骨髓增殖性肿瘤MPN

CML临床分期及诊断标准（WHO）
• 1．慢性期（Chronic phase，CP）
(1)临床: 无症状或有低热、乏力、体重减轻，贫血 或脾脏肿大等。 (2)血象：WBC增高，常＞ 30×109／L，主要为中晚 幼粒细胞及杆状核粒细胞，原始细胞＜10％。嗜酸性 和嗜碱性粒细胞增多。NAP积分减低或消失。 (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主， 中晚幼粒和杆状核细胞增多，原始细胞≤10％。 (4)染色体：有Ph´染色体。BCR-ABL融合基因阳性。 (5)骨髓培养：集落明显增加。
三、真性红细胞增多症 （PV） Polycythemia vera
• 真性红细胞增多症（PV） 为慢性进行性克隆性
造血干细胞增殖性肿瘤,主要累及红系,粒系和巨 核系也可增生,引起红细胞数量绝对增多,血红蛋 白增高,常伴白细胞和血小板增多及脾肿大。
ＷＨＯ诊断ＰＶ标准
• 达到 2项主要标准和1项辅助标准；或 1项主要标准及任何 2项辅助标准，即可诊为PＶ。 • 主要标准： • 1 .Ｈb男 >185ｇ/Ｌ，女 >165ｇ/Ｌ；或红细胞容量较正 常平均预期值 >25% • 2.存在 JAK2 V617F 基因或 其他功能类似的基因突变 （如JAK2 exon 12 突变） • 辅助标准： • 1.骨髓活检显示全髓增生 , 红系、粒系和巨核系显著增生; • 2 .血清EPO减低 。
WHO （2001）MPD分型
慢性粒细胞白血病（CML） 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 真性红细胞增多症（PV） 慢性特发性骨髓纤维化（CIMF） 原发性血小板增多症（ET） 慢性嗜酸性粒细胞白血病 / 高嗜酸性 粒细胞综合症（CEL / HES）
肥大细胞肉瘤
皮肤外肥大细胞肿瘤 骨髓增殖性肿瘤，不能分类（MPN-U） 慢性骨髓增殖性疾病，不能分类 （CMPD-U）
CML完全一致。
• 进入加速期或急变期，约75%患者合并Ph染色体
以外的染色体核型异常，主要有22q-、－17、＋
18及＋19等。
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四、分子生物学检查
• 全部CML患者都存在BCR-ABL融合基因。部分Ph染 色体阴性的患者亦可检测到，为确诊提供有力依据。 • 荧光素染色体原位杂交术(FISH)敏感性更高。 • 提取骨髓或外周血单个核细胞的DNA，经DNA印迹 法可检测到bcr基因重排，发生在5’端(b2a2)或3’端 (b3a2)。
WHO （2008）MPN分型
• • • • • • • 慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性 慢性中性粒细胞白血病 真性红细胞增多症 原发性骨髓纤维化 原发性血小板增多症 慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型 肥大细胞增生症 皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 • 骨髓增殖性肿瘤，无法分类
WHO（2008）MPN修订
• （1）慢性骨髓增殖性疾病改为骨髓增殖性肿瘤 • (myeloproliferative neoplasms，MPN)。 • （2）由于JAK2V61 7F基因的突变在大部分真性 红细胞增多症(PV)及约一半的原发性骨髓纤维化 (PMF)及特发性血小板增多症(ET)中存在。为此 PV、PMF、ET的诊断标准都有所改变。 • （3）把肥大细胞增多症(mastocytosis)归于此 栏中，且分为5类肥大细胞肿瘤。
• 主要标准 • 1. 存在巨核细胞增殖 和 异型, 通常伴随网状和/或胶原纤 维；或无网硬蛋白纤维化时，粒细胞增殖伴巨核细胞增生 及异常和通常伴有红细胞生成减少 (纤维化阶段)。 • 2. 无 PV、 BCR-ABL1+ CML、MDS、或其他髓系肿瘤 • 3. 证实有JAK2 V617F 或 其他克隆性标记 (例如 MPL W515K1L)；或 在缺乏克隆性标记时, 无证据表明骨髓纤 维化或其他改变是继发于感染、自身免疫性疾病或其他慢 性炎症状态、毛细胞白血病或其他淋巴细胞肿瘤 、恶性 肿瘤转移等 • 次要标准 • 1.幼粒幼红血症 • 2.血清乳酸脱氢酶增高 • 3. 贫血 • 4. 脾脏肿大
WHO （2001）MPD分型
• ①慢性粒细胞白血病（CML） • ②慢性中性粒细胞白血病（CNL） • ③慢性嗜酸性粒细胞白血病 / 高嗜酸性粒细胞综 合症（CEL / HES） • ④真性红细胞增多症（PV） • ⑤慢性特发性骨髓纤维化（CIMF） • ⑥原发性血小板增多症（ET） • ⑦慢性骨髓增殖性疾病，不能分类（CMPD-U）。
一、慢性粒细胞白血病（CML）
Chronic Myelogenous Leukemia ， BCR-ABL1–positive
• 在WHO分类中，CML被明确的定义为一种以Ph染色体阳 性，即t(9;22)(q34;q11)和 BCR/ABL融合基因的恒定存 在为特征的骨髓增殖性肿瘤。
• CML100%有BCR/ABL融合基因。 • 也是世界上第一个被发现染色体异常（Ph染色体）相关 的恶性疾病。 • 第一个发现染色体异常导致遗传物质从一条染色体向另外 一条染色体易位形成的融合基因（BCR/ABL）。 • 也是第一个采用针对特异性分子缺陷靶点治疗的疾病 （格列卫）。
• 若提取骨髓或血单个核细胞总RNA，经反转录聚合酶 链反应(RT—PCR)术可检测到bcr／abl转录产物 mRNA，是目前最灵敏而又特异的方法。
二、慢性中性粒细胞白血病（CNL）
（Chronic neutrophilic leukaemia）
• CNL是一种罕见的MPN，其特征为外周血中性粒 细胞持续增多，由于中性粒细胞增殖而骨髓增生 极度活跃，肝脾肿大。 • 无Ph染色体或BCR/ABL融合基因，可有+8，+9， del（20q），del（11q14）(1)。 • NAP积分增高。 • 诊断时应排除所有引起中性粒细胞增多的原因， 排除其他所有骨髓增殖性疾病。
骨髓增殖性肿瘤（MPN） WHO 分型解析
公安县中医医院检验科 龚小平
骨髓增殖性肿瘤
（myeloproliferative neoplasms，MPN)
• 2008年之前称为骨髓增殖性疾病 （myeloproliferative diseases，MPD） • MPN 是以骨髓一系或多系髓系细胞（粒、红、巨 核系）持续增殖为特征的一组克隆性造血干细胞 疾病。
临床表现
• 起病缓慢，血细胞有质和量的改变，肝、脾肿 大，常并发出血、血栓及髓外造血。 • 与骨髓增生异常综合征（MDS）所见无效造血 相反，增殖的细胞分化相对成熟，外周血粒细 胞、红细胞和/或血小板增多。 • 常见肝、脾肿大，是由于脾或肝扣留了过多的 血细胞、髓外造血、白血病细胞浸润或以上多 因素所致。
纤维化前期
• (1 )临床 无或轻度脾或肝肿大,轻度贫血、轻至中 度白细胞增多和轻至明显血小板增多;
• (2 )形态学 有无或轻度幼粒幼红细胞血象,无或轻 度红细胞形态不一,少许泪滴状红细胞; • (3 )骨髓 增生极度活跃,中性粒细胞增生,巨核细 胞增生和异型 (巨核细胞聚集、核异常分叶、裸 核 ) ,无或极少量网硬蛋白纤维化。
一、血象
CML-慢性期 Chronic phase (CP)
• ①白细胞总数显著增高 (12-1000 ) × 109 /L, 中位数 100 × 109 /L；少数可达1000×109／L以上。
• 血片
• 原始粒细胞通常＜2％。嗜中性中幼粒、晚幼粒及杆状核 粒细胞占大多数。NAP染色 通常减低或阴性。
CNL诊断标准
• ①外周血白细胞增多≥25×109／L，中性分叶核和杆状核 细胞＞80%，幼稚粒细胞（早、中、晚幼粒细胞）＜ 5%， 偶可达到 10%，原始粒细胞罕见，＜1%； • ②骨髓活检增生极度活跃，中性粒细胞比例和数量增多、 成熟正常，骨髓原始粒细胞＜5%； • ③肝、脾肿大； • ④无生理性中性粒细胞增多的原因（无感染、肿瘤）； • ⑤无Ph染色体或BCR/ABL融合基因； • ⑥无PDGFRA, PDGFRB or FGFR1基因 • ⑦无其他骨髓增殖性疾病的证据； • ⑧无MDS或MDS/MPN的证据。 • 由此可见该标准除①、②、③外，基本是排除性的，骨髓 活检也不是金标准。
纤维化期
• (1 )临床 中度至明显脾肿大和肝肿大, 中度至明 显贫血,白细胞低、正常或增高, 血小板减少、正 常或增多; • (2 )形态学 显示幼粒幼红细胞血象, 红细胞明显 形态学不一和泪滴状红细胞; • (3 )骨髓 增生低下, 网硬蛋白和或胶原纤维化, 血 窦扩张有窦内造血, 巨核细胞增生和异常明显 (巨 核细胞聚集、核异常分叶核、裸核 ), 以及新骨形 成 (骨硬化 )。
• 嗜碱性粒细胞绝对值增高，比例常＞2% ，是CML的特征 之一。 • 很多患者嗜酸性粒细胞增多； • 部分患者单核细胞绝对值也可增高，但比例常＜ 3%
• 一、血象 • ②红细胞及血红蛋白 早期正常或稍增高，也可轻 度减低。随着病情发展，逐渐呈轻度至中度减低。 网织红细胞多有增高。 • 血片 成熟红细胞呈正细胞正色素或大小不均，可 见有核红细胞、异形红细胞，嗜多色及点彩红细 胞。
• 巨核细胞 40％－ 50％患者巨核细胞增多，部分病 例可见大单圆核及淋巴样小巨核细胞。
• 有时可见到类gaucher细胞、类海蓝细胞。
三、染色体检查
• 约90％~ 95％以上CML患者有一种异常染色体， t(9；22)(q34；q11)，即第22号染色体的一条长臂 缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。 即t(9q+,22q-)。
（6）外周血白细胞和（或）骨髓有核细胞中原始细胞占 10％～ 19％
• 3．急变期（Blast phase，BP） ：
• 具有下列之一或以上者。
(1)外周血白细胞和（或）骨髓有核细胞中原始细胞≥20％ 。 约70%为急性髓系变，原始细胞可以为嗜中性粒细胞、嗜 酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细 胞的或混合的。约20％ ～ 30％为急淋变。 (2)髓外浸润：常见部位为皮肤、淋巴结、脾脏、骨骼或中 枢神经系统。 骨髓活检 示原始细胞大量聚集或成簇。如果原始细胞明显 地呈局灶性聚集于骨髓，即使其余部位的骨髓活检示为慢 性期，仍可诊断为BP。