氯吡格雷个体差异的遗传药理学研究进展
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[ 1]
。
大规模随机性临床试验结果显示, 氯吡格雷联合应用阿司匹林与单 独应用阿司匹 林相比, 可显著地降低死亡 或心血管事件的发生 率。 氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物 , 于 1998 年率先在美国上市; 随后 , 进入欧洲、 北美、 澳洲及新加坡等多国市场 ; 并于 2001 年在中 国上市。目 前也 有多种 新型 的 P2Y12 受 体拮 抗剂 ( 如 普拉 格 雷、 AZD6140和替卡格雷等 ) 处于临床试验阶段。普拉格雷目前已在美
[ 12]
。
2 药代动力学相关基因多态性对氯吡格雷抗血小板
。氯吡
格雷吸收进入体循环后, 大约有 92 % 药物会被肝羧酸 ; 剩余的 药物, 首先经肝细胞色素 P450 酶, 生成中间代谢产物 ; 参与 代谢的酶有 1A2 、 2B6 和 2C19 。中间代谢产物 , 一部 分经酯酶水解为无活性产物; 剩余的经 P450 酶 2 次 代谢, 生成活性代谢产物 ; 参与代谢的酶有 2B6、 2C9 、 2C19 和 3A 多态性。 2 1 药物吸收相关基因 ( ABCB1 基因多态性 ) T aubert等
[ 5] [ 7, 8]
研 究波兰人 ABCB1 基
因多态性对氯吡格雷口服生物利用度和对心肌梗死 患者的愈后 , 发现 C3435T 多态性影响了患者血小板 反应性; 但是不影响中期愈后。 PAP I 等
[ 13 ]
Fra Baidu bibliotek
研究阿米
希健康人群发现 , 3435C > T 基因多态性与氯吡格雷 抗血小板活性无关。 目前单一 C3435T 位点多态性对 P - gp 的影响还 存在分歧, 对氯吡格雷个体差异的原因还应该深入研 究 , 要观察 ABCB1 C3435T 和 G2677T /A 及 C1236T 等 多位点基因多态性所构成的不同单倍型及其对氯吡 格雷疗效的影响。
丁肖梁 , 谬丽燕
摘要 : 氯吡格雷是临床上常用 的抗血小板药物 , 疗效显著但是存在明显的个体差 异。如何更多了解可能引起氯吡格雷抵抗的因素 , 从而提高氯吡格雷的疗效 , 降 低不良心血管事件 , 是目前临 床工作者关心的 问题。本文 综述了 影响氯 吡格雷 药代动力学和药效学的遗传因素 , 旨在为氯吡格雷 临床个 体化给 药提供 一定的 参考依据。 关键词 : 氯吡格雷 ; 基因多态性 ; 急性冠 脉综合症 中图分类号 : R 541 1; R972 6 文献标识码 : A
Ch in J C lin Phar m aco l
Vo l 26 No 9 Septem ber 2010 ( Seri a lN o 131)
701
氯吡格雷个体差异的遗传药理学研究进展
综述 R ev iew
P rogress in effects of pharmacogenetics factors on the clopidogrel ind ividual varia tion
国上市销售; 但目前氯吡格雷在抗血小板治疗中仍占重要地位。 目前报道显示 , 临床在使用氯吡格雷时, 有部分患者出现氯吡格 雷低反应性或抵抗现象; 尽管长期服用氯吡格雷, 但是其血小板活性 未得到有效控制 , 从而造成临床上包括血栓等心血管事件发生率提 高。多项研究结果显示, 氯吡格雷疗效存在广泛的个体差异。据报 道
[ 10 ] [ 9]
吡格雷抵抗的明确机制尚未阐明 , 且对其定义也还不 明确, 因此临床对氯吡格雷抵抗机制以及对氯吡格雷 进行个体化给药需求 , 正逐渐成为研究热点。药物产 生个体差异的原因很多, 可能是遗传因素和环境因素 共同作用的结果 , 其中遗传因素为决定因素。本文对 影响氯吡格雷抗血小板活性个体差异的遗传学因素 作了综述, 旨在为氯吡格雷临床个体化给药提供一定 的参考依据。 1 氯吡格雷作用机制 氯吡格雷是一种抑制二磷酸腺苷 ( ADP ) 受体的 噻吩并吡啶类抗血小板药物, 在体外无活性 , 经胃肠 道吸收后, 在肝脏内迅速代谢 , 经肝细胞色素 P 450 酶 系转化为具有活性的代谢物。其活性 代谢产物可选 择性不可逆地与血小板膜表面的 ADP 受体 ( P2Y12) 结合, 阻断 ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用, 从而促 进环磷腺苷 ( c AM P ) 依赖的、 前列腺素 E1( PGE1) 刺 激的舒血管物质刺激磷酸蛋白 ( VASP ) 的磷酸化 , 抑 制纤维蛋白原受体 ( GP b / a) 活化, 进而抑制血小 板聚集。氯吡格雷可以抑制凝血酶和 胶原诱导的血 小板聚集; 还可降低血小板选择蛋白 ( P - selectin) 的 表达, 从而抑制血小板的活化 活性个体差异的影响 药物体内药代动力 学过程主要包括吸收、 分布、 代谢和排泄 , 如果参与药代动力学过程的基因发生遗 传变异 , 有可能会导致靶部位活性的药物浓度 差异, 从而导致药物疗效的个体差异。影响 口服药物的药 代动力学, 主要通过影响药物的吸收、 代谢和转运过 程而实现, 相关基因主要包括影响药物吸收的 ABCB1 和影响代谢过程的肝药酶代谢酶基因。氯吡格雷为 口服药物, 经十二指肠部位吸收 , P 糖蛋白 ( P - glyco pro tein)是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障 酯酶 1 代谢成无活性的酸代谢产物
[ 6] [ 5] [ 4]
。
在白种人中研究表明, 携带 3435TT 突
变型纯合子基因型个体的 P - gp 的表达量 , 比正常野 生型个体低 51% , 这相应的增加了底物药物地高辛的 血浆药物浓度。 3435T 等位基因与血浆地高辛浓度之 [ 11] 间的关系, 得到后续研究的证实。然而 Sakaeda 等 却发现 , 携带 3435T 的日本人 , 体内地高辛浓度更低。 目前 ABCB1 基因多态性对底物药物吸收的影响, 还存 在争议。 ABCB1 基因多态性同样有可能影响氯吡格 雷的生物利用度。 T aubert等
( 苏州大学 附属第一医院 临床药理研究室 , 江苏 苏州 215006)
DING X iao- liang, M I AO L i- yan
文章编号 : 1001- 6821( 2010) 09- 0701- 06
A bstract : c lo pidog rel is one of the m ost comm on ly used antiplatelet a (D epart m ent of C linical Phar m aco logy, The F irst Aff iliated H o sp ital of Soochow University, Suzhou 215006, J iangsu P rovince, China ) gent Bu t it show s sig nificant response variab ility during effect iv e anti platelet therapy In order to enhance the eff ic acy and to reduce card io vas cu lar adverse events o f c lo pidog re, l the clinic ians pay m ore attention to know about the factors th at m ay cause clop idogre l resistance T his article summ arizes the in f lu ence o f genetics factors on phar m acokinet ics and phar m acodyna m ic s o f clop id ig rel in order to prov ide som e suggest ions fo r persona lized m ed icin e K ey word : c lo pidog re; l gene polym orphism; acute coronary syndrom e 动脉粥样硬化血栓形成 , 是急性冠脉综合症 ( acute coronary syn drom e , ACS) 和经 皮冠状动 脉介入治 疗 ( percutaneous coronary inter vention, PC I) 后的严重临床不良事件。其中 , 血小板活化聚集, 在血 栓形成中起着重要的作用。目前氯吡格雷联用阿司匹林, 是预防冠 状动脉疾病尤其是 PC I治疗后不良心血管事件的常规治疗方案
[ 5]
首先报道了 ABCB1 遗传变异与氯吡
格雷药代动力学之间的联系。用 Caco - 2 细胞模型 证明了氯吡格雷是 P- gp 底物, 抑制 P - gp 可以显著 地增加氯吡格雷的吸收。进一步研究行 PC I 术的高 加索患者, 随机分组分别服用 300 , 600 , 900 m g 负荷 剂量, 根据 C3435T 分型 , 在 300 m g 和 600 m g 剂量组 均发现 , 3435TT 型患者体内氯吡格雷及其代谢产物浓 度 ( Cm ax和 AUC) , 显著低于 CT 型和 TT 型患者。服药 4 h 后, 测定血小板聚集度抑制率 , CC 型和 CT 型患者 体内氯吡格雷和代谢产物量及血小板抑制率 , 按 300 m g 和 600 m g 负荷剂量 , 成比例增加 ; 900 m g 剂量组 不再增加, 但是 TT 型患者体内药物量和血小板抑制 率 , 呈 现 出 持 续 的 增 加。 研 究 结 果 表 明, ABCB1 C3435T 基因多态性影响了氯吡格雷的药代动力学和 抗血小板作用。 Sp iew ak 等
[ 2]
, 大约有 5 % ~ 30 % 患者 , 对氯吡格雷治疗无反应。氯吡格雷个
702 体差异直接与临床不良心血管事件相关
中 国 临 床 药 理 学 杂志
第 26 卷
[ 3]
第 9期
2010年 9月 (总第 131 期 )
。目前氯
格雷为肠道转运体 P - 糖蛋白 ( P - gp) 的底物。 P gp 是由多药耐药基 因 ( m utidurg resistance , MDR ) 编 码的一种 ATP 依赖性的跨膜蛋白。 P - gp 的作用主 要是能量依赖性地将作用底物, 由细胞膜内转运至细 胞膜外 , 肠道 P - gp 可主动将口服药物泵出细胞外, 抑制药物的吸收 , 使药物生物利用度降低。所以, P gp 在调节药物吸收、 分布和排泄过程中起了重要的作 用。 ABCB1 基因第 21 外显子 G2677T /A、 第 26 外显 子 C3435T 及第 12 外显子的 C1236T 基因多态性, 具 有重 要的 功 能意 义 , 3 者存 在 连锁 不平 衡 关系 H o ffm eyer等
收稿日期 : 2010 - 05- 10 修回日期 : 2010 - 07- 23 作者 简介 : 丁 肖梁 ( 1986 - ), 男 , 硕 士研 究生 , 主要从事 基因 多态性 与临 床个 体化 给药研究 通讯作者 : 缪丽燕 , 教授 , 硕士生导师 T e:l ( 0512) 67780040 E - m ai: l m iao lysuzhou@ 163 com
。现研究报道最多的是与吸收相关的
ABCB1 基因多态性和参与代谢的 P450 各亚型酶基因
研究发现, 在 C aco- 2 细胞中, 氯吡
Ch in J C lin Phar m aco l
Vo l 26 No 9 Septem ber 2010 ( Seri a lN o 131)
703
2 2 药物代谢相关基因 ( P450 基因多态性 ) 2 2 1 CYP2C19 基因多态性 体外实验证明, 有多种 CYP亚型酶可催化氯吡格 雷生成活性代谢产物 , CYP2C19 是其中一种重要的催 化酶。目前已经发现, 在 CYP2C19 中的 25 个突变等 位基因中, 至少有 10 个造成了酶活性改变。其中弱 代谢型以 CYP2C19* 2 和 C YP2C19* 3 变异为主, 分 别导致了酶失 去催化活性和活 性降低。 CYP2C19* 17 突变显著升高了 2C19 的转录活性 , 是一种超快速 代谢的基因表型 B randt等
。
大规模随机性临床试验结果显示, 氯吡格雷联合应用阿司匹林与单 独应用阿司匹 林相比, 可显著地降低死亡 或心血管事件的发生 率。 氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物 , 于 1998 年率先在美国上市; 随后 , 进入欧洲、 北美、 澳洲及新加坡等多国市场 ; 并于 2001 年在中 国上市。目 前也 有多种 新型 的 P2Y12 受 体拮 抗剂 ( 如 普拉 格 雷、 AZD6140和替卡格雷等 ) 处于临床试验阶段。普拉格雷目前已在美
[ 12]
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2 药代动力学相关基因多态性对氯吡格雷抗血小板
。氯吡
格雷吸收进入体循环后, 大约有 92 % 药物会被肝羧酸 ; 剩余的 药物, 首先经肝细胞色素 P450 酶, 生成中间代谢产物 ; 参与 代谢的酶有 1A2 、 2B6 和 2C19 。中间代谢产物 , 一部 分经酯酶水解为无活性产物; 剩余的经 P450 酶 2 次 代谢, 生成活性代谢产物 ; 参与代谢的酶有 2B6、 2C9 、 2C19 和 3A 多态性。 2 1 药物吸收相关基因 ( ABCB1 基因多态性 ) T aubert等
[ 5] [ 7, 8]
研 究波兰人 ABCB1 基
因多态性对氯吡格雷口服生物利用度和对心肌梗死 患者的愈后 , 发现 C3435T 多态性影响了患者血小板 反应性; 但是不影响中期愈后。 PAP I 等
[ 13 ]
Fra Baidu bibliotek
研究阿米
希健康人群发现 , 3435C > T 基因多态性与氯吡格雷 抗血小板活性无关。 目前单一 C3435T 位点多态性对 P - gp 的影响还 存在分歧, 对氯吡格雷个体差异的原因还应该深入研 究 , 要观察 ABCB1 C3435T 和 G2677T /A 及 C1236T 等 多位点基因多态性所构成的不同单倍型及其对氯吡 格雷疗效的影响。
丁肖梁 , 谬丽燕
摘要 : 氯吡格雷是临床上常用 的抗血小板药物 , 疗效显著但是存在明显的个体差 异。如何更多了解可能引起氯吡格雷抵抗的因素 , 从而提高氯吡格雷的疗效 , 降 低不良心血管事件 , 是目前临 床工作者关心的 问题。本文 综述了 影响氯 吡格雷 药代动力学和药效学的遗传因素 , 旨在为氯吡格雷 临床个 体化给 药提供 一定的 参考依据。 关键词 : 氯吡格雷 ; 基因多态性 ; 急性冠 脉综合症 中图分类号 : R 541 1; R972 6 文献标识码 : A
Ch in J C lin Phar m aco l
Vo l 26 No 9 Septem ber 2010 ( Seri a lN o 131)
701
氯吡格雷个体差异的遗传药理学研究进展
综述 R ev iew
P rogress in effects of pharmacogenetics factors on the clopidogrel ind ividual varia tion
国上市销售; 但目前氯吡格雷在抗血小板治疗中仍占重要地位。 目前报道显示 , 临床在使用氯吡格雷时, 有部分患者出现氯吡格 雷低反应性或抵抗现象; 尽管长期服用氯吡格雷, 但是其血小板活性 未得到有效控制 , 从而造成临床上包括血栓等心血管事件发生率提 高。多项研究结果显示, 氯吡格雷疗效存在广泛的个体差异。据报 道
[ 10 ] [ 9]
吡格雷抵抗的明确机制尚未阐明 , 且对其定义也还不 明确, 因此临床对氯吡格雷抵抗机制以及对氯吡格雷 进行个体化给药需求 , 正逐渐成为研究热点。药物产 生个体差异的原因很多, 可能是遗传因素和环境因素 共同作用的结果 , 其中遗传因素为决定因素。本文对 影响氯吡格雷抗血小板活性个体差异的遗传学因素 作了综述, 旨在为氯吡格雷临床个体化给药提供一定 的参考依据。 1 氯吡格雷作用机制 氯吡格雷是一种抑制二磷酸腺苷 ( ADP ) 受体的 噻吩并吡啶类抗血小板药物, 在体外无活性 , 经胃肠 道吸收后, 在肝脏内迅速代谢 , 经肝细胞色素 P 450 酶 系转化为具有活性的代谢物。其活性 代谢产物可选 择性不可逆地与血小板膜表面的 ADP 受体 ( P2Y12) 结合, 阻断 ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用, 从而促 进环磷腺苷 ( c AM P ) 依赖的、 前列腺素 E1( PGE1) 刺 激的舒血管物质刺激磷酸蛋白 ( VASP ) 的磷酸化 , 抑 制纤维蛋白原受体 ( GP b / a) 活化, 进而抑制血小 板聚集。氯吡格雷可以抑制凝血酶和 胶原诱导的血 小板聚集; 还可降低血小板选择蛋白 ( P - selectin) 的 表达, 从而抑制血小板的活化 活性个体差异的影响 药物体内药代动力 学过程主要包括吸收、 分布、 代谢和排泄 , 如果参与药代动力学过程的基因发生遗 传变异 , 有可能会导致靶部位活性的药物浓度 差异, 从而导致药物疗效的个体差异。影响 口服药物的药 代动力学, 主要通过影响药物的吸收、 代谢和转运过 程而实现, 相关基因主要包括影响药物吸收的 ABCB1 和影响代谢过程的肝药酶代谢酶基因。氯吡格雷为 口服药物, 经十二指肠部位吸收 , P 糖蛋白 ( P - glyco pro tein)是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障 酯酶 1 代谢成无活性的酸代谢产物
[ 6] [ 5] [ 4]
。
在白种人中研究表明, 携带 3435TT 突
变型纯合子基因型个体的 P - gp 的表达量 , 比正常野 生型个体低 51% , 这相应的增加了底物药物地高辛的 血浆药物浓度。 3435T 等位基因与血浆地高辛浓度之 [ 11] 间的关系, 得到后续研究的证实。然而 Sakaeda 等 却发现 , 携带 3435T 的日本人 , 体内地高辛浓度更低。 目前 ABCB1 基因多态性对底物药物吸收的影响, 还存 在争议。 ABCB1 基因多态性同样有可能影响氯吡格 雷的生物利用度。 T aubert等
( 苏州大学 附属第一医院 临床药理研究室 , 江苏 苏州 215006)
DING X iao- liang, M I AO L i- yan
文章编号 : 1001- 6821( 2010) 09- 0701- 06
A bstract : c lo pidog rel is one of the m ost comm on ly used antiplatelet a (D epart m ent of C linical Phar m aco logy, The F irst Aff iliated H o sp ital of Soochow University, Suzhou 215006, J iangsu P rovince, China ) gent Bu t it show s sig nificant response variab ility during effect iv e anti platelet therapy In order to enhance the eff ic acy and to reduce card io vas cu lar adverse events o f c lo pidog re, l the clinic ians pay m ore attention to know about the factors th at m ay cause clop idogre l resistance T his article summ arizes the in f lu ence o f genetics factors on phar m acokinet ics and phar m acodyna m ic s o f clop id ig rel in order to prov ide som e suggest ions fo r persona lized m ed icin e K ey word : c lo pidog re; l gene polym orphism; acute coronary syndrom e 动脉粥样硬化血栓形成 , 是急性冠脉综合症 ( acute coronary syn drom e , ACS) 和经 皮冠状动 脉介入治 疗 ( percutaneous coronary inter vention, PC I) 后的严重临床不良事件。其中 , 血小板活化聚集, 在血 栓形成中起着重要的作用。目前氯吡格雷联用阿司匹林, 是预防冠 状动脉疾病尤其是 PC I治疗后不良心血管事件的常规治疗方案
[ 5]
首先报道了 ABCB1 遗传变异与氯吡
格雷药代动力学之间的联系。用 Caco - 2 细胞模型 证明了氯吡格雷是 P- gp 底物, 抑制 P - gp 可以显著 地增加氯吡格雷的吸收。进一步研究行 PC I 术的高 加索患者, 随机分组分别服用 300 , 600 , 900 m g 负荷 剂量, 根据 C3435T 分型 , 在 300 m g 和 600 m g 剂量组 均发现 , 3435TT 型患者体内氯吡格雷及其代谢产物浓 度 ( Cm ax和 AUC) , 显著低于 CT 型和 TT 型患者。服药 4 h 后, 测定血小板聚集度抑制率 , CC 型和 CT 型患者 体内氯吡格雷和代谢产物量及血小板抑制率 , 按 300 m g 和 600 m g 负荷剂量 , 成比例增加 ; 900 m g 剂量组 不再增加, 但是 TT 型患者体内药物量和血小板抑制 率 , 呈 现 出 持 续 的 增 加。 研 究 结 果 表 明, ABCB1 C3435T 基因多态性影响了氯吡格雷的药代动力学和 抗血小板作用。 Sp iew ak 等
[ 2]
, 大约有 5 % ~ 30 % 患者 , 对氯吡格雷治疗无反应。氯吡格雷个
702 体差异直接与临床不良心血管事件相关
中 国 临 床 药 理 学 杂志
第 26 卷
[ 3]
第 9期
2010年 9月 (总第 131 期 )
。目前氯
格雷为肠道转运体 P - 糖蛋白 ( P - gp) 的底物。 P gp 是由多药耐药基 因 ( m utidurg resistance , MDR ) 编 码的一种 ATP 依赖性的跨膜蛋白。 P - gp 的作用主 要是能量依赖性地将作用底物, 由细胞膜内转运至细 胞膜外 , 肠道 P - gp 可主动将口服药物泵出细胞外, 抑制药物的吸收 , 使药物生物利用度降低。所以, P gp 在调节药物吸收、 分布和排泄过程中起了重要的作 用。 ABCB1 基因第 21 外显子 G2677T /A、 第 26 外显 子 C3435T 及第 12 外显子的 C1236T 基因多态性, 具 有重 要的 功 能意 义 , 3 者存 在 连锁 不平 衡 关系 H o ffm eyer等
收稿日期 : 2010 - 05- 10 修回日期 : 2010 - 07- 23 作者 简介 : 丁 肖梁 ( 1986 - ), 男 , 硕 士研 究生 , 主要从事 基因 多态性 与临 床个 体化 给药研究 通讯作者 : 缪丽燕 , 教授 , 硕士生导师 T e:l ( 0512) 67780040 E - m ai: l m iao lysuzhou@ 163 com
。现研究报道最多的是与吸收相关的
ABCB1 基因多态性和参与代谢的 P450 各亚型酶基因
研究发现, 在 C aco- 2 细胞中, 氯吡
Ch in J C lin Phar m aco l
Vo l 26 No 9 Septem ber 2010 ( Seri a lN o 131)
703
2 2 药物代谢相关基因 ( P450 基因多态性 ) 2 2 1 CYP2C19 基因多态性 体外实验证明, 有多种 CYP亚型酶可催化氯吡格 雷生成活性代谢产物 , CYP2C19 是其中一种重要的催 化酶。目前已经发现, 在 CYP2C19 中的 25 个突变等 位基因中, 至少有 10 个造成了酶活性改变。其中弱 代谢型以 CYP2C19* 2 和 C YP2C19* 3 变异为主, 分 别导致了酶失 去催化活性和活 性降低。 CYP2C19* 17 突变显著升高了 2C19 的转录活性 , 是一种超快速 代谢的基因表型 B randt等