缺血再灌注损伤机制及保护综述复习课程

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第十三章缺血再灌注损伤课件

第十三章缺血再灌注损伤课件
缺血再灌注损伤课件
• 缺血再灌注损伤的病理生理过程 • 缺血再灌注损伤的预防和治疗 • 缺血再灌注损伤的实验研究 • 缺血再灌注损伤的临床应用
CHAPTER 01
缺血再灌注损伤概述
定义与分类
定义
缺血再灌注损伤是指组织在缺血一段 时间后重新获得血液供应,导致其功 能和结构发生进一步损伤的现象。
分类
炎症反应
03
再灌注后,炎症细胞的激活和炎症介质的释放加剧了组织损伤。
影响因素
缺血时间
缺血时间越长,再灌注损伤越严重。
再灌注条件
血流量的恢复、氧供和再灌注压力等条件影响再灌注损伤的程度。
组织类型
不同组织对缺血再灌注损伤的敏感性不同,心肌、脑和肾脏等器 官较为敏感。
CHAPTER 02
缺血再灌注损伤的病理生理过程
损伤 期
总结词
细胞死亡和组织损伤
VS
详细描述
缺血再灌注损伤的最终结果是细胞死亡和 组织损伤。在缺血期和再灌注期中,细胞 的能量代谢受到抑制、氧化应激反应和炎 症反应的激活导致细胞死亡。同时,组织 器官的结构和功能受到严重损害,可引发 多器官功能障碍综合征等严重后果。
损伤 期
要点一
总结词
修复与再生
THANKS
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要点二
详细描述
尽管缺血再灌注损伤会导致严重的细胞和组织损伤,但机 体仍有一定的修复和再生能力。受损细胞的自噬、凋亡和 坏死等过程可被激活,清除受损的细胞和组织碎片。同时, 干细胞和祖细胞的激活有助于受损组织的修复和再生。然 而,这种修复能力有限,对于严重的缺血再灌注损伤,治 疗效果往往不佳。
CHAPTER 03
早期再灌注治疗
在发生心肌梗死后,尽 早进行再灌注治疗,如 溶栓或PCI,恢复心肌细 胞的血液供应。

脑缺血再灌注损伤机制PPT课件

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其他治疗方式
控制危险因素
如高血压、糖尿病、高血脂等,降低脑缺血的发生风险。
康复治疗
针对脑缺血后遗留的功能障碍,进行康复训练,提高生活 质量。
健康宣教
提高公众对脑缺血的认识,加强预防措施的宣传和教育。
05
CATALOGUE
脑缺血再灌注损伤的研究进展与展望
研究进展
01
脑缺血再灌注损伤的病理生理机制
深入探讨了脑缺血再灌注损伤过程中炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等
关键环节的作用机制,为治疗提供了理论基础。
02
脑缺血再灌注损伤的药物治疗
研究发现了多种具有神经保护作用的药物治疗方法,如抗血小板聚集药
物、溶栓药物、抗炎药物等,为临床治疗提供了新的选择。
03
脑缺血再灌注损伤的基因治疗
通过基因敲除或基因转染技术,调控关键基因的表达,以达到治疗脑缺
分类
根据缺血时间和再灌注时间的不 同,脑缺血再灌注损伤可分为急 性期、亚急性期和慢性期。
发生机制
能量代谢障碍
缺血时,脑组织能量生成不足, 导致细胞内ATP耗竭,细胞膜离 子泵功能受损,细胞内钠离子和 钙离子浓度升高,引发细胞毒性
水肿和细胞死亡。
炎症反应
再灌注后,炎症细胞因子和趋化 因子被激活,引发炎症反应,导
细胞信号转导异常
信号转导通路紊乱
脑缺血再灌注损伤过程中,细胞内信号转导通路发生紊乱,导致 细胞功能异常。
信号分子异常
参与信号转导的分子在脑缺血再灌注损伤后出现异常,影响信号转 导过程。
信号转导抑制剂的作用
某些物质在脑缺血再灌注损伤后发挥信号转导抑制剂的作用,干扰 信号转导过程。
细胞内蛋白质合成异常
致白细胞浸润和组织损伤。

缺血再灌注损伤宣讲培训课件

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④ 减少ATP生成
2、蛋白质功能抑制 3. 破坏核酸及染色体一碱基羟
化、DNA断裂,引起染色体 畸变或细胞死亡。
二、钙超载
各种原因引起的细胞内钙 含量异常增多并导致细胞结构 损伤和功能代谢障碍的现象称 为钙超载。
(一) 细胞内钙超载的机制
1、钠离子/钙离子交换异常
① 细胞内高钠离子对钠离子/钙离子 交换蛋白的直接激活
(三) 自由基的损伤作用
1、膜脂质过氧化
① 破坏膜的正常结构 不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调, 膜的液态性、流动性降低,通透性 增加,细胞外钙离子内流增加。
② 间接抑制膜蛋白功能 钙泵、钠泵及钠离子/钙离子交 换系统导致胞浆钠离子、钙离 子浓度升高,造成细胞肿胀和 钙超载。
③ 促进自由基及其它生物活性物质 生成
三、微血管损伤和白细胞 的作用
(一) 再灌注时血管内皮细胞 与白细胞激活
缺血时心肌白细胞聚集,再灌 注期,血管内皮细胞和白细胞 激活进行性增加。
(二) 血管内皮细胞与中性粒细胞
介导的缺血-再灌注损伤
1、微血管损伤
结扎狗冠状动脉造成心肌局 部缺血后,再开放结扎动脉,重新 恢复血流,部分缺血区并不能得到 充分的血流灌注,这种现象称为无 复流现象。
缺血再灌注损伤宣讲
一、缺血-再灌注损伤
缺血后再灌注,不仅不能使 组织、器官功能恢复,反而加 重组织器官功能障碍和结构损 伤。此现象称缺血-再灌注损 伤。
二、氧反常
用低氧溶液灌注组织器官 或在缺氧条件下培养细胞一定 时间后,再恢复正常氧供应, 组织及细胞的损伤不仅未能恢 复,反而更趋严重。这种现象 称为氧反常。
① 微血管血液流变学改变:中性粒 细胞粘附在血管内皮细胞上,血 小板和红细胞聚集。

缺血再灌注损伤机制与保护综述

缺血再灌注损伤机制与保护综述

脑缺血再灌注损伤机制及医治进展西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004薛荣亮脑缺血一按时间恢复血液供给后,其功能不但未能恢复,却出现了加倍严重的脑性能障碍,称之为脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIR)。

脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。

急性局灶性脑缺血引发的缺血中心区死亡以细胞坏死为主,目前熟悉的比较清楚,即脑缺血后5-7分钟内,细胞能量耗竭,K+通道受阻,膜电位降低,神经末梢释放谷氨酸,通过兴奋谷氨酸受体(包括NMDA 、AMPA和KA受体)致使细胞膜上的Ca2+通道开放,引发Ca2+超载,高Ca2+可激活NOS,使NO和氧自由基的形成增加,引发脂质过氧化,引发膜结构和DNA的损伤;Ca2+还可活化各类酶类,加重细胞损伤和能量障碍,引发缺血级联反映,结果细胞水肿、细胞膜破裂,细胞内酶和炎性介质释放,引发细胞坏死。

最近几年来熟悉到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND),DND常出此刻缺血再灌注后2-4日,主要发生在海马、纹状体及皮质区域,DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀进程,称之为细胞凋亡(PCD)。

脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡,对于DND的确切机制目前仍不清楚,尚需进一步深切研究。

现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护办法简述如下:1.基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达,大约有374种基因出现转变,绝大多数基因与凋亡有关,其中57种基因的蛋白表达是缺血前的倍,而34种基因的表达量出现下降,均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成,基因突变,促凋亡基因,抑凋亡基因和损伤反映基因转变等,这些基因的彼此作用最终决定了DND的发生。

2.兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引发的神经元死亡,是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。

肾脏缺血再灌注损伤机制

肾脏缺血再灌注损伤机制

肾脏缺血再灌注损伤机制1. 引言肾脏是人体重要的排泄器官,肾脏缺血再灌注损伤是临床常见的疾病情况。

它常见于肾脏移植、心脏手术及肾动脉阻塞等情况下,给肾脏带来严重的损伤,进而导致肾功能的丧失。

因此,了解肾脏缺血再灌注损伤的机制对于预防和治疗该病情具有重要意义。

2. 肾脏缺血再灌注损伤的机制2.1 缺血期机制在肾脏缺血的初期,由于血液供应不足,肾脏细胞无法得到足够的氧和营养物质供应。

这时,细胞内能量代谢发生紊乱,导致细胞的ATP水平下降。

此外,缺血还会导致肾脏内氧自由基的生成增加,进而引发氧化应激反应。

这些机制的紊乱导致了细胞能量的丧失,细胞膜的损伤以及氧化应激反应的增加。

2.2 再灌注期机制再灌注是指在肾脏缺血后进行再次血流灌注。

尽管再灌注恢复了肾脏的血液供应,但同时也引发了新一轮的损伤机制。

在肾脏再灌注期,细胞内的缺氧状态使得再灌注后细胞内Ca2+离子浓度升高。

高浓度的Ca2+离子进入线粒体,导致线粒体功能异常。

此外,再灌注还会进一步增加氧自由基的生成,引发更严重的氧化应激反应。

同时,再灌注还会激活炎症反应,导致炎症因子的释放和炎症细胞的聚集。

2.3 损伤机制综述肾脏缺血再灌注损伤的机制涉及多种生物学过程,包括细胞能量的丧失、氧化应激反应的增加、细胞膜的损伤、Ca2+离子异常、线粒体功能异常以及炎症反应的激活。

这些机制相互作用,共同导致肾脏细胞和组织的严重损伤,最终导致肾功能的丧失。

3. 预防和治疗肾脏缺血再灌注损伤3.1 氧自由基清除剂的应用由于氧自由基在肾脏缺血再灌注损伤的发生中起到重要作用,因此应用氧自由基清除剂具有预防和治疗肾脏缺血再灌注损伤的潜力。

常用的氧自由基清除剂包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)以及维生素C和E。

这些清除剂能够中和过多的氧自由基,减轻氧化应激反应,从而保护肾脏细胞。

3.2 脂质过氧化抑制剂的应用脂质过氧化在肾脏缺血再灌注损伤中也起到了重要作用。

病理生理学复习资料第十章缺血再灌注损伤

病理生理学复习资料第十章缺血再灌注损伤

第12章缺血-再灌注损伤一、选择题【A型题】1.缺血-再灌注损伤是指A.缺血后引起的损伤 D.缺血基础上恢复血流后损伤反而加重B.在灌注后引起的损伤E.以上都不是C.缺血后恢复血流引起的后果[答案] D[题解] 缺血基础上再灌注以恢复血流,不仅不能使组织器官功能恢复,反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤,这称为缺血—再灌注损伤。

2.下列哪一种情况不会发生缺血-再灌注损伤?A.输血输液后D.冠脉搭桥后B.溶栓疗法后E.体外循环后C.器官移植后[答案] A[题解] 缺血-再灌注损伤发生在先缺血后灌注的情况,输血输液前可有缺血或不缺血情况,而其余4种均有先缺血后再灌注的情况,因此可发生缺血-再灌注损伤。

3.下列哪一种因素不会影响缺血-再灌注损伤的发生?A.缺血时间的长短D.组织的营养状态B.组织侧枝循环有无E.电解质浓度C.对氧需求的高低[答案] D[题解] 缺血时间长短、侧枝循环有无、对氧需求高低和电解质浓度均能影响缺血-再灌注损伤的发生。

组织的营养状态与缺血-再灌注损伤发生无明显相关。

4.下列哪一种因素是缺血-再灌注损伤发生的主要机制?A.钙超载D.高能磷酸化合物缺乏B.自由基作用E.无复流现象C.白细胞作用[答案] B[题解] 上述5种都参与缺血-再灌注损伤的发生机制,但其中最重要的机制为自由基作用,因自由基可促进钙超载,胞浆内游离钙增加又可加速自由基的产生,血管内皮细胞和中性粒细胞又可作为缺血-再灌注时自由基的重要来源。

5.自由基是指A.极易被电离的原子、原子团和分子。

B.极易起氧化还原反应的原子、原子团和分子。

C.具有单价的原子、原子团和分子。

D.外层轨道上具有配对电子的原子、原子团和分子。

E.外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

[答案] E[题解] 自由基是指外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

6.自由基不包括A.O2-.D.Cl•B.OH•E.LOO•C.1O2[答案] C[题解] O2-.属氧自由基,Cl•为氯自由基,LOO•为烷过氧自由基;1O2为单线态氧,是一种激发态氧,易氧化不饱和脂肪酸,与H2O2均属活性氧。

脑缺血再灌注损伤机制培训ppt课件

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发生在再灌注4小时到 72小时, 包括蛋白 质合成,基因突变,促凋亡基因,抑凋亡 基因和损伤反应基因变化 ,这些基因的相 互作用最终决定了迟发性神经元死亡的发生。
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到缺血、高热、放射照射等应激原刺激下, 胶质细胞可出现iNOS、细胞因子、神经营 养因子、内皮素以及其它多种因子的表达, 这种表达受到内毒素和其它细胞因子的调 节,其中iNOS和一些其它毒性细胞因子的 表达可促进细胞凋亡,
㈢兴奋性氨基酸毒性n 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神 经元死亡,是脑缺血性损伤的重要触发物和介导 物。EAA可活化胞内信号转导通路,触发缺血后
脑缺血再灌注损伤机制 7
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因子释放, 白细胞黏附分子(选择蛋白、整合素、免疫球蛋白超基因家 族等)表达上调,从而中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附,致使中 性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。在脑缺血再灌注损伤中, 中性 粒细胞的活化和积聚在缺血再灌注损伤区神经元的损伤中扮演重要的 角色。而且,缺血后再灌注大大增加中性粒细胞在微血管中的积聚。实 验研究表明中性粒细胞的活化和积聚发生在缺血再灌注损伤后1h内, 24~48h达高峰。中性粒细胞及红细胞、纤维蛋白沉积物、血小板的 积聚能导致毛细血管的堵塞、渗漏及减少微血管血流,甚至导致缺血区 域的血液停滞现象,即所谓的再灌注后的“无复流”现象。聚集的白细胞 释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞激动素等造成组织坏死;当中性粒细胞 迁移出血管浸润到缺血组织,通过细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素-1 等)的释放,还可直接导致细胞毒性损伤
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管作用,抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功 能,使脑血流得以维持和改善。②通过巯基亚硝酸化及 NMDA受体变构作用,限制EAA的细胞毒性作用。③在一 定条件下消除OH,中断自由基的链式反应。n NO毒性方面的机制有: ①与超氧阴离子形成过氧化亚硝酸(ONOO-),灭活线粒体MnSOD,促进大量自由基生成, 介导氧化损伤。②抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、 顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等,减弱 氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸还 原酶,引发碱基脱氨导致DNA损伤,继之活化PARS,使细 胞能量耗竭而死亡。③介导细胞凋亡。

《缺血再灌注损伤》课件

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饮食指导
指导患者合理搭配膳食,多摄入富含维生素、矿物质、膳食纤维的 食物,避免高脂肪、高糖、高盐、高胆固醇的食物。
定期复查
建议患者定期到医院进行复查,以便及时了解病情变化,调整治疗 方案。
CHAPTER 05
缺血再灌注损伤的科研进展
基础研究进展
细胞凋亡机制研究
深入探讨缺血再灌注损伤过程中细胞凋亡的 机制,为预防和治疗提供理论基础。
《缺血再灌注损伤》 PPT课件
CONTENTS 目录
• 缺血再灌注损伤概述 • 缺血再灌注损伤的病理生理 • 缺血再灌注损伤的治疗 • 缺血再灌注损伤的预防与护理 • 缺血再灌注损伤的科研进展
CHAPTER 01
缺血再灌注损伤概述
定义与分类
定义
缺血再灌注损伤是指组织在缺血一段 时间后重新获得血液供应,导致其功 能和结构发生进一步损伤的现象。
严密监测病情
对患者的生命体征、心电 图、心肌酶等进行严密监 测,及时发现和处理异常 情况。
疼痛护理
对于心绞痛发作的患者, 应给予及时的镇痛治疗, 缓解疼痛,减轻患者的痛 苦。
心理护理
对患者进行心理疏导,缓 解其焦虑、抑郁等不良情 绪,增强其战胜疾病的信 心。
康复指导
运动康复
在医生的指导下进行适当的运动锻炼,如散步、慢跑、太极拳等, 以增强心肺功能,促进血液循环。
信号转导通路研究
研究缺血再灌注损伤过程中涉及的信号转导通路, 寻找关键节点,为药物靶点提供依据。
细胞保护策略研究
探索各种细胞保护策略,如细胞移植、基因 治疗等,以期降低缺血再灌注损伤的危害。
临床研究进展
疾病诊断技术
研究和发展新的诊断技术,以便更早、更准确地诊断缺血再灌注损 伤。

缺血-再灌注损伤及预处理的保护机制

缺血-再灌注损伤及预处理的保护机制
烷自由基(L·) 烷氧自由基(LO·) 烷过氧自由基(LOO·)
(2)缺血-再灌注时氧自由 基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或 多个不配对电子的原子、原子团或 分子的总称 。
为表达不配对电子,常常在其 分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应, 而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代 谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能 障碍,并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常: 心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运 和蛋白质合成
缺血: ATP生成减少 心肌钙转运异常 蛋白磷酸化障碍 心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004): 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后,如突 然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤

病理生理学缺血再灌注损伤(完整)ppt课件

病理生理学缺血再灌注损伤(完整)ppt课件
蛋白质变性 蛋白质(酶)交联 例:肌纤维蛋白对Ca2+反应性 心肌收缩力 肌浆网钙转运蛋白受损 钙调节异常
精选ppt课件2021
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蛋白质 断裂
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
从氧化的脂肪 酸释出的
丙二醛MDA
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• 1967年,Bulkley和Hutchins发现冠脉 搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反 常性坏死
• 1968年,Ames率先报道脑缺血-再灌注
损伤
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以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报道: • 1972年,Flore研究肾缺血-再灌注损伤
• 1978年,Modry报道了肺再灌注综合征
3.核酸及染色体破坏 80%由OH•所致
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第三节 缺血-再灌注损伤的发生机制
自由基的作用
钙超载
白细胞的作用
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结合于质膜 糖被的Ca2+
VOC
ROC
Ca2+
[Ca2+]e:10-3M
Ca2+ IP3受体通道
Ca2+泵
线粒体
肌浆网
[Ca2+]i:10-7M
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pH反常(pH paradox):再灌注时 迅速纠正缺血组织的酸中毒, 反而加重细胞损伤,称为pH反常。
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氧反常(oxygen paradox) 低氧灌注/缺氧培养 复氧 损伤加重

医学资料缺血再灌注损伤

医学资料缺血再灌注损伤
(一)心功能变化:
1.心肌舒缩功能降低:静止张力↑发展张力↓ 2.再灌注性心律失常 3.再灌注性心肌顿抑
(二)心肌能量代谢改变: (三)心肌超微结构改变:
心肌舒缩功能降低
表现为心输出量减少,心室内压最大变 化速率降低(±dp/dtmax),左室舒张末期 压力(LVEDP)升高,出现心肌顿抑。
心律失常 (室速、室颤)
➢1. 自由基的概念和代谢
1)自由基(free radical)的概念和类型
••
H
• •
O
••
• •
H
•• –
H+
+
• •
O
••
• •
H

H•
+
• •
O
••
• •
H
自由基:外层电子轨道有单个不配对电子的原子、 原子团和分子的总称。又称游离基。
•氧自由超基氧:阴由离氧子诱自发由的基自O由2•基,,羟属- 自非由脂基性O自H由• 基。 •活性氧(reactive oxygen species ROS):
❖ H2O2的生成途径:
O2•– 歧化反应:
SOD
O2•–+ O2•– +2H +
H2O2 + O2
❖ OH •的生成途径:
OH •是最活跃最强力的自由基。
Fenton反应
Fe3+ O2•–+ H2O2 Cu2+
O2+ OH-+ OH •
➢2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制
⑴ 黄嘌呤氧化酶形成增多:血管内皮细胞源性
➢ 侧支循环:缺血后不易形成侧支循环的组织 ➢ 再灌注条件: Ca2+、Na+浓度高 ➢ 需氧程度:对氧需求高的组织

病理学课件第十三章 缺血-再灌注损伤

病理学课件第十三章 缺血-再灌注损伤
凋亡
缺血-再灌注时,细胞凋亡增加,引发组织损伤。
组织结构变化
炎症反应
缺血-再灌注时,炎症反应增加,导致 组织损伤。
纤维化
缺血-再灌注后,组织发生纤维化,影 响组织正常功能。
03 缺血-再灌注损伤的防治
预防措施
A
早期诊断与治疗
对可能导致缺血-再灌注损伤的疾病进行早期诊 断和治疗,以预防损伤的发生。
控制危险因素
对高血压、高血脂、糖尿病等危险因素进 行控制,降低缺血-再灌注损伤的风险。
B
C
改善微循环
通过改善微循环,增加组织灌注,预防缺血 -再灌注损伤。
加强锻炼与健康生活方式
鼓励人们加强锻炼,保持健康的生活方式, 提高身体抵抗力,预防缺血-再灌注损伤。
D
治疗原则
迅速恢复血流灌注
一旦发生缺血-再灌注 损伤,应尽快恢复血流 灌注,以减轻损伤程度 。
肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可能导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤是指肢体因缺血导致肌肉和神经受损,血流再通后引起的进一步损伤。这种损伤 可导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。其机制涉及炎症反应、氧化应激和微循环障碍等。治疗原则包括 早期解除缺血、抗炎、抗凝和改善微循环等。
氧化磷酸化障碍
再灌注后,细胞内氧化磷酸化过程受 阻,ATP生成减少,影响细胞正常生 理功能。
细胞器损伤
线粒体损伤
缺血-再灌注时,线粒体功能障碍,导致细胞能量代谢障碍,引发细胞死亡。
内质网损伤
内质网是蛋白质合成和加工的场所,缺血-再灌注时,内质网功能受损,影响蛋 白质合成和加工。
细胞死亡
坏死
缺血-再灌注时,细胞能量代谢障碍,导致细胞坏死。
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脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004薛荣亮脑缺血一定时间恢复血液供应后,其功能不但未能恢复,却出现了更加严重的脑机能障碍,称之为脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIR)。

脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。

急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主,目前认识的比较清楚,即脑缺血后5-7分钟内,细胞能量耗竭,K+通道受阻,膜电位降低,神经末梢释放谷氨酸,通过兴奋谷氨酸受体(包括NMDA 、AMPA和KA 受体)致使细胞膜上的Ca2+通道开放,引起Ca2+超载,高Ca2+可激活NOS,使NO和氧自由基的形成增加,引发脂质过氧化,引起膜结构和DNA的损伤;Ca2+还可活化各种酶类,加剧细胞损伤和能量障碍,引发缺血级联反应,结果细胞水肿、细胞膜破裂,细胞内酶和炎性介质释放,引起细胞坏死。

近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND),DND常出现在缺血再灌注后2-4日,主要发生在海马、纹状体及皮质区域,DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程,称之为细胞凋亡(PCD)。

脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡,对于DND的确切机制目前仍不清楚,尚需进一步深入研究。

现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下:1.基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达,大约有374种基因出现变化,绝大多数基因与凋亡有关,其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍,而34种基因的表达量出现下降,均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成,基因突变,促凋亡基因,抑凋亡基因和损伤反应基因变化等,这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。

2.兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡,是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。

EAA可活化胞内信号转导通路,触发缺血后致炎基因表达。

CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体,而抑制性氨基酸受体分布很小,这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。

另外,CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同,CA1区以NMDA受体为主,CA3区以KA受体为主,而KA 受体对缺血敏感性较差,可能是造成DND发生的重要原因。

3.自由基及脂质过氧化脑缺血再灌注期间产生大量自由基。

其有害作用可概括为:①作用于多价不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化。

②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联,交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。

③促使多糖分子聚合和降解。

自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管,引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst),蛋白质变性,多核苷酸链断裂,碱基重新修饰,细胞结构的完整性破坏,膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响,从而导致细胞死亡。

自由基还能导致EAA释放增加,促使脑缺血后DND发生。

4.热休克蛋白表达紊乱热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的蛋白大家族,但研究的较多的是HSP70,有报道称CA1区神经细胞能表达大量的Hsp70mRNA,而脑缺血再灌注后CA1神经细胞Hsp70表达受到严重抑制。

此外,Hsp70基因表达发生变化并不只出现在预处理之后,许多其它基因的表达水平也相继发生变化。

目前相继有证据发现脑缺血后HSP60 、HSP10、HSP40、HSC70 、hsc70, hsp90, hsp105和trkB均可被诱导产生。

5.线粒体功能障碍脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱可造成细胞能量产生进行性降低,ATP合成障碍,导致神经细胞死亡。

再灌注早期免疫反应性减弱,其中在海马CA1区最明显。

线粒体DNA编码13条氧化磷酸化所必需的多肽链及细胞色素氧化酶的3个亚基,因此线粒体DNA的表达紊乱可引起能量产生进行性衰竭,导致细胞死亡。

6. NO与脑缺血再灌注损伤NO是一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的起维持和调节血管张力的一种自由基,其广泛分布于神经组织。

NO脑保护方面的机制有:①作用于血管平滑肌,活化鸟氨酸环化酶产生GMP,钙依赖性钾通道开放,产生舒张血管作用,抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功能,使脑血流得以维持和改善。

②通过巯基亚硝酸化及NMDA受体变构作用,限制EAA的细胞毒性作用。

③在一定条件下消除OH,中断自由基的链式反应。

NO毒性方面的机制有:①与超氧阴离子形成过氧化亚硝酸(ONOO-),灭活线粒体MnSOD,促进大量自由基生成,介导氧化损伤。

②抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等,减弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。

还可抑制核糖核酸还原酶,引发碱基脱氨导致DNA损伤,继之活化PARS,使细胞能量耗竭而死亡。

③介导细胞凋亡。

7.Ca2+超载脑缺血再灌注中Ca2+超载是各种因素综合作用的结果,也是造成脑缺血损伤过程中各种因素作用的共同通路。

Ca2+在脑缺血再灌注损伤的作用主要有几个方面:①线粒体功能障碍;大量Ca2+涌入细胞,触发线粒体摄取Ca2+,使Ca2+聚集在线粒体内。

Ca2+可抑制ATP合成,使能量生成障碍。

Ca2+活化线粒体上的磷脂酶,引起线粒体膜损伤,并在线粒体内形成磷酸钙沉淀,改变了线粒体膜的通透性,Ca2+外流,又使细胞造成不可逆损伤。

除ATP合成外,线粒体对细胞氧化还原反应、渗透压、PH值、胞质内信号的维持都有重要作用,线粒体是细胞受损的重要靶目标。

②酶的活化,Ca2+活化Ca2+依赖性磷脂酶(主要是磷脂酶C和磷脂酶A2),促进膜磷脂分解;在膜磷脂分解过程中产生的游离脂防酸,前列腺素,白三烯,溶血磷脂等,均对细胞产生毒害;Ca2+还活化钙依赖蛋白酶,使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶,生成大量氧自由基;Ca2+可活化一氧化氮合酶(NOS)。

8.Caspase-3与脑缺血神经细胞损伤Caspase-3属于IL-1β转化酶家族。

正常情况下,胞质中的Caspase-3以无活性的酶原形式存在,细胞凋亡信号的出现可导致Caspase-3的活化。

Caspse-3的活化可能是由多个胞质蛋白酶所介导的,Cyto C、Apaf-1和Bc1-2对其活化起重要调节作用。

Caspase-3的底物包括聚二磷酸腺苷-核糖多聚酶(PARP)、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNA-PKCS、类固醇调节元件结合蛋白等。

这些底物多数为细胞的功能蛋白质,参与DNA修复、mRNA裂解、固醇合成和细胞骨架重建等,Caspase-3的活化能使上述生理机能破坏,可能导致DND的发生。

9.核因子кB与脑缺血再灌注损伤核因子кB (Nuclear FactorкB, NF-кB) 是指能与某些基因的增强子上кB位点结合、启动相应基因转录、具有多向性调节的蛋白质分子。

NF-кB的活化过程主要通过其抑制物—IкB的降解来实现。

NF-кB调节的基因数量众多,它既能做为促凋亡又能做为抑凋亡的调节因子。

目前,对于NF-кB在脑缺血再灌注损伤中的作用仍然不是很清楚。

10.神经胶质细胞与脑缺血再灌注损伤神经胶质细胞(gliacyte)对神经元起支持、营养和保护等作用。

目前认识到大脑在受到缺血、高热、放射照射等应激原刺激下,胶质细胞可出现iNOS、细胞因子、神经营养因子、内皮素以及其它多种因子的表达,这种表达受到内毒素和其它细胞因子的调节,其中iNOS和一些其它毒性细胞因子的表达可促进细胞凋亡,11.预处理的概念和方法缺血预处理:指给予动物亚致死性脑缺血可减轻下一次致死性脑缺血的损伤,对于前一次脑缺血称做缺血预处理。

其机制与腺苷的产生、热休克蛋白的诱导和表达、预处理促进线粒体氧化功能的维持、凋亡相关基因的表达、自由基清除系统的活化有关。

在缺血预处理的基础上,目前发展为多种预处理。

药物预处理:采用的药物有:①腺苷A1受体激动剂:CPA ;② ATP 敏感性钾通道开放剂(KCO):levcromakalin;③神经生长因子类:NGF、BDGF、BFGF等;④抗氧化剂:PEG-SOD、PEG-CAT、LYD8002等;⑤细胞间粘附因子单克隆抗体;⑥降钙素基因相关肽;⑦重组肿瘤坏死因子a(rhTNFa);⑧另外有钙离子拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、蛋白合成抑制剂、IL和血红素氧化酶拮抗剂等。

热预处理:可能机制之一是启动HSP基因,使HSP表达增加,从而起到保护作用。

研究发现经短暂缺血预处理和未经预处理的动物相比,前者HSP 70在CA1区的表达明显增强,CA1区神经细胞存活的数目亦明显增多。

12.脑缺血神经保护药(1)钙拮抗剂:二氢吡啶类,如尼莫地平,为特异性阻滞L型钙通道。

(2)NMDA受体阻滞剂竞争性NMDA受体拮抗剂:磷酸盐或塞福太。

非竞争性NMDA受体拮抗剂:苯环利定、氯胺酮等。

(3) AMPA受体拮抗剂阻断AMPA/红藻氨酸受体可防止钠流入细胞并防止细胞去极化及引发的钙超载。

(4)γ-氨基丁酸(γ-GABA)受体激动剂可使细胞膜超极化和膜静息电位稳定,且可抑制梗死周围去极化,从而抑制半暗带区的细胞凋亡。

药物有:氯美塞唑和氨甲基羟异恶唑。

(5)钠通道阻滞剂药物为罗比唑。

原理:可使NOS产生减少。

(6)自由基清除剂药物:MnSOD、梯利拉扎和依布硒林等。

作用原理是自由基生成减少,打断级联反应。

(7)抗细胞粘附分子抗体:防止白细胞活化、趋向和聚集作用,改善微循环。

(8)抑制细胞因子对IL-1β和TNF-a,TNF-a,IL-1、IL-6、血小板活化因子和TGF-1β的抑制有利于脑缺血损伤。

(9)他仃类药物:3-羟基3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂,可上调NOS,改善脑血流。

(10)麻醉药物:异丙酚、利多卡因等许多药物都有保护作用。

(11)生长因子类:碱性成纤维细胞生长因子、脑源性细胞生长因子、胰岛素样生长因子和成骨蛋白1。

(12)抑酶肽:牛胰腺或其它组织提取的单链多肽,含58个氨基酸,分子量6500,为广谱的蛋白酶抑制剂(激肽原酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤维蛋白溶酶、胃蛋白酶等)。

目前发现抑酶肽可抑制激肽释放酶及补体系统而抑制组织损伤所致的炎症反应;抑制NO合成酶等从而抑制自由基的产生,保护组织器官免受自由基所致的过氧化反应,从而发挥器官保护作用。

(13)益智药:γ-氨基丁酸衍生物,通过恢复细胞膜的流动性和维持与膜有关的细胞功能起神经保护作用。

(14)乌司他丁:是从人新鲜尿液中分离纯化的分子量为67000的糖蛋白,它不仅能抑制胰蛋白酶,对脂肪酶、透明质酸酶等脂质分解和多糖分解酶也有抑制作用。

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