以PKPD理念优化亚胺培南抗菌治疗方案
依据PKPD优化给药方案
依据PK/PD优化给药方案这节课跟大家来学习依据药代动力学和药效学的比值，依据药代动力学和药效学来优化给药方案。
都知道在抗菌药物的优化给药方案里边选择合适的药物、合适的给药的途径、合适的给药时机和合适的给药比例，是优化给药方案最主要的内容。
依据什么来确定给药的时机和给药的方案？每天给几次，给药频率有多少才能达到我最佳的治疗目的？这是这节课主要学习的内容。
跟大家来分享一下临床常用的抗菌药物是怎么分类的？分类有哪几种？药代动力学和药效学，就是PK、PD它是怎么定义的？有哪些分类？然后来学习一下怎么优化抗菌药物的方案？在学习抗菌药物的时候，经常会学到一个“适当”，不管任何药物在使用的时候都要选择适当，在抗菌药物的使用中要再讲一下这个“适当”，要知道抗菌药物它能够对病原微生物全部覆盖到。
另外一个是它是否敏感。
已选择了适当的药物，这个药物它给的剂量是多少，给药的频率是多少，这就是PK、PD主要来解决的。
选了合适的剂量和合适的给药频率以后，还要选择正确的给药途径，来确保药物穿透并进入感染部位，而且在感染部位的浓度要可以达到杀灭或者抑制病原菌的目标。
在必要的时候要联合治疗。
首先来学习抗菌药物的分类，它是治疗全身感染的还是治疗什么的，还有解剖学上它是治疗哪个系统感染的，它是用于治疗哪个部位的疾病的，的抗菌药物分类，一是要根据药物的化学结构分类。
第二个分类，就是PK/PD里边分类。
同一类化学结构的药物，在PK/PD 里是同一类的。
还有的抗菌谱也要分类，因为这个药物是假阳性杆菌的药物，还是铜绿假单的，会把它放在一块，比如说抗铜绿假单的有哪些药物？有碳氢霉素类药物、有氨基糖苷类的药物、有头孢他啶、有哌拉西林等等。
多数是按照抗菌谱来分。
还有PK/PD的分类，是抗菌药物分类中一个特别的分类。
比如按照解剖来分类的话，抗菌药物是不太好来分类的，因为大多数的抗菌药物都是治疗全身感染的，不过就是哪个抗菌药物是治疗头部的感染或者治疗泌尿系感染的。
201805-赵宁民-精准医学时代下的抗菌药物治疗(PKPD)
一
抗菌药物治疗性应用的基本原则
(一)诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物
◆
新增“放射、超声等影像结果”为细菌、真菌
性感染依据。
一
抗菌药物治疗性应用的基本原则
( 二）尽早查明感染病原，根据病原种类及药物 敏感试验结 选用抗菌药物
◆ 删除“门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作”，与住院病人统一为“对临床 诊断为细菌性感染的患者”
一
抗菌药物治疗性应用的基本原则
疗程 因感染不同而异，一般宜用至体温正常、 症状消退后 72～96小时；对于之前的特殊情 况妥善处理改为有局部病灶者需用药至感染 灶控制或完全消散。
*
一
抗菌药物治疗性应用的基本原则
◆ 联合用药指征：
1.病原菌尚未查明的严重感染； 2.单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，
浓度依赖型抗菌药物
浓度依赖型抗感染药物具有较长的PAE，当药
物浓度低于MIC的时候仍然能够抑制病原体生 长，所以一般只需一天一次给药即可 药物杀菌效果会随着药物浓度的增长而加强， 和药物疗效相关的参数是AUC/MIC或者 Cmax/MIC
浓度依赖型抗菌药物
氨基糖苷类药物评价指标采用Cmax/MIC，需要
◆ 提出开始抗菌药物治疗前，及时留取相应合格标本，尤其是血液等无菌部位标本
一
抗菌药物治疗性应用的基本原则
（三）抗菌药物的经验治疗
◆ 对培养结果阴性的患者，应根据经验治疗的
效果和患者情况采取进一步诊疗措施”
（四）按照药物的抗菌作用及其体内过程特 点选择用药
一
抗菌药物治疗性应用的基本原则
（五）综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订
抗菌药物PKPD及给药方案优化
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
PKPD理论优化我院抗菌药物治疗策略的病例分析
·１０７·
海峡药学 ２０１９年 第 ３１卷 第 ２期
抗菌药物是目前临床使用最为广泛的一类药物，抗菌药 物的靶点是致 病 的 病 原 微 生 物，因 此 药 物病 原 微 生 物机 体 是确定给药方案的重要三要素。作为抗感染临床药师，参与 临床抗菌药物治疗方案的制定与调整，现依据抗菌药物的药 代动力学 ／药效动力学（ＰＫ／ＰＤ）理论，对临床中遇到的一些 病例进行分析，以期为临床合理用药提供参考。 １ 抗菌药物医嘱病例示例 １１ 头孢噻肟给药方案 病例 １：患者，男性，５６岁，门诊以 “慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期”收治入院，入院后腹部压痛 反跳痛明显，实验室检查血常规：ＷＢＣ１２７７×１０９，Ｎ８９０％， 炎症标记物：ＣＲＰ１０８９ｍｇ·Ｌ－１，ＰＣＴ０５５ｎｇ·ｍＬ－１，诊断为 原发性腹膜炎，予头孢噻肟 ２０ｇｑ１２ｈｉｖｇｔｔ抗感染治疗，抗感
关键词：抗菌药物；ＰＫ／ＰＤ理论；合理用药
中图分类号：Ｒ９６９４ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００６３７６５（２０１９）０２０１０１４０１０７０３
ＯｐｔｉｍｉｚｉｎｇｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔＳｏｆＰＫ／ＰＤ Ｔｈｅｏｒｙ
ＸＵＸｕｅｗｅｎ１，ＹＥＨａｎｈｕｉ２，ＺＨＥＮＧ Ｌｉｎｇ２，ＸＵ Ｑｉｎｇｙｕｎ１，ＺＨＯＮＧ Ｚｈｉｈｏｎｇ１，ＬＩＮ Ｌｉｍｉｎ１，ＹＵ Ｘｉａｏｌｉｎｇ１ （１Ｐｈａｒｍａｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，２Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｍｅｎｇｃｈａｏ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙｈｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｊｉａｎ ｍｅｄｉｃａｌｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｕｚｈｏｕ３５００２５，Ｃｈｉｎａ）
亚胺培南_西司他丁给药方案基于PK_PD的蒙特卡洛模拟
・科技简报・[基金项目]2007年盐城市医学科技发展计划项目(编号:K 2007122) [作者简介]于广华,男,副教授,E 2mail :ywyugh @亚胺培南/西司他丁给药方案基于P K/PD 的蒙特卡洛模拟于广华1,裔照国2,高璀乡1,张国培2,李芳1 (1.盐城卫生职业技术学院,江苏盐城224006:2盐城市第三人民医院,江苏盐城224001)[摘要] 目的:依据抗菌药物的药动学/药效学原理,应用蒙特卡洛模拟进行亚胺培南/西司他丁给药方案的设计。
方法:以0.5h 静脉滴注500mg BID 、500mg TID 、1000mgBID 和1000mg TID 4种给药方案,对烧伤患者大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单孢菌感染的治疗进行蒙特卡洛模拟,将获得的达标概率(PTA )和累积反应分数(CFR )做给药方案的比较。
结果:4种给药方案对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的PTA 和CFR 相似,均大于90%;对流感嗜血杆菌,烧伤患者500mg BID 的PTA 和CFR 分别为66.16%和67.04%,均小于90%,其他给药方案的P TA 和CFR 均大于90%;对铜绿假单孢菌,4种给药方案的P TA 和CFR 均小于90%。
结论:亚胺培南/西司他丁500mgBID 、500mg TID 、1000mg BID 和1000mg TID 4种给药方案,对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的模拟治疗均有效,可用方案为500mg BID ;对烧伤患者流感嗜血杆菌感染,从成本效益角度考虑,推荐方案为500mg TID ;而对铜绿假单孢菌,4种给药方案均未能达到最佳CFR 值(>90%),提示其经验治疗时需考虑联合用药。
蒙特卡洛模拟可以预测最佳给药剂量和频次,提供了便捷的计算机模拟设计给药方案的方法。
[关键词] 亚胺培南;蒙特卡洛模拟;药动学;药效学[中图分类号]R 969.1 [文献标识码]B [文章编号]100125213(2009)1721495203 亚胺培南是碳青霉烯类的抗菌药物,因受肾脏脱氢肽酶催化迅速降解,故与特异性酶抑制剂西司他丁以重量比1∶1合用。
ICU重症感染患者依据PKPD优化抗生素剂量
蛋白结合率的意义：只有非结合型药物才 具有药物活性
对于蛋白结合力高的药物来说结合力下降 是很重要的
可能会导致毒性增加或清除率增加
3. Vd – 蛋白结合力（续）
-高结合 很重要! -中度结合 中等程度
-很低结合 没那么重要
Data submitted
在ICU中如何调整剂量?
抗生素剂量决定于:
脂溶性抗生素在肥胖患 者使用时，需注意初始 低剂量问题
3.Vd vs 疾病严重度 vs 脂溶性
Day 2 Vanco (Paeds) Vd (l/kg) Cmax (mg/ml) Cipro (Adults) Vd (l/kg) Cmax (mg/l) Cipro (Paeds) Grp A Vd (l/kg) 2.2 2.3 NS 1.4 5.9 1.2 6.7 NS NS 0.81 29 0.44 35 p = 0.007 p = 0.02 Day 6-8
3
2 1 0
E. coli K. pneumoniae H. influenzae P. mirabilis P. aeruginosa
AAC 2010; 54(6): 2360-4
在ICU如何确定抗生素的剂量?
确定抗生素的剂量依赖于：
1. 2.
与最佳杀菌效果相关的PK/PD指标 病原体的敏感性
脓毒症改变PK和PD
脓毒症
心输出量 增加
清除率增加
毛细血管渗漏和/ 或蛋白结合力改变
表观分布容积 增加
器官功能 正常 表观分布容 积不变
终末期器官功能障 碍（如肾脏、肝脏）
体外循环
清除率降低
急性肾衰竭者， 药物清除率改 变，分布容积 增加
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (5)
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案
使用PKPD（药物动力学/药效学）模型可以优化抗菌药物的治疗策略。
以下是一些可能的优化方法：
1. 个体化剂量调整：通过测定患者的药物浓度以及对药物的敏感性，可以确定最适合的剂量。
个体化剂量调整可以防止用药过量或不足，提高治疗效果并降低药物的不良反应。
2. 提前测量药物浓度：定时测量患者体内药物的浓度，可以确定给药速率是否需要调整。
合理的给药速率可以确保药物在有效浓度维持一段时间，避免浓度过高或过低。
3. 结合最小抑菌浓度（MIC）：MIC是抗菌药物对特定菌株最低有效浓度的指标。
根据MIC值，可以调整药物剂量和用药频率，以确保药物在体内达到治疗所需的浓度。
4. 调整给药方式：根据药物的药代动力学特性，结合患者
的疾病状况，可以选择最适合的给药方式，如持续静脉输注、间断静脉输注或口服给药。
合理的给药方式可以提高
药物在体内的稳态浓度，减少给药次数和不良反应的发生。
5. 联合用药：针对耐药菌株，可以考虑联合用药。
联合用
药可以增加对耐药菌的杀伤效果，降低耐药性的发生。
通
过PKPD模型，可以确定最佳联合用药剂量和用药方案。
总之，PKPD为导向的抗菌药物优化治疗，综合考虑患者的个体差异和药物的药代动力学/药效学参数，以实现最佳的
治疗效果。
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
关注PKPD优化抗菌药物应用
左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在 不同MIC值下PTA
Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7 fCmax/MIC ≥ 5 and fAUC24h/MIC ≥ 30
最宜给药方案给药方案（给药剂量、间
期、给药方式、疗程）
JAC 2005，56，p893
•PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
•首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的 －内酰胺类药物的给药方案
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性
治疗方案
➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） ➢ 疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
两个重要评估指标：
➢ PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E)
以PKPD理念优化抗菌治疗方案
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌 药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效 的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病 菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反 应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持T>MIC时间 达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
抗菌药物PKPD专家共识解读
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
pkpd指导下抗菌药物的优化治疗
优化替考拉宁治疗—有效谷浓度
AUC24h/MIC
一般感染：≥125 重症感染：≥345
替考拉宁不同负荷 剂量在中性粒细胞 减少或缺乏伴发热
患者中的研究
给药方案
400mg,q12h，静脉 滴注×3次，继以 400mg,qd维持剂量
给药后第3d平 均血药谷浓度 ＞10mg/L的
达标率
55.4%
AUC24h/MIC ≥125的达标
决定是否继续使用。
Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925 万古霉素临床应用中国专家共识
万古霉素TDM
梁晓宇.吴菊芳.杨敏婕.万古霉素治疗药物浓度监测队列研究【J】中国感染与化疗杂志 2015.9.20
万古霉素TDM
黄义泽.毛名扬.袁孔现.万古霉素血药浓度监测的临床应用【J】中国感染与化疗杂2011.7.20
率
66.7%
AUC24h/MIC ≥345的达标
率
27%
800mg,q12h，静脉 滴注×3次，继以 400mg,qd维持剂量
86.1%
77.3%
45.2%
替考拉宁临床应用剂量专家共识
合理制定糖肽类抗菌药物给药方案的策略
时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点:AUC0-24/MIC 进行TDM，个体化给药 维持有效谷浓度
优化替考拉宁治疗—负荷剂量的重要性
替考拉宁给予6mg/kg，q12hX3的负荷剂量能够使其快速达到有效的血药浓度。
Federico PeaLoris Brollo.Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retrospective study emphasizing the importance of a loading dose【J】J Antimicrob Chemother.2003.51
PK-PD指导抗感染药物使用
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
6 12 18 24 小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
——奥巴马
WHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18
发现无效
16. Rice LB.J Infect Dis. 2008 Apr 15;197(8)：1079-81. 17. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03
清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时 间。
蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓
度曲线下的总面积。
药效动力学的相关参数
MIC（最小抑菌浓度）:体外培养基中孵育18-24小时后，能 抑制细菌生长的最低抗生素浓度。
抗生素后效应（PAE）：系指细菌与抗菌药物短暂接触， 当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是 抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物PK/PD研究
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(分布容积)
从理论到实践用PKPD原理优化抗菌药物治疗方案
PK/PD 指标
AUC/MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC Cmax/MIC AUC/MIC Cmax/MIC
PK/PD 靶值
>100 4～10 >25 >25 >25 >20 >10 >20 >10
分子量 蛋白结合率 水/脂溶性
V
MIC
1mg/L 2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L
T%>MIC
79％ 67% 54% 40% 26%
100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00
0.0 0.5 1.0 4.0 7.0 8.3 8.8 11.0 14.0 16.2 16.7 18.0 21.0 24.0
MIC
1mg/L 2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L
T%>MIC
67% 54% 40% 26% 8%
25.00 20.00 15.00 10.00
5.00 0.00
0.0 0.5 1.0 4.0 6.2 6.7 8.0 11.0 12.3 12.8 15.0 18.0 18.5 19.0 22.0
5.71
0.29
3-4
12.30
20
4.17
0.35
10
6
6.87
2.44
0.36
0
12
6.74
2.77
0.47
0
4
8
12
24
抗菌药物 氨苄西林 替卡西林 苯唑西林 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松
Vd（L/kg） 0.23～0.39 0.17～0.23
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (7)
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案
抗菌药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）优化治疗是一种基于药物在体内的药物浓度和药物对病原微生物的效应之间关系的个体化治疗方法。
下面是一些PK/PD导向的抗菌药物优化治疗策略：
1. 确定最佳剂量和给药方案：根据病原微生物对药物的最低抑菌浓度（MIC）和药物的最低有效浓度（MEC），确定最佳的剂量和给药间隔。
2. 定义药物浓度-时间曲线：通过药物浓度测定技术，确定患者在给药后的药物浓度-时间曲线，以便进一步评估药物的疗效和安全性。
3. 药物剂量调整：根据个体患者的PK特征（如肝功能、肾功能等）和病原微生物对药物的敏感性，进行个体化的剂量调整，以达到最佳的疗效和安全性。
4. 最佳给药途径选择：根据药物的药代动力学和药效动力学特征，选择最佳的给药途径，以便达到最佳的药物浓度在感染部位。
5. 联合用药策略：根据病原微生物对药物的敏感性和药物的抗生谱，选择合适的抗菌药物联合使用，以增加抗菌活性，减少耐药风险。
6. 个体化治疗监测：根据患者的治疗反应和药物浓度-时间曲线，进行个体化的治疗监测和调整，以确保疗效和安全性。
综上所述，PK/PD导向的抗菌药物优化治疗是根据药物在体内的药代动力学和药效动力学特征，以达到最佳的疗效和安全性的个体化治疗策略。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (4)
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案1. 引言药物的安全和有效性是药物研发的关键目标之一。
对于抗菌药物而言，通过优化治疗策略可以更好地提高患者的治疗效果，减少耐药性的发展，并降低不良反应的风险。
PKPD（药物动力学和药效学）为导向的抗菌药物优化治疗是一种基于药物在体内的动力学和药效学特性来指导治疗的方法。
2. PKPD的基本概念PKPD是指药物在体内的动力学和药效学特性。
药物动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，药物药效学研究药物的效力和效能。
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗将药物在体内的药代动力学特性和其对细菌的药效学特性结合起来，以达到最佳治疗效果。
3. PKPD在抗菌药物优化治疗中的应用PKPD在抗菌药物优化治疗中的应用可以帮助医生更好地控制治疗过程，减少治疗时间，并降低耐药性的发展。
以下是PKPD在抗菌药物优化治疗中的主要应用：•剂量优化：PKPD研究药物在体内的消除速率和药效学特性，可以帮助确定合适的药物剂量，确保药物在体内维持良好的疗效。
通过剂量优化，可以避免剂量过低导致疗效不佳，或剂量过高引起不良反应的风险。
•药物联合应用：PKPD研究不同药物在体内的相互作用关系，可以帮助确定合适的药物联合应用方案。
药物联合应用可以增加治疗的广谱性，减少耐药性的发展，提高治疗效果。
•治疗监测：通过监测患者体内的药物浓度和细菌的敏感性，可以根据PKPD的原理调整治疗策略。
监测药物浓度可以帮助判断患者是否在治疗过程中达到良好的药效，从而及时调整剂量。
监测细菌的敏感性可以帮助确定细菌对药物的耐受性，及时更换药物以避免耐药性的发展。
4. PKPD为导向的抗菌药物优化治疗的挑战与展望虽然PKPD为导向的抗菌药物优化治疗在临床上具有重要意义，但也面临一些挑战。
首先，PKPD研究需要大量的数据支持，包括药物在体内的动力学和药效学的数据，以及细菌的敏感性数据。
其次，PKPD研究需要复杂的数学模型来描述药物在体内的行为，对于临床医生而言可能较为复杂。
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关注PKPD，优化抗菌药物治疗方案2024年执业药师继续教育答案单选题：每道题只有一个答案。
1.下列哪个抗菌药物不是时间依赖型，且短PAE的抗菌药物（A）A.莫西沙星B.头孢他啶C.头孢拉定D.头孢克洛2.下列哪个抗菌药物不是时间依赖型，且长PAE的抗菌药物（B）A.万古霉素B.头孢他啶C.替加环素D.阿奇霉素3.下列哪个抗菌药物不是浓度依赖型的抗菌药物（C）A.莫西沙星B.左氧氟沙星C.头孢吡肟D.阿米卡星4.头孢曲松的半衰期是（D）A.2小时B.4小时C.6小时D.8小时5.厄他培南的半衰期是（A）A.4小时B.2小时C.6小时D.8小时6.莫西沙星口服制剂的生物利用度是（B）A.50%B.91%C.60%D.37%7.对于肾功能正常的成年人，美罗培南的推荐给药剂量为（C）A.1.0，q12hB.0.5，qdC.1.0，q8hD.1.0，q6h8.患者，女，40岁，体重60kg。
临床诊断为肺部感染。
肾功能检查提示：尿素氮13mmol/L，血肌酐110µmol/L。
该患者若选择下列抗菌药物治疗，可以按原剂量使用的是（A）A.左氧氟沙星B.头孢他啶C.亚胺培南D.莫西沙星多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。
1.下列抗菌药物是第三代头孢菌素的有（ABD）A.头孢曲松B.头孢他啶C.头孢拉定D.头孢哌酮2.头孢哌酮舒巴坦对下列哪些病原微生物有效（ABC）A.鲍曼不动杆菌B.肺炎链球菌C.大肠埃希菌D.MRSA。
PKPD在抗菌药物应用中的指导作用
Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；
Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253
➢ 如给药间隔超过24h，必须明确注明 ➢ 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 ➢ 游离药物部分：fT>MIC ➢ 单位：%
Cmax/MIC
Cmax/MIC ➢ Cmax (mg/L, μg/mL) ➢ 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 ➢ 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 ➢ 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
‘ｈｏｕｒ
8
杀菌曲线下面积（AUBC)
AUBC (The area under the bactericidal curve) ➢ 多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) ➢ fAUBC:药物游离部分
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取
时间依赖性 AUC24h/MIC 链霉素、四环素、万古霉素、替
（长PAE）
考拉林、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性 AUC24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内 （长PAE） Cmax/MIC 酯、甲硝唑、两性霉素B
PK/PD参数与治疗目标
药物
氨基糖苷类 或 氟喹诺酮类
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时间依赖性药物
T>MIC
时间依赖性且 具有明显的抗生素后效应 (PAE)
AUC24/MIC
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75
亚胺培南疗效最大化所需要的%T>MIC
药物 碳青霉烯类 青霉素 头孢菌素 获得较好杀菌活性 所需%T>MIC 40% 50% 60-70%
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
PK/PD也是优化抗菌药物管理的重要组成成分
IDSA和SHEA指南：
基于患者特点、导致感染的病原体、 感染部位及抗菌药物的药代动力学和 药效学特点的抗菌药物给药剂量优化 是抗菌药物管理的重要组成部分(AⅡ)
•
•
抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、 给药途径和治疗持续时间 抗菌药物管理的目的： – 主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导 致的不良后果(如毒性、二重感染和病原体耐 药性)降至最低 – 次要目的：减少治疗费用
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案
亚胺培南治疗血流感染给药方案
亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
研究简介
研究目的：
– 通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症 肺炎患者体内的PK/PD特点
研究方法：
– 患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1g q8h，给 药40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)， 均给药3天 – 血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血 液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数
2
PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数
治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度 和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的 PK/PD参数制定给药方案 有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相 结合的原则制定，缺一不可 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定 有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效
– 药效学分析：采用Monte Carlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
Monte Carlo模拟法
• 1998年，美国抗菌药物研究专家Dr.Dmsano GL首先将Monte Carlo模拟法 (MCS)引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域 得到了广泛的使用
张波等.中国药学杂志.2008;43(4):241-4
延长β-内酰胺类药物T>MIC时间 可获得更好的疗效
β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维ห้องสมุดไป่ตู้T>MIC时间 达66%-100% 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 moth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787
MCS在抗菌药物药效学评估的应用
比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时， MCS需要的数据包括药代动力学
数据(如表观分布容积、清除率、血浆蛋白结合率)和药效学数据(如MIC)
MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累 积反应分数(CFR)， MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小，从而 评价最佳给药方案 能达到最高目标达成率或CFR(>90%)的给药方案可能是感染性疾病经验性治 疗的合理选择，因为该方案可以取得最大杀菌效果
以PK/PD理念优化抗菌治疗方案
药代动力学(PK)
• • • • • • Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率)
药效学(PD)
• • • • MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
×100%=%T>MIC MIC
T>MIC
0
时间 (h)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度
T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数
杀菌作用特性
浓度依赖性药物
PK/PD参数
AUC24/MIC Cmax/MIC
抗菌药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑及两性霉素B β-内酰胺类、克林霉素、 利奈唑胺及大环内酯类的 大部分品种 阿齐霉素、四环素类、万 古霉素等糖肽类、链阳性 菌素、酮类酯类及氟康唑
IDSA:美国感染性疾病学会;SHEA:美国健康护理流行病学会 Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:159–77
抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数
药物浓度
浓度依赖性
Cmax:MIC AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC 给药间隔
PK/PD
Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %T>MIC90
抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据 MIC、MBC、PAE等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因 此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一