【CN109879805A】阿帕替尼的制备方法【专利】
阿帕替尼作为平滑肌表型转化抑制剂的用途[发明专利]
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专利名称：阿帕替尼作为平滑肌表型转化抑制剂的用途专利类型：发明专利
发明人：黄恺,陈敏,邵文超,梁明露,胡立志,李晓光
申请号：CN202010780255.X
申请日：20200805
公开号：CN112618544A
公开日：
20210409
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药领域，涉及阿帕替尼作为平滑肌表型转化抑制剂的用途。
本发明提出Apatinib对PDGFRβ有抑制作用，因此Apatinib可以抑制平滑肌表型转换，从而预防和/或治疗血管损伤后再狭窄。
此外，Apatinib并无通常心血管药物或其他平滑肌表型转换抑制剂的细胞毒作用，因此可以预期其安全性。
其可以作为治疗平滑肌参与的相关疾病如血管再狭窄、肿瘤等疾病的药物而广泛应用。
申请人：华中科技大学同济医学院附属协和医院
地址：430022 湖北省武汉市江汉区解放大道1277号
国籍：CN
代理机构：北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)
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阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010524222.9(22)申请日 2020.06.10(71)申请人 首都医科大学附属北京世纪坛医院地址 100089 北京市海淀区羊坊店铁医路10号(72)发明人 李雁 杨智冉 陈谦 杜雪梅 (74)专利代理机构 北京细软智谷知识产权代理有限责任公司 11471代理人 秦琼(51)Int.Cl.A61K 31/444(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(54)发明名称阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途(57)摘要本发明涉及阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途，尤其涉及阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用。
体外试验结果表明，甲磺酸阿帕替尼抑制MPM细胞增殖和活力，影响MPM细胞周期进程的G2/M期以及显著抑制MPM细胞运动迁移；体内试验结果表明，甲磺酸阿帕替尼显著降低ePCI评分，对裸小鼠体重无影响。
对肺、脾、肾、胃肠道无组织学毒性，仅肝脏及心肌组织出现局灶性淋巴细胞浸润，以及具有明显下调NPM2基因表达的作用。
本发明提供的阿帕替尼或其可药用盐的新用途，为阿帕替尼或其可药用盐用于治疗恶性间皮瘤提供了重要理论依据，扩宽了该药物治疗范围，同时为恶性间皮瘤的治疗提供了新的药物解决方案。
权利要求书1页 说明书7页 附图7页CN 111773220 A 2020.10.16C N 111773220A1.阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述恶性间皮瘤为恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述恶性间皮瘤为恶性腹膜间皮瘤。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述恶性腹膜间皮瘤为上皮样型恶性腹膜间皮瘤。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐中的任意一种。
拉帕替尼的制备方法[发明专利]
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专利名称：拉帕替尼的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：王学海,李杰,李莉娥,许勇,乐洋,胡斌,胡虹,田华,魏威申请号：CN201210112623.9
申请日：20120417
公开号：CN102675297A
公开日：
20120919
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种制备拉帕替尼的方法。
本方法以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，经缩合、环合、还原、加成、两次Suzuki反应、脱保护、加成、缩合、脱Boc保护、成盐反应制备得到拉帕替尼。
该方法的起始原料易得，工艺操作简单，反应条件温和，无需特殊反应的设备，在制备过程中没有难以分离的化合物，所得中间体及成品都可以通过重结晶得到，适合工业化放大生产。
申请人：武汉人福医药集团股份有限公司
地址：430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号人福医药集团综合办公大楼210室
国籍：CN
代理机构：北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：李志东
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阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途[发明专利]
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专利名称：阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途专利类型：发明专利
发明人：李龙,尹洁,樊广跃,李光亮
申请号：CN202111309806.5
申请日：20211107
公开号：CN114028393A
公开日：
20220211
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途，相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用；根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低；Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例。
申请人：天津医科大学
地址：300070 天津市和平区气象台路22号
国籍：CN
代理机构：天津市北洋有限责任专利代理事务所
代理人：陆艺
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一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法[发明专利]
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专利名称：一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：王凯峰,陈艺丹,吴式琇,余波,张晓敏,莫丽钦,陈碧,龚琳燕,杨斐
申请号：CN201810493421.0
申请日：20180522
公开号：CN108354902A
公开日：
20180803
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种阿帕替尼聚合物胶束,由阿帕替尼作为主药，两亲性聚合物材料作为载体组成的。
制备方法为1)将阿帕替尼和聚合物共溶于有机溶剂中，得共溶液；2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并搅拌；3)蒸去有机溶剂；4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得阿帕替尼聚合物胶束。
本发明阿帕替尼聚合物胶束的副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行。
申请人：杭州市肿瘤医院
地址：310002 浙江省杭州市严官巷34号
国籍：CN
代理机构：绍兴普华联合专利代理事务所(普通合伙)
代理人：康秀华
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一种阿帕替尼的制备方法及其中间体[发明专利]
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专利名称：一种阿帕替尼的制备方法及其中间体专利类型：发明专利
发明人：杨盟,徐肖洁,景亚婷
申请号：CN201810649444.6
申请日：20180622
公开号：CN108467360A
公开日：
20180831
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种阿帕替尼的制备方法及其中间体，制备方法包括：在碱性物质存在下、在反应溶剂中使本发明中间体2‑[(吡啶‑4‑甲基)氨基]烟酸烷烃酯与1‑(4‑氨基苯基)‑1‑氰基环戊烷发生酰胺化反应，生成阿帕替尼；本发明的方法能够使得反应过程更温和，操作简单，无污染物产生，且能够取得较理想的收率以及纯度。
申请人：江苏美迪克化学品有限公司
地址：215600 江苏省苏州市张家港市杨舍镇人民路2幢(国贸花苑)8-6071(美迪克)
国籍：CN
代理机构：苏州创元专利商标事务所有限公司
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一种阿帕替尼的制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610595409.1(22)申请日 2016.07.26(71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司地址 222047 江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号(72)发明人 武乖利 贾君磊 张全良 卢韵 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限公司 11314代理人 程伟(51)Int.Cl.C07D 213/82(2006.01)(54)发明名称一种阿帕替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法。
具体而言，该方法选用有机溶剂精制析晶获得阿帕替尼。
该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。
权利要求书2页 说明书8页CN 106243031 A 2016.12.21C N 106243031A1.一种式(I)化合物的制备方法，包括：将化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶加入溶剂A中搅拌反应得化合物(I)，再利用溶剂B精制的步骤，其中，所述溶剂A为质子性溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸、丙酸中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、叔戊醇中至少一种，且所用溶剂A与溶剂B种类不同。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物(II-A)由化合物(II-C)经还原反应、再与2-氯烟酸缩合反应得到，其中，所述的还原反应所用还原剂为铁粉、锌粉或连二亚硫酸钠；所述的缩合反应所用缩合剂为DCC、EDC、BOP、HBTU、EEDQ、CDI或DMAP中至少一种，优选自CDI、EDC或DMAP至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应是在反应温度为60～140℃，反应时间为3～12小时条件下进行，所述的化合物(II-A)与4-氨甲基吡啶的摩尔比为1:1～1:4。
一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法[发明专利]
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专利名称：一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法专利类型：发明专利
发明人：陈令浩
申请号：CN201710057359.6
申请日：20170126
公开号：CN107056695A
公开日：
20170818
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法，该合成方法包括以下步骤：步骤一在碱存在下，将2‑氯‑3‑吡啶甲酸甲酯与4‑重氮基甲基‑吡啶在混合溶液中接触反应得到式I所示的化合物；步骤二将式I所示的化合物在叔丁醇钠催化下与式II所示的化合物搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入亚硫酸氢钠溶液中，继续搅拌反应，监测反应完成后，饱和碳酸氢钠调节pH 为8～9，得到阿帕替尼；本发明为阿帕替尼的合成提供了新的途径，反应步骤少，目标产物收率高；原料廉价易得，产品纯化简单，适合工业化扩大化生产。
申请人：青岛辰达生物科技有限公司
地址：266520 山东省青岛市黄岛区长江东路443号1栋住宅1708
国籍：CN
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阿帕替尼的合成路线图解
阿帕替尼的合成路线图解
唐铭宏;孟鑫池;崔飞雪;杨尚杰;石琪;陈石;姜春风
【期刊名称】《辽宁科技学院学报》
【年(卷),期】2022(24)4
【摘要】阿帕替尼(商品名:艾坦)是由我国恒瑞医药自主研发的全球第一个治疗晚期胃癌的小分子靶向抗肿瘤药物,2014年获批上市。
本文对阿帕替尼的合成路线进行了综述与分析,以期望为工业化生产提供新的思路。
【总页数】4页(P40-42)
【作者】唐铭宏;孟鑫池;崔飞雪;杨尚杰;石琪;陈石;姜春风
【作者单位】辽宁科技学院药化学院;沈阳何氏眼科医院
【正文语种】中文
【中图分类】R979.19
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阿帕替尼的制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011111538.1(22)申请日 2019.08.29(62)分案原申请数据201910805463.8 2019.08.29(71)申请人 郑州大学第一附属医院地址 450052 河南省郑州市二七区建设东路1号(72)发明人 付利军 霍佳 李洪婷 李利文 谷琦琦 邱新光 郑守华 李建华 李利梅 赵晓玉 (74)专利代理机构 郑州银河专利代理有限公司41158代理人 陈玄(51)Int.Cl.C07D 213/82(2006.01)(54)发明名称阿帕替尼的制备方法(57)摘要本发明提供了阿帕替尼的制备方法，包括，2‑[(吡啶‑4‑甲基)氨基]烟酸与1‑(4‑氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。
本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。
权利要求书1页 说明书3页CN 112441971 A 2021.03.05C N 112441971A1.阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯，进行酰氯化反应。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；并列任选地，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯摩尔比为1:1.1-1.5，如为1:1.2。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910321106.4
(22)申请日 2019.04.22
(71)申请人 苏州富士莱医药股份有限公司
地址 215522 江苏省苏州市常熟新材料产
业园海旺路16号
(72)发明人 莫国宁 钱祥云
(74)专利代理机构 常熟市常新专利商标事务所
(普通合伙) 32113
代理人 朱伟军
(51)Int.Cl.
C07D 213/82(2006.01)
(54)发明名称
阿帕替尼的制备方法
(57)摘要
一种阿帕替尼的制备方法，将4-(叔丁氧羰
基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷进行缩合
反应，得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷
甲酸烷基酯；将所得物进行脱保护反应，得到1-
(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与2-
氯烟酰氯进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡
啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将
所得物与4-氨甲基吡啶进行取代反应，得到1-
{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基
氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行酰
胺化反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨
基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺；
最后进行脱水，
得到成品。
权利要求书3页 说明书10页CN 109879805 A 2019.06.14
C N 109879805
A
1.一种阿帕替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，
反应式为：
式中，R为Me或Et；X为Cl或Br；
(B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯：将1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱保护反应，得到1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯，
反应式为：
式中，R为Me或Et；
(C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，
反应式为：
式中，R为Me或Et；
(D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，
反应式为：
式中，R为Me或Et；
(E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：
权 利 要 求 书1/3页2CN 109879805 A。