5H5N+ H2O 2C5H5N·HI+C5H5N·SO3
2.787KF专一型容量法自动卡氏水份测定仪
▪ 可与天平连接直接获取样品 重量、连接电脑直接输出报 告。
▪ 滴定迅速：通常只需3分钟
▪ 操作简便，功能灵活多样， 常规操作中，只需通过仪器 面板的三键完成。