复发性自然流产研究进展

综述 复发性自然流产研究进展

刘娜 林青

复发性自然流产(r ecur rent miscar riag e,RM)指3次及3次以上连续发生的自然流产,在育龄妇女中发病率约为1%~3%[1]。RM病因复杂,胚胎染色体异常、血型、子宫畸形、内分泌异常、获得性或遗传性免疫异常及环境因素等均是RM高危因素。然而,仍然约有50%RM患者病因不明。近年来,随女性生育年龄的提高及生育率的降低,对RM患者的诊治日益成为研究热点。本文对RM的病因及治疗方面新进展综述如下。

一、病因

(一)免疫学因素

随着RM病因研究的进展,免疫学因素在RM发病中的重要性越来越为人们所重视。免疫因素引起的RM分为两种:自身免疫病型和同种免疫病型。自身免疫病型通常可在患者体内检出各种抗体,如抗磷脂抗体综合征等;同种免疫病型可能因为母-胎界面的免疫耐受机制发生异常,胚胎受到母体免疫应答的攻击而使胚胎遭受排斥、流产。

1 同种免疫病型:自20世纪80年代起,研究认为RM夫妇共有相同人白细胞抗原(H L A-D/DR)的频率显著高于正常生育夫妇,因此母体难以产生抗HL A-

D/DR及抗辅助性T淋巴细胞受体的封闭性抗体,同时母体内抑制性细胞数目少,因而母体对胎儿免疫排斥作用强而造成流产。近年研究热点多集中于炎症细胞及其细胞因子构成的复杂炎症反应网络上。

(1)T细胞及细胞因子:在妊娠过程中,T辅助细胞1型(T h1)(主要分泌T NF-a,IF N-g)炎性免疫反应向T h2型炎性免疫反应(主要分泌白细胞介素(IL)-4,IL-10)转换及母胎耐受的成功诱导,是胚胎着床及发育的良好基础。其中,各种炎性细胞(包括NK细胞、细胞毒性T细胞、N KT细胞等)及细胞因子构成的复杂网络,通过与组织相容性抗原(H LA)-G等调控分子相互作用,发挥对胚胎的保护作用。T h1/T h2细胞因子平衡对妊娠结局关系密切。Raghupathy等[2]研究发现在RM患者中血清T h1细胞因子T NF-a及IFN- 浓度显著增高,而在正常妊娠孕妇中T h2细胞因子IL-10等显著增高,提示T h1细胞炎性免疫反应对妊娠不利,而T h2细胞主要介导B细胞增殖、抗体产生和阻断或抑制自然杀伤性(natur e killer, N K)细胞亚群(CD56+CD16-)及CD8+细胞对

doi:10 3969/j is sn 1672-1861 2011 03 029胚胎的杀伤作用,对妊娠有利。另外,P ongcharo en等[3]报道T h17细胞分泌的I L17因子(主要表达于滋养细胞中)在RM患者中表达增加,提示IL-17在RM发病机制中可能发挥重要作用,但具体作用机制有待于进一步研究。

(2)N K细胞及NK T细胞:妊娠组织中,N K细胞(CD56+)是母胎界面主要免疫细胞,占蜕膜淋巴细胞数量的70%。免疫组化分析证实,在RM患者中,胚胎种植部位存在NK细胞聚集现象,且患者外周血中NK细胞数量及细胞毒性均增加[4]。Ho ng等[5]报道胎儿H L A-Cw 与N K细胞受体结合后可以抑制NK细胞毒性以保护胎儿,而部分R M患者缺乏这种受体,导致自然流产的复发。

N K T细胞指同时具有N K细胞(CD56+)及T细胞(CD3+)特性的一种细胞,占CD3+T细胞的0 48%[6]。妊娠妇女外周血NK T细胞比率显著高于非妊娠妇女。然而,较正常非孕妇女及正常妊娠妇女,RM患者外周血中N K T细胞数量明显减少。N KT细胞这一特性被临床应用于检测静脉免疫球蛋白(IV Ig)对RM的治疗效果[7]。当经I VIg治疗后患者N KT细胞数量增加时,即提示患者妊娠结局良好可能性大。

2 自身免疫病型:多种自身免疫性疾病与R M密切相关,这种免疫失调状态可以使T h1/T h2免疫反应平衡失调,进一步造成着床失败或流产。抗磷脂抗体综合征(the antiphospho lipid syndr ome,A PS)是最常见的自身免疫病型疾病。另外,抗甲状腺抗体、抗凝血酶原抗体、抗核抗体等均与R M发病密切相关。

(1)A PS:抗磷脂抗体综合征主要表现抗磷脂抗体(主要包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等)浓度升高、复发性自然流产或复发血栓形成等症状。2006年国际上对AP S 妊娠发病定义如下[8]: 胎儿形态学正常,妊娠10周或10周以上,发生1次或1次以上不明原因胎死宫内,超声或直接肉眼证实胎儿形态正常; 胎儿形态学正常,在妊娠34周或34周以前,1次或1次以上不明原因早产; 排除母亲解剖或激素方面的异常及父母染色体方面的病因,在妊娠10周前,发生3次或3次以上不明原因连续自然流产。G irar di等[9]在动物胚胎着床处注射抗磷脂抗体而致胚胎流产,证实抗磷脂抗体在RM发病中发挥重要作用。胎盘免疫炎症反应及血栓形成可能是A PS妊娠发病的主要原因。主要通过以下几个可能机制发挥作用: 抗心磷脂

脂部位相结合,损伤血管内皮,抑制前列环素的产生,使血栓素与前列环素的比值增大。血栓素A2能使血管收缩,促进血小板聚集而形成血栓。胎盘内血栓形成可导致绒毛微血管栓塞,胎盘灌注不良,导致子宫胎盘功能不全,从而引起流产; 通过减少合体滋养细胞的融合影响绒毛滋养层的发育成熟; 可能与植入前胚胎直接作用,阻碍胚胎植入造成临床前流产等。

(2)抗甲状腺抗体:与RM相关抗甲状腺抗体主要包括抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化酶抗体。动物实验证实抗甲状腺球蛋白抗体高浓度可以导致孕鼠死胎及低出生体重小鼠,但是具体机制尚不明确[10]。可能作用机制有: 上述两种抗体直接损伤小鼠组织; 造成广泛的自身免疫损伤从而致RM 然而,Shoenfeld等[11]研究认为抗甲状腺球蛋白抗体是妊娠中晚期胎死宫内的高危因素(O R 8 44;95%CI1 6,43 8),与复发性自然流产并无显著相关性。因此,抗甲状腺抗体与RM的关系尚有待于进一步研究。

(3)此外,还有抗核抗体、抗层连蛋白抗体等,这些抗体在R M患者中滴度升高,然而对这些自身免疫抗体的作用机制目前研究较少。

(二)血栓形成倾向

RM发病的另一个重要因素是血栓形成倾向。妊娠即为高凝状态,而获得性或遗传性血栓形成倾向会增加血栓形成几率,进一步形成绒毛旁纤维素沉积,蜕膜的纤维素性坏死,并造成胎儿组织缺血缺氧,以致流产。遗传性血栓形成倾向包括凝血因子 基因突变、凝血因子 基因突变等造成的高凝状态。获得性血栓形成倾向主要指因A PS 造成的高凝状态。

另外,血糖控制欠佳的糖尿病患者,会显著增加妊娠丢失率。而血糖控制良好的糖尿病患者与R M发病并无显著相关。这可能因高血糖症及高胰岛素血症均促进血栓形成倾向,进一步易造成RM。

另外,同型半胱氨酸、叶酸或维生素B12缺乏,微小病毒B19感染等均与RM发病相关。

二、治疗

(一)自身免疫病型

自身免疫性疾病的治疗主要针对免疫性炎症的抑制及阻止血栓形成两方面,常用药物主要有肾上腺皮质激素(如泼尼松)、低分子肝素等。

1 抗凝治疗:抗凝治疗常用药物主要是低分子肝素及小剂量阿司匹林。低分子肝素不仅抑制血栓形成,还参与调节免疫炎症,研究报道其还通过调节层粘连蛋白参与胚胎着床过程,在改善R M患者妊娠结局方面临床应用效果显著,Badawy等[12]在340名R M患者早孕期即口服低分子肝素及叶酸至妊娠足月,较单纯叶酸组显著改善患者的自然流产率,两者间差异有统计学意义(P<0 05),且发应、出血、血小板减少及骨质疏松等。因此孕期应用需注意监测患者出血倾向,并定期监测凝血功能。

阿司匹林能抑制血小板凝集和粘附作用,阻断绒毛蜕膜间隙高凝反应,防止A CA对滋养细胞的损害,进一步阻止血栓形成。林其德[13]建议孕期阿司匹林用量在25~ 75mg/d之间,可从早孕期持续应用至产前3d。陈红等[14]对14例抗心磷脂抗体阳性的RM患者采用小剂量阿司匹林治疗,妊娠活产率达到81 82%,显著改善了患者的妊娠结局。

2 免疫抑制疗法

(1)免疫球蛋白治疗静脉注射免疫球蛋白(intr ave no us immunog lobulin,IV Ig)减少炎症细胞因子的产生,抑制N K细胞的活性,调节T淋巴细胞及B淋巴细胞的活性,从而达到妊娠保护的目的。尽管大量研究认为IV Ig可以有效地增加RM患者妊娠活产率,Hutto n等[15]报道IV Ig可以有效地改善继发性RM患者妊娠结局,但对原发性R M患者并无显著疗效。

(2)泼尼松:泼尼松主要通过改善T h1/T h2细胞因子平衡,抑制N K细胞的活性从而达到免疫抑制治疗的目的。国内林其德等[13]认为:在抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平时,可采用小剂量泼尼松治疗。用药疗程可根据抗磷脂抗体水平变化:频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束;用药期间抗体水平转阴1~2个月可考虑停药。在此基础上,徐亮等[16]提出采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法治疗RM 根据患者个体情况分别应用阿司匹林、泼尼松、阿司匹林+肝素、阿司匹林+泼尼松等几种治疗方案,妊娠成功率达到92 59%,为临床R M的有效治疗奠定了基础。泼尼松治疗的主要副作用为高血压、妊娠期糖尿病及胎膜早破等。

(二)同种免疫病型

自20世纪80年代以来,主动免疫治疗对RM的疗效逐渐得到临床工作者的认可。临床主要采用丈夫的淋巴细胞进行同种脱敏治疗,促进母体产生保护性封闭因子,抑制母胎间的免疫排斥反应,达到了妊娠保护的目的。主动免疫治疗可能造成母体自身免疫紊乱和胎儿宫内生长受限等有争议的不良反应。有学者报道主动免疫治疗联合hCG 或黄体酮保胎治疗,联合疗法的疗效优于单独主动免疫[17]。

三、最新治疗进展

1 胰岛素增敏剂:据报道在P CO S患者孕前及早孕期服用胰岛素增敏剂二甲双胍(10~20mg/d)较对照组可以有效降低流产率[18],但具体机制有待于进一步研究。

2 T NF-a拮抗剂:T h1型细胞因子T N F-a及IF N- 的增加可以导致T h1/T h2细胞因子失衡,是R M 发病的重要机制。W inger等[19]实验证实I VIg+T N F-a 拮抗剂+肝素或阿司匹林较单独应用IV Ig+肝素(或阿司