灭菌工艺验证申报资料的要求

灭菌工艺验证申报资料的要求

目 录

I. 前言 (1)

A. 目的 (1)

B. 灭菌工艺验证的文件 (1)

II. 终端灭菌工艺的资料 (1)

A. 对产品及灭菌程序的说明 (1)

1. 药品及容器-胶塞系统 (1)

2. 灭菌程序 (1)

3. 灭菌釜（Autoclave）的程序及性能指标 (1)

4. 灭菌釜（Autoclave）的装载方式 (2)

5. 灭菌过程的监控方法和控制手段 (2)

6. 生产用灭菌釜（Autoclave）的再确认 (2)

7. 再灭菌 (2)

B. 灭菌程序的热力学确认 (2)

1. 热分布及热穿透试验 (2)

2. 热监控器 (2)

3. 装载方式对热力学影响 (2)

4. 批记录中应有的信息 (2)

C. 灭菌工艺的有效性 (3)

1. 污染菌的特性及鉴别 (3)

2. 生物负荷的控制标准 (3)

3. 生物指示剂的鉴别、耐热性及稳定性 (3)

4. 污染菌耐热性与生物指示剂耐热性的比较 (3)

5. 微生物挑战性试验 (4)

D. 环境的微生物监控 (4)

E. 容器-胶塞系统及包装的完整性 (4)

1. 生产过程的模拟试验 (4)

2. 在最苛刻条件下完整性的证据 (4)

3. 多腔室包装 (4)

4. 试验的灵敏度 (4)

5. 在产品有效期内的完整性 (4)

F. 细菌内毒素试验及其方法 (5)

G. 无菌检查的方法及判定标准 (5)

III. 其他终端灭菌程序 (5)

A. 环氧乙烷灭菌法 (5)

1. 对灭菌器的说明 (5)

2. 灭菌程序的参数 (5)

3. 微生物学的方法 (5)

4. 稳定性监控 (6)

B. 放射灭菌法 (6)

1. 设备及程序 (6)

2. 产品的包装 (6)

3. 多剂量分布试验 (6)

4. 微生物试验方法及其管理 (6)

5. 稳定性监控 (6)

IV. 无菌生产工艺的资料 (6)

A. 厂房和设施 (6)

1. 平面图 (6)

2. 设备的位置 (6)

B. 生产作业概况 (7)

1. 药液的过滤 (7)

2. 存放时间的有关标准 (7)

3. 关键作业 (7)

C. 容器、胶塞、设备及组分的灭菌及去热原处理 (7)

1. 采用无菌分装工艺的产品 (7)

2. 批记录中的灭菌资料 (7)

D. 培养基灌装的标准及步骤 (8)

E. 培养基灌装失败时对产品应采取的有关措施 (9)

F. 环境的微生物监控 (9)

1. 微生物试验方法 (9)

2. 酵母菌、霉菌及厌氧菌 (9)

3. 超过标准 (9)

G. 容器-胶塞系统及包装的完整性 (9)

H. 无菌检查的方法及放行的标准 (9)

I. 细菌内毒素试验及其方法 (10)

V. 保持及监控微生物水平：稳定性方面的考虑 (10)

A. 容器-胶塞系统的完整性 (10)

B. 防腐效果 (10)

C. 热原及内毒素试验 (10)

灭菌工艺验证申报资料要求

I.前言

A. 目的

本文旨在为申报药品时所提交的有关灭菌程序有效性的文件及资料提供指南。本文中的建议适用于申报无菌产品(新药申请、仿制药申请)。如申报已注册产品的有关灭菌工艺的补充申请，本文中的建议也适用。

无论采用终端灭菌工艺还是无菌生产工艺来生产无菌产品，均需提交有关灭菌工艺验证的资料。

B. 灭菌工艺验证的文件

为了证明所采用的灭菌工艺及其相关的监控规程能够稳定而可靠地获得某个无菌产品，必须设计并进行一系列的科学试验。对于无菌产品的灭菌程序有效性的评价，应以此一系列的科学试验为基础，只有通过这些试验及监控获得的数据才能判定产品的无菌保证水平，根据这些科学的方法、有效的文件和记录以及结果才能得出灭菌程序有效性验证结论。一个药品，无论是用终端灭菌工艺还是无菌生产工艺，灭菌工艺有效性不是通过三批生产规模样品的生产来验证的。灭菌工艺验证的数据是通过采用能够代表实际生产中拟采用的操作和规程的条件来模拟生产的过程中而获得的。

II.终端灭菌工艺的资料

为证明所采用的终端灭菌工艺的无菌保证水平，应提交以下资料。尽管以下内容是针对湿热灭菌工艺，但也适用于其他灭菌手段(如环氧乙烷或放射灭菌，参见第Ⅲ节)。

A. 对产品及灭菌程序的说明

1. 药品及容器-胶塞系统

描述待灭菌的药品及内包装容器-胶塞系统，如大小、灌装体积或外包装情况。

2. 灭菌程序

对最终容器-胶塞系统中的药品的灭菌程序的描述，以及对相关的传送装置、组件、包装材料、原料或药液等相关物品所采用的灭菌程序的描述。需同时提交这些灭菌程序有效性的资料及数据(参见第Ⅱ.B及Ⅱ.C节)。

3. 灭菌釜（Autoclave）程序及其性能指标

对灭菌过程的详细说明，包括灭菌程序的类别（如饱和蒸汽法、热水浸泡法及热水喷淋法），灭菌程序的参数及功能指标，包括温度、压力、时间、最高及最值；提供生产中拟采用灭菌釜的资料，包括生产厂家及型号。

低F

4. 灭菌釜（Autoclave）的装载方式

应对具有代表性的灭菌装载方式作出说明：

5. 灭菌过程的监控方法和控制手段：

应详细说明日常生产中所采用的监控手段及方法，如热电偶、温度指示瓶及生物指示剂，包括它们各自的数量和位置，还应说明检测合格及不合格的标准。

6. 生产用灭菌釜（Autoclave）的再确认

对生产用灭菌釜（Autoclave）常规再确认及不定期再确认的方案，包括频率，作出说明。

7. 再灭菌

应对产品再灭菌(例如额外的热处理)的所有方案作详细说明，并提供验证总结。应注意，再灭菌过程也将影响到产品的稳定性研究计划。

B. 灭菌程序的热力学确认

1. 热分布及热穿透试验

应提供热分布及热穿透试验方案及数据总结，以证明生产中采用的灭菌程序的—致性、重现性，并证明运行性能达到标准。为确保试验结果稳定而有意义，应提供至少连续三次成功运行的数据。

2. 热监控器（热电偶）

应详细说明所用热监控器的数目及它们在腔室中的位置。用示意图说明最为方便。

3. 装载方式对热力学影响

应进行最大及最小装载的试验，以获得装载方式对热力学影响方面的数据。如系同—类容器，但装量不同，有必要进行—些补充试验。上述资料可提交汇总的数据。例如，一份总结应包括高温及低温范围、在灭菌阶段的平均温度、最低值、灭菌时间、运行的日期和时间、灭菌釜（Autoclave）的编号。上报

及最高F

的资料及数据应使用所申报产品今后生产时采用的灭菌釜（Autoclave）运行获得。

4. 批记录中应有的信息