药物效应动力学(pharmacodynamics)

竞争性拮抗药 和激动药合用：
Emax不变 量效曲线右移
②非竞争性拮抗药
(noncompetitive antaagonist) 是指拮抗药与受体结合 非常牢固，不可解离或
解离很慢，它不仅使激
动药的量效曲线右移， 最大效应也降低，即降 低其亲和力与内在活性。
(三) 药物与受体相互作用学说
(1)占领学说：受体必须与药物结合才能被激活并 产生效应，效应的强弱与药物所占领的受体数量 成比例，全部受体被占领时产生最大效应。
效价强度和效能的比较
A环戊噻嗪 B氢氯噻嗪 C呋塞米
D氯噻嗪
剂量（mg） A、B、C、D四种药物的效能与效价比较
(二) 质反应(quantal response)
质反应：药理效应只能用全或无，
阳性或阴性表示。
半数效应浓度：即能引起50%
的动物或实验标本产生反应的浓 度或剂量。
半数有效量（ED50）：能使50% 的个体产生阳性效果的剂量。
一、受体与配体的概念
受体（receptor）：是一类介导细胞信号转导的
功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质， 首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发 后续的生理反应或药理效应。
配体（ligand）：指体内能与受体特异性结合
的物质，也称第一信使。受体对相应的配体有极 高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如 神经递质、激素、自体活性物质（autacoid）等。
药物效应动力学
Pharmacodynamics
赣南医学院药理学教研室 何蔚
第一节 药物的基本作用
一、药物作用和药理效应
(Drug action and Pharmacological effect) 1.药物作用: 药物对机体的 初始作用，是动因。
特异性 (Specificity)：构型、 电荷、分子大小等 2.药理效应：药物引起的机 体反应，是药物作用的结果。 兴奋 (Excitation)：功能增强
(二) 拮抗药(antagonist)
定义： 是指能与受体结合，具有较强亲和力而 无内在活性（α= 0）的药物。
分类 竞争性拮抗药 非竞争拮抗药
①竞争性拮抗药(competitive antagonist)
指能与激动药可逆性地竞争同一受体，拮抗激动 药的作用的药物，通过增加激动药的剂量与拮抗药 竞争结合部位，可使量效曲线平行右移，但最大效 能不变。
二、受体的特性
(一) 药物和特异性受体结合方式:
药物
内源性配体
(1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）
Receptor
信息放大系统
指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残 存的药理效应。
服用苯巴比妥催眠后 次晨头晕、困倦
长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持 续数月
4. 停药反应(Withdrawal reaction) 指突然停药后原有疾病加剧，也称 反跳或回跃反应 (Rebound reaction)。
如长期服用可乐定降血压，停药次日血 压即明显或急剧升高
(2)量反应的量效曲线：用效应的强弱为纵坐 标，药物的剂量或浓度为横坐标作图呈直方 双曲线,将药物浓度或剂量改用对数值作图呈 S型曲线.
effect(% of maximal responses)
100
50
0
阈浓度
EC50
最大效应
lgC
(3) 从量反应的量效曲线可以看出下列几个 特定位点：
①最小有效量(浓度)：即刚能引起效应的阈剂量 (浓度)。 ②最大效应：又称效能，指继续增加浓度或剂量 而效应量不再继续上升时的效应强度，反映药 物的内在活性，二者呈正相关。 ③半最大效应浓度：又称半效能浓度，是指能引 起50%最大效应的浓度。 ④药物效价强度：是指能引起等效反应（一般采 用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物 与受体亲和力，其值越小，则强度越大。
Emax
D=0 D > > KD
=
DR RT
=
D KD+D
效应为0
DR / RT = 100%,达最大效应
DR / RT = 50% 即EC50时，K = D D
KD值为EC50时的药物浓度值
亲和力 (Affinity) 表示药物与受体结合的能力 作用强度
KD反映亲和力大小
KD与亲和力成反比 pD2 亲和力指数(=-logKD) 与亲和力成正比
①急性毒性 (Acute toxicity)：多损害循环、 呼吸及神经系统功能； ②慢性毒性 (Chronic toxicity)：多损害肝、
肾、骨髓及内分泌等；
③致畸胎 (Teratogenesis) ④致癌 (Carcinogenesis)
⑤致突变 (Mutagenesis)
3. 后遗效应（Residual effect）
对因治疗 对症治疗 补充治疗
副反应 毒性反应 后遗留应 停药反应 变态反应
特异质反应
1. 副反应(Side reaction)
①由于选择性低，药理效应涉及多个器官， 当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成 为副反应（通常也称副作用）。
②副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本 身固有的作用，多数较轻微并可以预料。
三、受体与药物的相互作用
受体药物反应动力学：
D+R
k1 k2
DR
E
[D][R] 反应平衡时： KD (解离常数) = [DR] 受体总量RT = [R] + [DR]， 故： [DR] [D] = [RT] KD +[D]
E/Emax =[DR] / RT: 受体相对结合量决定效应的相 对强弱
E
内在活性 (Intrinsic activity, )
反应激活受体的能力
效能
[DR] E = Emax RT
10
药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响
A:
亲和力：a=b=c 内在活性：a>b>c
B:
亲和力：x>y>z 内在活性：x=y=z
四、作用于受体药物分类
(一) 激动药(agonist)
二、治疗作用和不良反应
（Therapeutic Effects and Adverse Reactions） 治 疗 效 果 不 良 反 应
药 物 作 用
有利于改变病人的生理、 生化功能或病理过程，使 患病的机体恢复正常。 与用药目的无关，并为病 人带来不适或痛苦的反应。 多数不良反应是药物固有 的效应，在一般情况下是 可以预知的，但不一定是 能够避免的。少数较严重 的不良反应较难恢复，称 为药源性疾病。
致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物， 亦可能是制剂中的杂质。临床用药前虽常做皮肤过 敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。
6. 特异质反应（idiosyncrasy）
特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性 质可能与常人不一致，但与药物固有的药理作用基 本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗 药救治可能有效。
定义： 是指既有亲和力又有内在活性的药物，它们能 与受体结合并激动受体而产生效应。 分类（根据内在活性大小）:
完全激动药(full agonist):是指具有较强的亲和力和较 强的内在活性而产生较强的激动效应。即α=1的药物。 部分激动药(partial agonist):是指有较强的亲和力但 内在活性不强，仅产生较弱的激动效应(α<1) ，与激动 药并用还可拮抗激动药的部分效应。
可用拮抗参数（pA2）表示竞争性拮抗药的作用 强度，其含义为：当激动药与拮抗药合用时，若2倍 浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时 激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度 的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。pA2 还可用以判断激动药的性质，如两种激动药被同一 拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明此二激动药 是作用于同一受体。
半数致死量（LD50）：能引起 50%受试动物死亡的剂量。
二、药物安全性的分析
(1)治疗指数 (therapeuticindex,TI） =LD50/ED50
(2)LD1/ED99
(3)5%致死量（LD5）与 95%有效量（ED95）之 间的距离。
量效曲线中段斜率较陡提 示实验个体差异较小
A、B药的LD50/ED50相等，但A药的安全 范围比B药大。
1、 G-蛋白偶联受体
①单一肽链形 成7个-螺旋反 复穿过细胞膜 ②细胞内有G 蛋白结合区， G蛋白由α、β、 γ三种亚单位构 成
5. 变态反应（Allergic reaction）
是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体 蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过 程而发生的反应，也称过敏反应（hypersensitive reaction）。常见于过敏体质病人。
反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药 解救无效。反应的严重程度差异很大，与剂量无关。 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。
③例如，阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引 起口干、心悸、便秘等副反应。
唾液分泌 抑制瞳孔括约肌
口干
扩瞳
阿托品
阻断M受体
解除迷走神经 对心脏的抑制 内脏平滑肌松弛
Leabharlann Baidu
心率 加快
解痉
2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity)
毒性反应是指剂量过大或药物在体内蓄 积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。
4. 药物作用的选择性（selectivity）：是指在
一定的剂量下，药物对不同组织器官作用的差异 性。选择性形成的基础：药物体内分布的差异、 机体组织细胞的结构不同、生化功能存在差异。 药物作用特异性与选择性并不一定平行。
阿托品
M受体
特异性阻断
腺体 眼 平滑肌 心脏 血管 中枢神经系统
(2)备用受体学说：储备受体(spare receptor)
(3) 二态模型学说(two-state modal)： 受体蛋白有两种可以互变的构型状态： 静息状态(Ri) 活动状态(Ra)
五、受体类型
①G 蛋白耦联受体(G-protein-coupled receptors)
②配体门控离子通道型受体（ ligand gated ion channel receptor,ionotropic，离子通道型受体) ③具酪氨酸激酶活性受体(Receptors with tyrosine kinase activity) ④细胞内受体(Intracellular receptors) ⑤其它酶类受体
功能蛋白,细胞膜或细胞内
可识别微量化学物质 介导细胞信号传导
生理、药理学反应
(二) 特性：
①灵敏性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/mg组织) ，且1pmol-1nmol/L 浓度配体即可引起效应
②特异性(Specificity)： ③饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 ④可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可臵换 ⑤多样性(multiple-variation)
量-效曲线:
用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度 为横坐标作图则得量-效曲线（dose-effect curve）。
一、药理效应按性质可以分为量反应和 质反应两种情况。
(一) 量反应(graded response) (1)量反应：是指药理效应强弱是连续增减的 量变,可用具体的数量或最大反应的百分率表 示。
这是一类先天遗传异常所致的反应，但这种反 应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。 如遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏 者服用磺胺后可致溶血
第二节
药物剂量与效应的关系
剂量-效应关系:
药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就 是剂量-效应关系（dose-effect relationship， 简称量-效关系）。
肾上腺素
+α-受体
激动α 受体
药 物 作 用
抑制 (Inhibition)：功能降低
血管收缩 心率加快 血压升高
药 理 效 应
3. 药物作用的特异性（specificity）：多数药
物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反 应的专一性使药物的作用具有特异性，药物作用特 异性的物质基础是药物的化学结构。
第三节 药物与受体
药物作用机制(Mechanisms of Drug Action) 是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用。 药物可通过下列方式发挥作用： ①改变理化条件 ②影响细胞物质代谢 ③影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 ④改变酶的活性 ⑤影响细胞膜离子通透 ⑥影响核酸代谢 ⑦影响免疫功能 ⑧作用于受体