抗生素珠链

抗生素珠链
自从Buchholz等于1970首次提出在丙烯酸骨水泥中加入庆大霉素可预防患者人工关节感染的观点，人们开始认识局部给药系统。

从载药骨水泥用于外科预防感染,很快发展成加入高剂量的抗生素局部植入治疗感染假体和骨髓炎使难于治愈的骨感染得到有效的治疗。

抗生素骨水泥作为一种有效的辅助治疗措施，已得到广泛认可，但其预防人工关节感染的应用价值目前还存在争议。

与应用治疗不同，抗生素骨水泥应用于预防的浓度有严格限制，否则会影响骨水泥的机械性能和固定效果，一般认为每40g骨水泥中加载抗生素含量≤1g是安全的[ 1]。

抗生素骨水泥珠链的制备
将抗生素粉剂与骨水泥粉按1∶5 比例混匀后加入单体调成半湿状制成直径6～8 mm 的药珠用3股10号丝线将药珠串成珠链植入病灶或骨缺损区消灭死腔[ 2]。

抗生素骨水泥的发展
首先局部应用的抗生素是磺胺类药物。

当时用于局部的抗生素种类很有限,主要是青霉素G、四环素、氯霉素,而链霉素和万古霉素被认为毒性过大。

由于新开发的全身性使用的抗生素不断出现,使葡萄球菌和革兰阴性杆菌引起的骨科感染的治疗更有效、方便。

操作烦琐的闭合冲洗和隔离灌注逐渐被淘汰。

近年来，抗生素骨水泥还被用在首次关节置换术中。

对于慢性骨髓炎或开放性骨折导致的骨缺损，将抗生素骨水泥念珠暂时(数周至数月)填入清创后骨的死腔,可提供局部高浓度的抗生素。

必要时，合并使用全身性抗生素，待新鲜肉芽生成后，取出念珠并植骨。

随着抗生素工业的发展，针对致病菌谱的变化和致病菌的敏感性与耐药性, 更多的抗生素被加入骨水泥，并试用于临床。

因此，各种抗生素加入骨水泥后的作用机制、有效性、安全性以及抗生素对骨水泥的物理性质可能造成的影响受到各界的关注[ 3]。

1、抗生素珠链作用机制
通过感染骨的组织学和微生物学，可以看出局部使用抗生素能以有效浓度穿透正常组织并能杀死细菌。

有实验证明，荧光素注射到正常骨后，在小管和
哈佛(氏)系统(骨)有穿透进的抗生素。

现代手术具有严格的无菌条件及规范化的操作技术，且进行预防性抗生素治疗使术后人工关节感染率有所下降。

但仍保持在1%左右。

关节置换术引起的人工关节深部感染与一般感染不同，细菌极易在金属假体和骨水泥表面粘附定植。

由于缺乏血供该处细菌可避开机体的免疫系统而繁殖，且假体植入后人体的免疫应答在假体表面形成一种菌膜（bacterial biofilm）的粘液保护层，此保护层为免疫耐受区域,一旦细菌到达假体表面，即粘附在上面这个过程主要受细菌表面物理化学性质、假体粗糙度和电极性等调控口体外研究表明，骨水泥本身也易受细菌定植，将各种生物材料与凝固酶阴性金黄色葡萄球菌一起培养，结果发现骨水泥表面的细菌数是不锈钢材料的15倍,是高密度聚乙烯材料的4倍。

金属表面粗糙度明显影响细菌的粘附力[ 4]，金黄色葡萄球菌主要对光滑界面有较强的粘附力。

而凝固酶阴性葡萄球菌则对所有界面均有较强的粘附力。

此生物膜中的细菌受聚多糖一蛋白质复合物保护，抗生素较难渗透且附着的细菌生长缓慢，生理性能发生改变导致对抗生素耐药的产生。

如果要杀灭有生物被膜包裹的细菌，一般安全剂量的抗生素不能完成抗生素的浓度必须是通常剂量的10一100倍。

因此，全身应用抗生素治疗人工关节细菌感染常是无效的，抗生素骨水泥由于具有特有的局部释放特性，近年来越来越多地应用于人工关节感染治疗中。

但有研究显示，抗生素骨水泥表面也有生物膜形成，因此它只能减少而并不能彻底消除生物膜的产生[ 1] 。

Elson 等研究表明，如果载抗生素聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 放到紧靠骨皮质处，抗生素可以穿透密集的骨皮质，并且骨中的浓度要比安全范围内的全身用药更高；如果骨皮质中心髓管充满了载四环素的抗生素骨水泥, 浸在水浴中30min四环素从骨皮质里穿透小管，在96h 则完全穿透皮质。

2、试验研究
可掺入聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA )的抗生素必须具备一定的条件, a)能耐受骨水泥聚合过程中所产生的热；b)有水溶性, 能在周围组织中缓慢释放并达到有效杀菌作用的浓度；c)引起的局部炎症和过敏反应较小, 且不易产生耐药性)与骨水泥结合不应影响骨水泥的机械强度, 尤其是用于内植物固定时；e)应采用广谱抗生素, 能杀灭常见的病原体如葡萄球菌、表皮球菌、大肠杆菌和其他厌氧菌。

2.1体外研究
许多试验对抗生素骨水泥中抗生素的释放和稳定性进行研究。

氨基糖甙类抗生素(如庆大霉素、妥布霉素)因抗菌谱广、耐热稳定性好、吸收迅速而被广泛应用于抗生素骨水泥。

万古霉素由于对甲氧西林的耐药菌同样有效而越来越得到广泛应用。

青霉素和头孢霉素尽管有足够的释放和稳定性, 但存在潜在的致敏性。

万古霉素和妥布霉素在一项为期9周的体外研究中, 最高浓度的释放发生在18 h, 是72 h 的3～5倍。

环丙沙星在近期被用于抗生素骨水泥, 它有较广的抗菌谱, 骨水泥中环丙沙星的释放浓度超过最小抑菌浓度, 时间长达42 d。

最近有研究表明环丙沙星可能会抑制骨、韧带和软组织的愈合, 这已引起骨科医生的注意, 认为在全膝置换手术中应谨慎使用[ 5]。

2.2 体内研究
载药骨水泥局部释放抗生素的浓度远远超过静脉或口服抗生素时在血中浓度。

因此，证实了全身的安全性。

虽然, 每40g 骨水泥添加 3.6g 的妥布霉素, 但血药浓度仍低于3mg/ L 。

在一项34例接受抗生素骨水泥治疗骨感染的临床试验中,平均使用3.4条Simplex骨水泥链,平均含有10.5g(范围3g～16g) 万古霉素和12.5g (范围 3.6g～19.2g) 庆大霉素,未发现不可逆的肾功能不全(数据发布在第13届骨骼感染协会年度会议和第71届矫形外科医师美国研究会年度会议) 。

抗生素自骨水泥或念珠向邻近组织渗透的动物和人体研究发现，在血肿、伤口渗出、肉芽组织和骨骼中，抗生素浓度因抗生素种类不同而有所不同，但抗生素长期存在，浓度高于血清中的测量值且高于最低抑菌浓度(MIC)折点。

对各种抗生素从Simplex 的释放进行监测中发现，克林霉素、万古霉素和妥布霉素在骨和肉芽组织中保持较高的浓度，头孢唑啉和环丙沙星在肉芽组织中浓度高但在血清和骨中低，替卡西林的释放特性则不甚理想。

2.3 临床研究
2.3.1关节置换术后感染的预防：
虽然动物实验已证明抗生素骨水泥防治骨科感染有效，但以往对抗生素骨水泥在全关节置换术中预防感染的作用存在较多争论。

近几年，更多的临床病例证明，抗生素骨水泥对降低伤口深部感染风险甚至是晚期、低毒感染有重要作用。

但在初次关节置换中，由于感染率较低，作为预防性应用抗生素可能会导致耐药菌的产生，故不应作为常规使用。

2.3.2关节置换术后感染的治疗：
目前, 这方面的动物实验资料和临床资料有限。

因为绝大多数医师认为，关节置换术后感染的最佳治疗首先应移走假体，对感染失活的组织仔细清创，清除已有的骨水泥，在此基础上同时使用抗生素。

这个方法使全膝关节置换术后深部感染治疗成功率提高[6 ]。

在假体重植时机(立刻或延迟翻修) 、抗生素组合(全身或局部或二者兼有) 等方面有不同看法。

欧洲医师喜欢进行期翻修术同时使用抗生素骨水泥, 更多的美国医师则喜欢局部使用抗生素骨水泥,同时使用全身性抗生素, 6wk 后行期翻修术[7 ]。

抗生素骨水泥还可供清创术与期翻修术之间使用。

2.3.3 慢性骨髓炎的治疗：
动物实验证明, 抗生素骨水泥能防止骨髓炎的发展, 但不能清除感染, 而抗生素念珠效果更好。

但即便使用念珠,彻底清创仍是治疗慢性骨髓炎的基础。

大型前瞻性多中心性的、随机研究也表明, 在混合感染中使用抗生素念珠与身用抗生素疗效差异不显著, 而清创、软组织覆盖及患者的个体差异等因素更重要。

2.3.4修复开放性骨折时的感染预防：
严重的开放性骨折急诊清创时,若失活组织范围不清,作为辅助疗法,加入抗生素骨水泥暂时充填死腔, 理论上可减少局部所含细菌, 避免感染。

Ostermann 等[23 ]报道,同样进行清创、固定、全身用抗生素后，用念珠组总体感染率明显低于不用念珠组。

但复合创伤情况复杂,如软组织损伤、污染,合并血管、神经损伤等。

所以,仍需进一步研究以明确各种因素对预后的影响。

3、FDA批准的载抗生素骨水泥
目前, FDA 批准了5个载抗生素骨水泥产品。

SimplexP ,含1g 妥布霉素(St ryker Howmedica Osteonics , Mahwah ,NJ ) ; Palacos G ,含0.85g 庆大霉素(Biomet , Inc, Warsaw ,IN) ; Smart Set GHV 与MHV , 含1g 庆大霉素(DePuy Ort hopaedics , Inc1 ,Warsaw , IN)是4个批准的载抗生素骨水泥,用于在最初的感染清除后第二阶段的治疗。

Prostalac 假体(DePuy Ort hopaedics , Inc) 也是批准的载抗生素骨水泥, 在40g 水泥粉中含有1g 万古霉素和 3.6g 妥布霉素。

讨论
骨折内固定术后感染性不愈合病程迁延难愈，治疗上既要控制感染，又要兼顾骨折不愈合是临床治疗的难题。

持续置管灌注冲洗引流方法虽然解决了骨和关节化脓性感染治疗的部分困难，但操作复杂繁琐，而且往往因引流管堵塞，伤口漏液等情况而使治疗中断，并存在二次感染的可能，如何在有效控制感染的基础上稳定固定骨折促使骨折愈合是治疗成功的关键，抗生素骨水泥珠链作为一种药物缓释系统能在局部组织中持续释放高浓度的抗生素，而且血药浓度很低，同时有支架和充填作用，能消灭清创后形成的死腔有利于Ⅱ期植骨。

外固定架能稳定固定骨折端且外固定针远离感染灶，有利于感染控制骨折愈合和术后换药护理及早期功能锻炼。

在彻底清创的基础上，选择合理的抗生素是有效控制感染的关键之一。

由于感染性骨折不愈合患者长期应用抗生素易导致细菌耐药，研究发现细菌对抗生素耐药常常是相对的，常规浓度下耐药，在显著高于常规浓度时则可能是敏感的。

抗生素骨水泥珠链植入后局部抗生素浓度比全身应用抗生素达到的浓度高200 倍。

使常规药敏试验耐药的细菌被杀灭[8] 同时在二次清创时根据细菌培养结果指导抗生素骨水泥珠链的选择，增加了治疗的针对性。

研究发现约有80%的骨科植入物感染时单一致病菌所致，10%为混合感染；另有约10%找不到致病菌。

其中最常见的革兰阳性菌（约占50%），尤其是凝固酶阴性葡萄球菌（约占25%）[9] 。

在一项34例接受彻底清创抗生素骨水泥珠链植入、外固定架固定及Ⅱ期植骨治疗感染性骨折不愈合患者22例实验统计：金黄色葡萄球菌8例，表皮葡萄球菌 4 例，大肠埃希氏菌4例，铜绿假单胞菌2 例，鲍曼不动杆菌 2 例，2 例未培养出细菌，但术中见骨折端及内固定物周围有多量脓液，病理证实为感染，在慢性骨髓炎中，窦道或浅表渗出物的培养结果通常与深部获取的标本培养结果不同，不能依据浅表伤口或窦道标本培养的结果进行诊断，应强调以深层标本培养为准[ 2] 。

此外，用骨水泥作为药物的缓释载体时，抗生素应具有耐热的特性，因为在骨水泥PMMA 聚合过程中，其中心温度可达100 ℃，万古霉素、妥布霉素和庆大霉素具有耐热稳定性常用于制备抗生素骨水泥珠链，有报道头孢呋辛也具有耐热稳定性，亦可用于制备抗生素骨水泥珠链，对于革兰氏阳性球菌我们通常选
择万古霉素，革兰氏阴性球菌选择庆大霉素，或两种抗生素联用产生协同作用。

总之,载抗生素骨水泥在预防和治疗骨科感染的效果已获得动物实验和临床资料的支持,其作用机制也日益明确。

但其在各种情况下的有效性及机体、骨水泥、抗生素三者间的相互影响仍需进一步明确。

这一用法的安全性已得到证实,局部使用抗生素骨水泥和念珠产生的副作用明显低于全身使用抗生素,包括免疫反应。

由载抗生素骨水泥引起的耐药问题也有待解决[ 3]。

参考文献:
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[ 2] 李文毅，张伯松，张隆. 抗生素骨水泥珠链结合外固定架治疗感染性骨折不愈合[ J] 中国骨伤，2009，2（2）:90
[ 3] 张威,甄健存.载抗生素骨水泥的研究进展[ J]中国药房，2006（20）:1587 [ 4] 严世贵，菜迅梓,张建良.等.低频率超声对万古霉素水泥药物的影响.[ J]中华骨科杂志，2006，26（3）:191—195
[ 5] 孙伟, 李子荣, 张念非.抗生素骨水泥在人工关节置换的应用[ J]Journal of P ract icalO rthopedicsV ol . 10,No . 3, Jun . 2004
[ 6] 朱颖华,吴子培,曲广运.等含抗生素骨水泥假体在人工关节术后感染中的应用[J ] 上海第二医科大学学报,2005 ,25 (6) :791
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