血管新生概念及其调控因子网络
血管内皮生长因子及其表达调控
血管内皮生长因子及其表达调控【关键词】调控【摘要】血管内皮生长因子（VEGF）特异性的促血管再生作用使其在临床应用有重要意义。
本文对VEGF的分子生物学特性、对机体的作用、表达及生成的调节进行综述，并展望其临床应用。
【关键词】血管内皮生长因子；表达；调控血管内皮生长因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的,是作用于血管内皮细胞的生长因子,也是目前发现的最强烈的增加血管通透性物质之一［1］。
1 VEGF的生物学特性 1.1 VEGF的基因编码及种类人的VEGF基因位于染色体的6p21.3,编码VEGF的基因长14kb,由8个外显子和7个内含子交替组成。
VEGF基因经过转录水平的剪切,可以产生5种不同的转录子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。
1.2 VEGF的受体 VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。
目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1（fms-like lyrosine kinase）和flk1（fetal liver kinase，亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是VEGF受体，其跨膜蛋白胞外区有7个类似免疫球蛋白功能区，但VEGF对flt4特异性不高。
1.3 VEGF的分布 VEGF在一般正常成人和动物中一般表达水平较低。
一些代谢旺盛、血供丰富的组织VEGF表达水平略高。
在一些病理情况下可以过度表达。
1.4 VEGF的生物学作用 1.4.1 细胞质的钙聚集作用VEGF选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体上后，最先看到的生物学效应是细胞质的钙离子增加，几秒钟之内可使钙离子浓度升高4倍以上。
1.4.2 促进内皮细胞增殖 flk1是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体，能诱导单核细胞生长。
血管重构发病机制研究报告
血管重构发病机制研究报告血管重构发病机制研究报告摘要：血管重构是多种疾病的重要表现之一，包括心血管疾病、恶性肿瘤等。
本文旨在探讨血管重构的发病机制，揭示其与疾病的关系。
通过分析已有的相关研究成果，总结了血管重构的调节因子、信号传导途径及相关细胞类型，为疾病的诊断和治疗提供理论依据。
一、引言血管重构是指在生理或病理状态下，血管的形态结构及功能发生可逆或不可逆的变化。
在一些疾病中，如冠心病、高血压等心血管疾病，血管的重构与病情的发展密切相关。
此外，血管重构还常见于恶性肿瘤等疾病中。
本文通过对血管重构的发病机制进行综述，旨在揭示其对疾病的作用及治疗策略的探索。
二、血管重构的调节因子血管重构的发生与多种因素密切相关。
在生理状态下，血管内皮细胞起到维持血管结构和功能的关键作用。
然而，在病理状态下，一系列调节因子参与了血管重构的过程。
例如，血管紧张素、内皮素等可促进血管收缩和增加血管壁的厚度。
血管生长因子和细胞因子则可刺激血管内皮细胞增殖，导致血管的增生和扩张。
此外，炎症反应、血小板激活以及纤维蛋白沉积等也与血管重构密切相关。
三、血管重构的信号传导途径血管重构的发生是一个复杂的过程，涉及多个信号传导途径的激活和调控。
其中，血管收缩剂及血管扩张剂通过对血管平滑肌的影响而调节血管重构。
血管生成过程中，VEGF、bFGF等多种血管生长因子的信号通路起到重要作用。
此外，Wnt、Notch、TGF-β等信号通路的失调也与血管重构相关。
四、血管重构的细胞类型在血管重构过程中，多种细胞类型参与其中。
内皮细胞是血管壁的重要组成部分，通过释放多种生物活性物质参与血管重构的调控。
平滑肌细胞是血管壁的主要成分之一，其增生和迁移是血管重构的重要步骤。
纤维细胞通过合成胶原、纤维素等来加固血管壁结构。
此外，炎症细胞、血小板等也在血管重构中发挥重要作用。
五、讨论与展望血管重构的发病机制涉及多个调控因子、信号通路和细胞类型的复杂网络。
其深入研究对于疾病的治疗具有重要意义。
肿瘤血管新生学说
肿瘤血管新生学说
肿瘤血管新生学说是指肿瘤细胞可以诱导新的血管形成，以实现对其所需的营养物质和氧气的供应。
这一过程被认为是肿瘤的生长和转移的关键因素之一。
以下是关于肿瘤血管新生学说的详细介绍：
1. 血管生成的过程
肿瘤血管新生是一种复杂的过程，包括一系列细胞因子、生长因子和细胞信号的调控。
这些因子可以促进新的血管形成并维持其生长。
其中，vEGF（vascular endothelial growth factor）是一种最重要的因子之一，它可以增强血管通透性和促进毛细血管的形成。
其他的因子还包括bFGF（basic fibroblast growth factor）和PDGF（platelet-derived growth factor）。
2. 血管生成与肿瘤发展的关系
肿瘤细胞可以分泌上述的细胞因子，从而诱导周边的毛细血管发生物化反应。
通过这种方式，肿瘤细胞可以获得所需的养分和氧气，从而不断生长和繁殖。
此外，新形成的血管也可以为肿瘤细胞的转移提供便利。
3. 抑制血管生成的治疗方法
由于血管生成是肿瘤发展的一个重要的驱动力，人们开始研究抑制血
管生成的方法。
一种常见的方法是使用抗血管生成药物，如西妥昔单
抗和曲妥珠单抗，这些药物可以靶向肿瘤细胞表面的vEGF受体（VEGFR），从而抑制vEGF的信号传递，减少新的血管的形成。
4. 结论
肿瘤血管新生学说是对肿瘤生长机制的一次重要突破性探索。
通过研
究肿瘤血管新生的机制和方法，人们可以更好地了解肿瘤的发展过程，并制定出更加有效的治疗方法。
血管新生ppt课件
VEGF受体
目前发现的有三种：
VEGF R-1，即Flt-1(fms-like tyrosine kinase-1,VEGFR-1) VEGF R-2, 即KDR(kinase domain region,VEGFR-2) VEGF R-3，即flt-4 三者均属酪氨酸激酶受体 VEGF R-2是早期成血管细胞发育所必需，取出该基因的胚胎不仅 成血管细胞缺失，造血肝细胞也缺失。 VEGF R-1的作用则稍后，使成血管细胞组织成血管。
Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞中 表达不明显。 KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿 瘤细胞中也表达。
去除2条染色体中的一条VEGF基因，则胚鼠会死 于宫内，2条VEGF基因都去除，则出现更早期的血 管发育障碍。 早期胚胎发育时，VEGF受体所受的刺激可能来 自母体的VEGF获VEGF类的其他因子。
1. 初期 许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局部 积聚，诱导血管新生。能引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、 缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。 2. 增生侵入期 蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix ECM), 松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸润。
影响VEGF产生的因素
活化的癌基因产物Src蛋白 NO
缺氧 （最明显），据报道，细胞在无氧条件下，VEGF的合成可增加 12倍。其机制：
缺氧 缺氧诱导因子（HIF-1） VEGF基因转录
(HIF-1:hypoxia inducible factor-1)
有人推测暖箱中早产儿氧中毒时的视网膜血管异常增生，可能是 发生在出暖箱后（停止输氧），相对缺氧，VEGF分泌增多所促成的。
2.成纤维细胞生长因子
血管内皮祖细胞与血管新生的研究进展(一)
血管内皮祖细胞与血管新生的研究进展(一)【关键词】血管内皮祖细胞；血管新生血管内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells，EPCs)是一类能分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞，不仅参与人胚胎血管生成，同时也参与出生后血管新生和内皮损伤后的修复过程。
大量的研究显示，动员和移植的EPCs可提高缺血组织的血管新生能力，促进损伤血管的修复和再内皮化，这为治疗以坏死性血管炎为主要病理改变的一类疾病带来了新的希望。
因此EPCs已成为目前的研究热点之一，本文就血管内皮祖细胞与血管新生的关系及其在治疗性血管新生中应用的研究进展作一综述。
1内皮祖细胞的来源内皮祖细胞（EPCs）是近年来研究较多的一类细胞。
1997年Asahara等〔1〕首次从成人外周血单个核细胞中分离得至CD34+细胞，因其在体外可向内皮表型细胞分化，表达内皮细胞标志物并且参与血管形成，故将此命名为EPCs。
EPCs也叫成血管细胞，是一种多能干细胞，能循环、增殖并分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞，缺乏成熟内皮细胞的特征性表型，不能形成管腔样结构。
EPCs起源于胚外中胚层卵黄囊血岛，由位于血岛外层的造血/成血管细胞（又称原血干细胞，是造血干细胞和内皮祖细胞的共同起源）分化发育而来。
目前，许多研究证明，EPCs在成人外周血，人脐带静脉血和骨髓中均有分布，且人外周血、脐带血的EPCs均来自于骨髓。
EPCS的来源还有多潜能成体祖细胞(multipotentadultprogenitorcells，MAPCs)、骨骼肌〔2〕。
Lin等〔3〕发现骨髓来源的EPCs增殖能力明显高于成熟循环内皮细胞，两者体外扩增能力之比为50:1。
在骨髓内EPCs与造血干细胞和骨髓基质细胞之间存在着密切联系，造血干细胞和骨髓基质细胞可影响EPCs的发育、增殖、动员和迁移。
Murahara 等〔4〕用免疫磁珠分离法从脐血中成功地分离出EPCs，这些细胞经培养可以摄取as-LDL，释放NO，表达VE-cadherin、CD31和vWF。
血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展
•前沿进展•血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展刘炳男1，周霞1，张文倩2，刘韦成2，胡夏晓2【摘要】 血管新生是机体重要的生理、病理过程之一，与多种疾病的发生发展密切相关。
近年研究发现，血管内皮生长因子（VEGF ）通路可调节血管新生，且VEGF 在营养及保护神经、肿瘤靶向治疗、增加血管通透性、促进血管新生、促进子宫内膜修复、促进创伤愈合、凝血、血细胞分化等方面具有重要作用。
中医药可通过多靶点、多途径地调节VEGF 而发挥治疗作用。
本文主要综述了VEGF 的生物学功能及中医药治疗研究进展。
【关键词】 血管内皮生长因子；血管新生；中医药；生物学功能；综述【中图分类号】 R 341 【文献标识码】 A DOI ：10.3969/j.issn.1008-5971.2019.05.004刘炳男，周霞，张文倩，等.血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展［J ］.实用心脑肺血管病杂志，2019，27（5）：12-15.［ ］LIU B N ，ZHOU X ，ZHANG W Q ，et al.Progress on biological function of vascular endothelial growth factor andtreatment of traditional Chinese medicine ［J ］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease ，2019，27（5）：12-15.Progress on Biological Function of Vascular Endothelial Growth Factor and Treatment of Traditional Chinese Medicine LIU Bingnan 1，ZHOU Xia 1，ZHANG Wenqian 2，LIU Weicheng 2，HU Xiaxiao 21.The Second Affiliated Hospital of Shandong Traditional Chinese Medicine University ，Jinan 250001，China2.College of Traditional Chinese Medicine ，Shandong Traditional Chinese Medicine University ，Jinan 250014，China Corresponding author ：ZHOU Xia ，E-mail ：lusy2000@【Abstract 】 Angiogenesis is one of vital physiological and pathological processes ，and it is closely correlated with theoccurrence and development of dozens of diseases. Recent researches found that ，vascular endothelial growth factor （VEGF ）pathway may adjust the angiogenesis ，moreover VEGF play important roles in neurotrophy ，neuroprotection ，targeting therapy of tumor ，increase of vasopermeability ，promotion of angiogenesis ，promoting recovery of endometrium and wound healing ，blood coagulation ，hematopoitic cell differention and so on. Traditional Chinese medicine may come into play through adjusting VEGF by multiple targets and pathways. This paper mainly reviewed the progress on biological function of VEGF and treatment oftraditional Chinese medicine.【Key words 】 Vascular endothelial growth factors ；Angiogenesis ；Traditional Chinese medicine ；Biologicalfunction ；Review1.250001山东省济南市，山东中医药大学第二附属医院2.250014山东省济南市，山东中医药大学中医学院通信作者：周霞，E-mail ：lusy2000@血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF ）最初被命名为血管通透因子（vascular permeability factor ，VPF ），具有促进血管内皮细胞增殖、迁移及存活等作用。
microRNAs_心血管疾病重要的调控因子
ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ：心血管疾病重要的调控因子朱 霓１，秦永文１，荆 清２＊（１上海长海医院心内科， 上海２００４３３； ２中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所，上海２０００２５）摘 要：微ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类内源性１９－２５个核苷酸大小的非编码ＲＮＡ分子，在进化中具有高度保守性，并且能够通过碱基匹配原则识别靶基因３＇非翻译区的靶位点，从而抑制编码蛋白靶基因的翻译或（和）降解靶基因。
目前的研究表明，ｍｉＲＮＡ在生物体发育、心血管疾病以及肿瘤发生等过程中起重要作用。
本文对ｍｉＲＮＡ在心血管系统生理病理中的作用做一综述。
关键词：ｍｉｃｒｏＲＮＡ；血管生成；心肌肥厚；心力衰竭；心律失常中图分类号：Ｑ５２２；Ｒ５４１ 文献标识码：ＡmicroRNAs: important regulators in cardiovascular diseasesZHU Ni 1, QIN Yong-wen 1, JING Qing 2*(1 Department of Cardiology, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai 200433, China; 2 Institute of Health Sciences,Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200025, China)Ａｂｓｔｒａｃｔ： ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ａｒｅ ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ １９－２５ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ． Ｔｈｅｙ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｙ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｒ／ａｎｄ ｍＲＮＡ ｃｌｅａｖａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｓｅ－ｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ３＇－ＵＴＲｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔ ｍＲＮＡｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｄｉｎｇ ｇｅｎｅｓ． Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ｍｉＲＮＡｓ ｐｌａｙ ｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ， ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａ－ｎｉｓｍ ｏｆ ｍｉＲＮＡｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｍｉｃｒｏＲＮＡ； ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ； ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ； ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ； ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ文章编号 ：１００４－０３７４（２００８）０２－０２１８－０４收稿日期：２００７－０９－０７基金项目：“９７３”项目２００５ＣＢ７２４６０２２００７ＣＢ９４７００２）；国家自然科学基金面上项目（３０５７０３９７， ３０６７０４３７，３０７７０４５７）； 浦江人才计划（０５ＰＪ１４１０５）＊通讯作者：Ｅ－ｍａｉｌ： ｑｊｉｎｇ＠ｓｉｂｓ．ａｃ．ｃｎ随着人类基因组计划的完成，生命科学进入了后基因组时代。
中药抗肿瘤血管新生的研究进展
中药抗肿瘤血管新生的研究进展许婕【摘要】血管新生在肿瘤的生长、浸润和转移等过程中发挥着重要的作用.抗肿瘤血管新生已成为治疗肿瘤的趋势,中医药在抗肿瘤血管新生方面有着一定的优势.该文详细介绍了中西医分别对抗肿瘤血管新生研究的最新理论与实验结果.在抗肿瘤血管新生方面,传统中医药(如蟾毒灵)具有多靶点的整体调节作用,对多种诱导因子抑制显著,同时具有较好的抗耐药性.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)007【总页数】4页(P1274-1277)【关键词】肿瘤;血管新生;中药【作者】许婕【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院普外科,上海200062【正文语种】中文【中图分类】R285肿瘤医学血管新生是指从已存在的血管床产生新血管的过程，其在胚胎发育、生殖、创伤修复及女性生理周期等正常生理过程中发挥重要作用；它同时也是肿瘤、糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性炎症等血管增生性疾病的重要病理特征之一。
相反，如果血管生成不足则导致缺血性心肌病、溃疡不易愈合等病理表现。
1971年，哈佛大学的Folkman[1]教授提出肿瘤的生长和转移有赖于血管生成，通过阻断其血管生成可治疗肿瘤的假说。
从此，肿瘤血管新生的机制得到了深入的研究。
中医药在血管相关疾病的治疗中积累了丰富经验，研究表明，无论是单味中药还是复方均能通过影响血管新生达到抗肿瘤的目的[2]。
现就中药抗血管新生的研究进展进行综述。
恶性肿瘤的生长与异常血管新生密切相关，而肿瘤血管新生是个复杂的过程，受诸多血管内皮因子的调控。
血管内皮细胞暴露于血流中，使得药物能够直接发挥作用。
中医药在治疗此类疾病方面有着悠久的历史和坚实的理论，具有一定的优势。
1.1 肿瘤血管新生的过程肿瘤血管新生是一个细胞与细胞、细胞与基质之间相互作用、涉及多种因子的复杂过程，与肿瘤的生长、转移、复发密切相关。
血管能携带氧气、血细胞、氨基酸、电解质等营养物质[3]。
微血管状态调节中HIF-1信号通路的参与研究-病理学论文-基础医学论文-医学论文
微血管状态调节中HIF-1信号通路的参与研究-病理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——摘要：低氧导因子1（HIF-1）与微循环功能中的血管新生以及炎性反应密切相关。
研究表明，HIF-1通过调控下游血红素加氧酶及血管内皮生长因子影响血管生成。
另外一方面，HIF-1通过调控白细胞介素8等细胞趋化因子影响血管炎症状态。
目前急性心肌梗死及糖尿病中的微循环障碍越来越受到关注。
深入了解微循环障碍的分子靶点，对微循环障碍的治疗尤为重要。
HIF-1作为低氧状态下的适应性调节因子，通过影响血管新生、细胞凋亡、炎症及氧化应激等多种环节参与微循环功能调节。
鉴于HIF-1在微循环障碍中的地位，以HIF-1为靶点的微循环障碍治疗越来越得到关注。
关键词：微循环障碍; 低氧导因子; 血管新生;Abstract：Hypoxia inducible factor-1（HIF-1）is closely related to angiogenesis and inflammation response in the pathological process. Previous studies showed that HIF-1 affects angiogenesis byregulating the expression of heme oxygenase and vascular endothelial growth factor. Additionally,HIF-1 affects vascular inflammation by regulating chemokines such as interleukin-8. With the increasing evidences of microvascular dysfunction induced by acute myocardial infarction and diabetes,the microvascluar dysfunction treatment is getting important.A deep insight of HIF-1 is crucial in therapy of microvascular dysfunction.Keyword：Microvascular dysfunction; Hypoxia inducible factor; Angiogenesis ;低氧通常通过多种机制促进血管稳态失衡，包括血栓形成、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤。
血管新生和血管生成因子的分子机制研究
血管新生和血管生成因子的分子机制研究血管新生是指新的血管形成，通常与血管生成因子有关。
血管生成因子可促进血管新生和血管壁重建，是一类影响疾病发展和治疗的重要分子。
当前研究表明，许多疾病都与血管新生及其调节机制有关，包括动脉粥样硬化、肾病、心肌缺血、肿瘤等。
一、血管新生的分子机制血管新生的分子机制与多种因素相关，其中最重要的因素是血管生成因子。
血管生成因子可以被分为两类：一类是在发育过程中起重要作用，例如Vascular endothelial growth factor (VEGF) 和Fibroblast growth factor (FGF)，另一类是在成年人组织再生过程中起作用，如Platelet-derived growth factor (PDGF) 和Transforming growth factor beta (TGF-β)。
VEGF是血管生成中发挥最主要作用的成分。
VEGF从成纤维细胞和间充质细胞中释放，刺激内皮细胞的增殖和迁移，并形成新的血管，从而构成了大部分新生血管。
FGF也可以促进内皮细胞的生长和形成新血管，主要在胚胎生长和伤口愈合过程中发挥作用。
PDGF则可以促进成纤维细胞的增生和迁移，并分泌胶原蛋白等重要成分，从而为血管壁提供支撑结构。
TGF-β的主要作用是促进成纤维细胞的增生和胶原蛋白的积累，从而促进伤口愈合和成纤维细胞的增加。
它也可以刺激内皮细胞的增殖，并影响血管形态的重建。
二、血管生成因子的功能和临床应用血管生成因子在心脏病、脑卒中、肾脏疾病和其他疾病的治疗中具有重要作用。
VEGF通过加速新血管的形成和改善微循环而被广泛应用于各种心脏疾病的治疗中。
PDGF在肾脏疾病和心脏病中应用时可以改善肾脏功能和缓解心肌缺血。
FGF在肺部疾病、皮肤和软骨组织再生中也得到应用。
同时，血管生成因子的水平与肿瘤的生长有关，因此在肿瘤治疗中也应用广泛。
VEGF是许多肿瘤的主要促进因素，因此其免疫治疗的研究也受到广泛关注。
VEGF(血管内皮生长因子)-PPT文档
以排除内皮细胞的影响，证明TEC即为皮肤癌里
的CSC
血管微环境中存在CSC
二.VEGF对CSC的影响
以上实验已证明小鼠皮肤癌血管微环境 中存在CSC，并且现已知VEGF对血管 微环境的形成有重要影响，但VEGF对 CSC是否有直接影响尚未证实。
（一）DC101封闭性阻断 VEGFR2 （二）皮肤癌小鼠模型里敲 除Vegfa基因 （三）皮肤癌小鼠模型里过 表达VEGF
02 VEGF及其受体
VEGF: VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（ 胎盘生长因子）、 orf viral VEGF同系物
VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号 转导受体。
03 VEGF诱发的细胞内信号转导
除促进血管增生以外的因素影响肿瘤生长。
Vegfa基因的缺失导致 TECs（即CSCs）显著减少， 可以推断：VEGF对皮肤癌的 CSCs存在一定影响。
从CSCs对称性细胞分裂与非对称性分裂来分析这种假设是否成立，对称性细 胞分裂代表细胞正在进行自我更新，非对称性分裂表明肿瘤细胞的分化。
在肿瘤生长的过程中，大约40%的 TEC处于对称性分裂（自我更新的 状态）。但是在敲除VEGFa的小鼠 皮肤癌模型里，处于增殖的TEC比 例大幅度降低。因此VEGF对皮肤 CSCs的增殖和自我更新有重要影响 。
VEGF阻断 例降低
血管生成 减少
CSC比
阻断VEGF能通过减少血管生成使CSCs比例降低，但是VEGF 是否能直接影响CSCs的某些基因的表达来直接调控其增殖 尚需进一步证实。
VEGF
CSC ？
（二）皮肤癌小鼠模型里敲除Vegfa基因
信号通路串扰_血管生成因子_概述及解释说明
信号通路串扰血管生成因子概述及解释说明1. 引言1.1 概述本文旨在探讨信号通路串扰与血管生成因子之间的关系，并对其进行解释和说明。
信号通路串扰是指细胞内不同信号传导通路之间相互影响、交叉调节的现象。
血管生成因子作为一类重要的信号分子，参与了血管系统的生长和发育过程。
通过研究信号通路串扰对血管生成因子表达和功能的影响，可以进一步揭示这些分子在疾病发生发展中的作用机制。
1.2 文章结构文章将分为五个部分进行阐述。
首先，在引言部分中，我们将对文章的内容进行概述，并介绍整篇文章的结构安排。
接下来，在“2. 信号通路串扰”部分，我们将详细描述信号通路串扰的定义、作用机制以及可能影响其发生的因素。
然后，在“3. 血管生成因子”部分，我们将介绍血管生成因子的定义、功能以及它在信号通路调控中扮演的角色。
紧接着，在“4. 概述及解释说明”部分中，我们将对信号通路串扰与血管生成因子之间的关系进行详细阐述，包括概念界定与背景知识的梳理，信号通路串扰现象的介绍和原理解析，以及实验研究和临床应用案例的分析。
最后，在“5. 结论”部分，我们将总结文章的主要观点，并对未来的相关研究方向进行展望。
1.3 目的本文的目的是全面、系统地介绍信号通路串扰与血管生成因子之间的关系，并深入探讨其在生物学过程中的作用机制和应用价值。
通过对该领域的深入研究，我们希望能够为相关科研人员提供参考，并促进进一步的探索与发现。
2. 信号通路串扰：信号通路串扰是指不同细胞信号通路之间相互影响、交叉调控的现象。
在细胞内，存在着众多信号通路，它们以复杂的网络方式相互连接和调节，从而参与调控细胞的生理和病理过程。
然而，在这个复杂的网络中，不同信号通路之间往往存在着相互影响、交叉调控的现象，即所谓的信号通路串扰。
2.1 定义与作用机制：信号通路串扰是指一个信号通路中的分子或事件可以直接或间接地影响到其他信号通路，并对其产生调节作用。
这种调节作用可能是正向激活、负向抑制或相互促进等。
血管新生及其调节
文章 编 号 ：１０ ．０ ４ ２ ０ ） ９０ ０ ．３ ０ ６ ２ ８ （０ ２ ０ —５ ５ ０
织 中 的侧 支 循 环 建 立 。 临 床 前 的研 究 证 明 血 管 生 长 因 子 在 心
肌 缺 血 和 周 围 肢 体 缺 血 的 动 物 模 型 上 能 够 促 进 侧 支 血 管 的 发 生 、 展。随后 的临床试验 采用 转导 编码 Ｖ Ｇ 发 Ｅ Ｆ裸 Ｄ Ａ 的方 Ｎ
法 治 疗 严 重 的 下 肢 缺 血 和 心 肌 缺 血 ， 明 了 这 种 新 治 疗 方 法 证
文献 标 识码 ：Ａ
祖 细 胞 有 着 刺 激 效 应 ， 落 刺 激 因 子 （ Ｍ ｃ Ｆ 和 血 管 内 皮 细 集 Ｇ —ｓ ） 胞 生 长 因 子 （ Ｅ Ｆ 可 激 活 Ｅ Ｃ从 骨 髓 进 入 周 围 血 循 。 然 而 ＶＧ ） Ｐ Ｅ ｃ对 出 生 后 的 新 血 管 形 成 作 用 仍 需 研 究 证 明 ， 源 性 的 增 Ｐ 医
于诱 导 因 子 和 抑 制 因 子 的 平 衡 。 已 发 现 的 血 管 新 生 物 质 有
２ ０多 种 ， 些 因 子 控 制 着 内皮 细 胞 的 增 殖 、 移 ， 节 血 管 新 这 迁 调
…
血 管 新 生 指 的是 从 已 经 存 在 的 血 管 上 生 长 出 毛 细 血 管 。 病 理 性 的 血 管 新 生 包 括 关 节 炎 、 尿 病 视 网 膜 病 变 、 瘤 的 生 糖 肿
氧 缺 血 后 Ｉ Ｆ Ｉ用 量 在 ５ ０ ｇ时 可 减 少 神 经 元 的 坏 死 和 脑 Ｇ－ ～５ ｆ ｉ
血管生成机制
血管生成机制血管生成是一个复杂的生物学过程，它涉及到多种细胞、分子和信号通路的相互作用。
这一过程在胚胎发育、伤口愈合、组织修复以及多种疾病（包括癌症）的病理过程中都扮演着至关重要的角色。
本文将深入探讨血管生成的机制，从分子层面到细胞行为，再到整个生物体的宏观表现，力求为读者提供一个全面而深入的理解。
一、血管生成的基本概念血管生成（Angiogenesis），指的是从已有的血管中生长出新的血管网络的过程。
这一过程与血管发生（Vasculogenesis）不同，后者是指从原始的间充质细胞中形成原始血管网络的过程。
在成年生物体中，血管生成主要发生在伤口愈合、组织修复和某些病理条件下，如肿瘤的生长和转移。
二、血管生成的分子机制1. 血管内皮生长因子（VEGF）家族VEGF家族在血管生成过程中发挥着核心作用。
这些生长因子能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而推动新血管的形成。
VEGF的表达受到多种因素的调控，包括缺氧、生长因子、细胞因子和激素等。
2. 血管生成素（Angiopoietin）与Tie受体血管生成素通过与Tie受体（Tie1和Tie2）结合，在血管生成过程中发挥重要作用。
Ang1主要促进血管的稳定和成熟，而Ang2则在血管重塑和出芽过程中发挥作用。
Tie2受体主要表达于血管内皮细胞，是Ang1和Ang2的主要作用靶点。
3. 其他信号分子除了VEGF和血管生成素外，还有许多其他信号分子参与血管生成过程，如血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。
这些信号分子通过复杂的信号转导网络，共同调控血管内皮细胞的增殖、迁移和分化。
三、血管生成的细胞机制1. 血管内皮细胞的增殖和迁移在血管生成过程中，血管内皮细胞受到生长因子等信号分子的刺激，发生增殖和迁移。
这些细胞通过形成细胞间连接和基质降解等方式，从原有的血管中出芽生长，逐渐形成新的血管网络。
2. 周细胞的招募和分化周细胞（Pericyte）是包裹在血管内皮细胞外的一层细胞，对于维持血管的稳定性和功能至关重要。
肿瘤学名词解释
1.T-regs(Regulatory cells):调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，早期亦称做suppressor T cells。
可分为天然产生的自然调节性T细胞（n T-regs）和诱导产生的适应性调节性T细胞(a T-regs或i T-regs)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，可分泌TGF-B,IL-4等多种细胞因子，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。
2.DC(Dendritic cells):树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。
3.BSC(Best Supportive Care):早期肿瘤患者科研通过手术和术后辅助治疗等综合治疗手段获得治愈疗效，这一阶段的支持治疗称为最佳支持治疗。
其目的是运用多种治疗手段最终治愈癌症。
主要内容包括肿瘤相关症状的控制、抗肿瘤治疗合并症的处理、整体治疗结束后的康复治疗。
4.EGFR(Epidermal growth factor receptor):表皮生长因子受体，属于酪氨酸激酶型受体，其家族包括HER1-4）。
广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。
5.MTD(Maximum tolerated dose)：最大耐受剂量，又称最大耐受浓度。
指药物在除急性毒性动物实验外的实验(短期重复实验、亚慢性毒性实验、慢性毒性实验)中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。
6.DD7.IGRT(Imaged-guided stereotactic radiotherapy)：影响引导放射治疗一种四维的放射治疗技术，它在三维放疗技术的基础上加入了时间因数的概念，充分考虑了解剖组织在治疗过程中的运动和分次治疗间的位移误差，如呼吸和蠕动运动、日常摆位误差、靶区收缩等引起放疗剂量分布的变化和对治疗计划的影响等方面的情况，在患者进行治疗前、治疗中利用各种影像设备对肿瘤及正常器官进行实时的监控，并能根据器官位置的变化调整治疗条件使照射野紧紧“追随”靶区，使之能做到真正意义上的精确治疗。
血管新生
二、血管新生的分期与方式 （一）分期
1. 初期 许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局 部积聚，诱导血管新生。能引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、 缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。 2. 增生侵入期 蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix ECM),松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸 润。
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地鼠颊囊
角膜,CAM ? 角膜,CAM 角膜,CAM 肿瘤,角膜,CAM抑制 角膜,CAM 角膜,CAM ? 角膜 Matrigel*
Tie-2受体主要在胚胎中表达，去除该基因， 可见卵黄囊腔肿大，被主动脉破损、心肌小梁 缺如、脑内大小血管几乎一样粗（提示芽生式 新生受抑制）、神经外培层的血管芽生式长入 受抑制。
血管生成素(angiogenin)
一种相对分子质量141000碱性单链多肽，James 1983 年从腺癌细胞系培养液中提取并纯化，在实验中 表现出强烈的刺激血管新生作用。可由正常细胞、淋巴 细胞和肝细胞生成。是一种非血管内皮细胞源性有丝分 裂原。 特点：不与肝素结合 体内低剂量即可表现出强烈的刺激绒毛膜尿囊膜 （CAM）和兔角膜血管生成活性。
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（一）血管新生诱导因子
分类 多肽类
诱导剂名称 VEGF/VPF, bFGF, PDGF, Angiogenin, Angiopoietin TGFα、β ， G-CSF/GM-CSF, IL-1 等
斑块微环境血管新生-炎症网络及中医药的调控作用
斑块微环境血管新生-炎症网络及中医药的调控作用
袁蓉;信琪琪;缪宇;袁亚慧;李梓涵;潘予璠;丛伟红;陈可冀
【期刊名称】《世界中西医结合杂志》
【年(卷),期】2022(17)12
【摘要】动脉粥样硬化斑块破裂是急性心血管事件发生的主要原因。
斑块微环境中多种细胞、细胞因子和通路交互作用形成血管新生-炎症网络,该复杂网络的多种因素共同作用易致斑块破裂。
中医学认为动脉粥样硬化斑块微环境的主要病理因素有瘀血、痰浊、毒邪,现有研究证实益气、活血、祛痰、解毒方药可调节血管新生-炎症网络从而稳定斑块、抗动脉粥样硬化。
文中以血管新生-炎症网络为切入点探讨斑块不稳定的机制,探求中医药改善斑块微环境的防治思路,以期为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治提供新策略。
【总页数】5页(P2508-2512)
【作者】袁蓉;信琪琪;缪宇;袁亚慧;李梓涵;潘予璠;丛伟红;陈可冀
【作者单位】中国中医科学院西苑医院心血管病实验室;国家(中医)心血管病临床医学研究中心;天津中医药大学
【正文语种】中文
【中图分类】R543
【相关文献】
1.动脉粥样硬化斑块内间质微环境与新生血管生成关系的最新研究进展
2.痰瘀同治方调控自噬对心肌缺血区和动脉粥样硬化斑块内血管新生不同作用的实验研究
3.
血小板与白细胞相互作用介导的肿瘤炎症微环境及其中医药治疗策略4.炎症调控因子在糖尿病视网膜病变新生血管形成中的作用5.华蟾素对肝癌炎症微环境中HUVEC血管生成的调控作用
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血管新生概念及其调控因子网络
1.1病理性血管新生与治疗性血管新生
任何组织损伤后的修复都离不开血管生成，血管生成是组织修复的中心。
血管生成过程包括血管新生、血管发生和原已存在的血管剪切重构形成的成熟毛细血管网。
血管新生，是指毛细血管从原血管以出芽方式形成新血管床的过程。
通常存在于胚胎形成和产后组织正常生长的过程中，成年女性生殖系统子宫内膜血管的周期性反复重建和组织受损后正常的修复也有血管生成的参与。
在这些过程中，血管生成的启动受到多种因素的控制，仅随刺激信号的出现开启短暂时间，然后即被关闭。
所以，体内血管的生长与抑制处于动态平衡，以保持相对静止状态，当这一状态一旦被打破，即导致许多疾病的发生[5]。
在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成。
血管新生包括以下几个过程[6]：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物等；②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，bFGF、VEGF、IL-8等对这一过程均具有促进作用；③内皮细胞增殖；④在内皮芽生的基础上形成管腔；⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过；⑥血管周细胞进一步构建血管结构；⑦血管周围基膜的形成。
血管新生性疾病即指与微血管异常生长有关的疾病，表现为血管生成的过度与缺陷。
自1971年Folkman[7]提出：“三维生长的肿瘤
2mm×2mm×2mm之后是绝对血管生成依赖性”的观点后，血管生成的研究受到了广泛的关注，并取得飞速进步。
探讨血管生成发生机理和研制逆转血管生成病变的治疗方法和药物是近年医学研究的热点课题。
其中，抑制血管新生（抗病理性血管新生）研究与肿瘤的治疗密切相关；而对促进血管新生（治疗性血管新生）的研究多围绕冠状动脉侧枝循环的治疗展开。
冠状动脉粥样硬化和渐进型冠状动脉闭塞常能形成侧枝循
环以改善心肌血液供应，但极少能完全补偿因血管闭塞造成血流量的减少； Carmeliet 等[8]提出了治疗性血管新生的概念，即通过某些干预，在缺血心肌上调促血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”。
另一方面，国内学者观察抗肿瘤药物康莱特，考虑其抑制血管生成（抗病理性血管新生）从而抗肿瘤的可能机制有[9]：①抑制血管内皮分裂和迁移，细胞周期研究发现康莱特具有使细胞周期阻滞于G2+M期，DNA合成期(S期)比例减少的作用；②抑制肿瘤细胞释放血管生成正向调控因子；③以抗体的形式阻断血管生成正向调控因子或它的受体；④干扰内皮细胞分化成为完整毛细血管、防止新生血管与宿主血管之间的吻合形成。
近年来，部分中药的抑制血管新生的作用有了相关报道，白花蛇舌草等抗肿瘤药物在鸡胚CAM上有减少局部血管生成的作用[10]；在动脉环体外培养形成微血管样结构的测定中，证实青蒿琥酯亦可以抑制血管内皮细胞的迁移而抑制新生血管的生成[11]。
另一方面，中药对血管生成障碍性疾病的治疗上也取得了较好的效果，邱幸凡等[12]研究发现傅氏生化汤能促进大鼠下肢缺血模型的CD34抗原蛋白的表达，增加缺血区骨骼肌组织的微血管密度，从而证实了祛瘀生新法可以促进缺血区的血管新生；桃红四物汤通过提高骨折断端骨痂组织内VEGF表达，并在其达到表达峰值后减缓下降趋势，使断端局部始终维持高表达环境，从而刺激骨折早期骨痂新生微血管的增生形成，加速骨折后期骨痂内微血管改建完善，从而促进骨折愈合过程[13]。
以上研究表明，中医药对血管的作用是双向调节，既有促进其新生的一面，又有抑制其生成的一面。
1.2血管新生调控因子网络
血管生成过程受到血管生成刺激因子和血管生成抑制因子的双重调节，即“血管形成的开关平衡假说” [14]。
正常组织中由于缺少血管生成刺激因子或者血管生成刺激因子被高水平血管生成抑制因子严格控
制，血管生成的开关处于关闭状态；当生长因子浓度上升，或者血管生成抑制因子浓度下降，都会打破血管生成的调节平衡，使开关处于开放状态引起血管生成过程。
血管新生中涉及到较多细胞因子的作用，概括起来有以下两类。
1.2.1血管生成促进因子
①VEGF
在肺损伤时，VEGF是参与内皮细胞修复和促进新生血管形成的重要细胞因子之一。
VEGF是血管内皮细胞特异的有丝分裂原，特异地促进内皮细胞的分裂和增殖。
其受体只存在于内皮细胞，属酪氨酸激酶受体，与血管生成有关的是VEGFR1和VEGFR2。
VEGFR1主要促进血管内皮的分化，而VEGFR2主要与新生血管塑型成熟有关。
博莱霉素诱导的小鼠纤维化肺中成纤维细胞VEGF的染色增强，且血清VEGF水平与发生肺纤维化的几率成正相关。
Kaner等[15]报告，在肺泡急性炎症期VEGF即呈高表达，提示VEGF的高表达与炎细胞溶出增多有关，而且可能意味着VEGF参与急性炎症损伤肺组织的修复。
Leung等[16]亦证实，VEGF不仅具有促进内皮细胞修复和促进新生血管形成的作用，还具有明显的促成纤维细胞增殖、分泌胶原等细胞外基质的作用。
显然VEGF激活多种细胞增殖作用是损伤的肺泡结构修复的重要基础之一。
②Ang
Ang-1、Ang-2和其受体Tie1、Tie2对血管的形成和稳定起着重要的调控作用[17]。
Ang1通过受体Tie2促进外周细胞聚集于新生血管周围，影响内皮细胞和外周细胞的相互作用，增加血管稳定性，防止渗漏。
Ang-2/Tie2通路是Ang-1的拮抗剂，通过降低内皮细胞与其支持细胞的紧密联系，降解细胞外基质的作用，刺激不成熟的肿瘤血管(外周平滑肌细胞贫乏)生长。
Ang-2的促血管形成作用依赖于所处环境，它与VEGF 协同作用可刺激血管的出芽生长，形成新生血管，但是当VEGF缺乏时引起内皮细胞凋亡和血管退化[18]。
③TGF-β
大量研究指出，肺纤维化中TGF-β水平升高。
除了促进成纤维细胞增生，细胞外基质沉积外，TGF-β还是一种促血管生成因子。
它可能不直接作用于血管内皮细胞，而是趋化激活巨噬细胞释放一系列促血管生成因子起作用[19]。
TGF-β通过自分泌或旁分泌作用，协调与其他细胞因子的作用，促进细胞增殖和ECM沉积，在肺纤维化发生过程中起着关键性作用。
TGF-β可以趋化单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等，从而促使IL-1、TNF-α、PDGF等细胞因子合成增加[20]。
我国学者采用免疫组织化学方法观察实验性大鼠肺纤维化肺组织内TGF-β及其受体(TGF-βR)和PDGF及其受体(PDGF-R)表达的变化[21]，结果提示PDGF的主要来源是巨噬细胞，在肺纤维化的早、中期发挥重要作用，而TGF-β主要由间质细胞自身产生，在肺纤维化的中、后期发挥重要作用，促细胞外基质合成，使肺纤维化进行性进展。
1.2.2血管生成抑制因子
抑制血管生成的因子有IFN、IL-12、ELR-CXC趋化因子、TSP
等[14]。
IFN-α、β、γ都有抑制血管生成的作用，但主要是IFN-γ。
其机制有：诱导ELR-CXC趋化因子的产生，间接抑制血管生成；减少FGF 在内皮细胞的结合；下调基质金属蛋白酶的表达，抑制内皮基底膜降解。
综上所述，血管新生细胞因子调控是一个复杂的网络，在这个网络中任何一种平衡的改变都可能会引起远端靶点结构或功能的改变，这与中医学络脉生理分布的多层次性、广泛性、网络性具有同一性。
由于络病的发生是以络脉为载体，其功能结构与西医学微循环变化高度相似。
各细胞因子相互制约、相互调节并形成网络，参与机体免疫和炎症；如果细胞因子网络调节平衡机制被打破，血管内皮、平滑肌细胞受到损伤，这就启动了络脉损伤的病理过程。