同种免疫型复发性流产的病因及诊治
复发性流产的病因及预防
复发性流产的病因及预防余红 （芜湖市第二人民医院，安徽芜湖 241000）根据《自然流产诊治中国专家共识（2020年）》，将出现3次及以上、28周之前的胎儿丢失称为复发性流产。
大多数专家认为，连续发生2次流产（包括生化妊娠）就应该予以重视。
复发性流产的病因遗传因素遗传因素包括夫妻双方染色体及胚胎染色体异常，如夫妻双方出现染色体易位、缺失、倒位等。
其中，染色体平衡易位患者只有1/18概率能正常妊娠至足月分娩，这种情况建议行三代试管；还有一类是胚胎染色体异常，常见的是非整倍体（21-三体、18-三体等），流产发生越早，胚胎染色体异常概率越高。
对于2次及以上流产，建议行夫妻双方行胚胎染色体检查，必要时选择试管技术。
解剖因素解剖因素主要指子宫解剖结构异常，如子宫先天性畸形（单角子宫、完全子宫纵膈）、宫腔黏连、子宫肌瘤、宫颈机能不全等。
可通过生殖外科手术进行治疗。
内分泌因素糖尿病、甲状腺疾病等内分泌疾病，还有多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、黄体功能不足等都会导致反复流产。
免疫功能异常免疫功能异常是引起复发性流产的主要因素，分为自身免疫型和同种免疫型。
自身免疫型包括：（1）组织非特异性自身抗体产生（抗凝脂抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体等）。
（2）组织特异性自身抗体产生（抗精子抗体、抗甲状腺抗体等）。
同种免疫型主要是补体系统异常、淋巴细胞异常等。
患者要检查相关抗体，并进行病因治疗。
血栓前状态血栓可造成胚胎着床位置血管的阻塞，导致胚胎供血不足凋亡，引起流产。
孕妇全身疾病及环境影响长期处于有毒有害、污染较重的环境，如油漆工、相对封闭的家居大卖场等，夫妻双方应远离污染环境、延长备孕时间、做好备孕前检查。
女方出现复发性流产，男方需要检查吗？答案是肯定的。
就像前面提到的染色体检查，如果是男方异常，同样会发生流产。
另外，还要做精子DNA碎片率检查。
近几年，随着对精子DNA碎片率的研究越来越深入，发现其与流产关系密切，且碎片率越高，流产概率越大。
免疫型复发性流产的发病机制及诊治
效 ， 明我 国在 复发性 流产 的发 病机 理 、 断 ， 别是治 疗上 表 诊 特 已达 到 国 际领先 水平 。 总之 ，该课 题组 深 入 了研究 Ｒ Ａ 的免疫 发病 机制 ，建 立 Ｓ 了系统 的Ｒ Ａ病 因筛查 流程 和临床 分类 分型 的科学 诊断 方法 ， Ｓ
确立免疫治疗的监测指标和疗效评估体系， 提高了免疫型复发
性 流 产诊 断 的准确性 和 治疗 的有 效性 ， 福 了众 多的复 发性流 造 产患者， 产生 了 良好 的社 会和 经济 效益 。 该项 目获 得本 年度 国
机制 。 他们在 国际上首次发现人类子宫蜕膜内Ｔ细胞受体 谱， 并证实 Ｒ Ａ发生与受体谱的表达异常以及孕期蜕膜 Ｓ
和外 周血 Ｔ细胞 免疫 抑制 功能 不足 有关 。 首次 发现 ＮＯ ／ Ｄ
技术。 在国际上首先对抗磷脂抗体采取 “ 抗心磷脂抗体 ＋
ｐ２ 糖蛋白 一 ”双指标联合多次检测方法，并从大量临 １
床病例 中总结出检Ｎ ５ 次为最佳的筛查次数， 既减少了漏
诊率 ， 又提 高 了诊 断的准 确性 ， 有效地 节 约 了有限 的 医疗 资源并 减轻 了患 者 的经 济负 担 。
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免疫型复发性流产的发病机制及诊治
主要完成单位 ：上海 交通 大学医学院附属仁 济 医院、 暨南大学 主 要 完 成 人 ：林 其德 、林 羿 、汪希鹏 、赵 爱 民、邱丽华 、陆佩 华、刘芳 荪、洪燕、张羽、狄文
论 文 ２０ ７ 多篇 ， 编 、 编 １ 部 大型 专著 。 养 了近 ２ 名 主 参 ０ 培 Ｏ
硕 、博 士研 究生 。
课题组还以严谨的科学态度 ， 逐步制定和规范 了免疫
复发性流产病因分析及免疫治疗效果观察
复发性流产病因分析及免疫治疗效果观察林丽虹;李继红【期刊名称】《吉林医学》【年(卷),期】2015(000)013【摘要】目的：分析复发性流产的发病原因，观察诊治效果。
方法：将收治的90例复发性流产患者以每组30例随机分为三组，分别采用主动免疫联合被动免疫疗法、被动免疫疗法、常规保胎法等进行治疗，对比治疗结果。
结果：主动免疫联合被动免疫组与被动免疫组分娩成功率明显高于常规保胎组，两组比较，差异具统计学意义（p ﹤0.05）；主动免疫联合被动免疫组与被动免疫组比较，差异无统计学意义（p ﹥0.05）。
结论：复发性流产病因不明的情况占多数，采用主动免疫疗法、被动免疫疗法可以获得较好的临床效果。
%Objective Ti analyse the etiiligy if recurrent miscarriage,ibserve the treatment effect. Method 90 cases if recurrent abir-tiin patients with 30 cases in each griup were randimly divided inti three griups,respectively adipt active immune cimbined passive immuni-therapy and passive immunitherapy treatment and cinventiinal spuc,cimparing the treatment results. Results The success rate if delivery in active immune cimbined passive immunizatiin griup was ibviiusly higher than that if cinventiinal spuc griup,cimpare the results with statis-tical significance(p ﹤ 0. 05);Active immunizatiin cimbined passive immunity and passive immunity griup has ni statistically significant difference(p ﹥0. 05). Conclusion The majirity if recurrent abirtiin if unkniwn etiiligy,activeimmunitherapy and passive immunizatiin therapy can get giid clinical effect.【总页数】2页(P2733-2734)【作者】林丽虹;李继红【作者单位】广东省珠海市妇幼保健院，广东珠海 519000;广东省珠海市妇幼保健院，广东珠海 519000【正文语种】中文【相关文献】1.脂肪乳联合地屈孕酮治疗主动免疫治疗不敏感封闭抗体阴性复发性流产患者的效果观察 [J], 郭静;吴效科;胡振兴2.丙种球蛋白联合淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产的临床效果观察 [J], 滕少侠3.外周血淋巴细胞亚群分布对同种免疫型复发性流产病因及淋巴细胞免疫治疗效果的评估价值 [J], 陈丽莉; 陈建安; 黎丽芬; 朱学海; 林偲思4.黄体酮常规保胎、淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产的效果观察 [J], 王俊豪;季淑静;胡雷5.复发性流产病因分析及免疫治疗效果观察 [J], 林丽虹;李继红因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
复发性流产的病因及相关因素分析
复发性流产的病因及相关因素分析复发性流产指的是连续三次及以上怀孕结束于自然流产，临床上十分常见。
目前认为，复发性流产的病因非常复杂，涉及到多个方面的因素。
遗传因素：复发性流产的一些遗传因素和基因突变已被确认。
例如，血液凝固因子、血管生成因子和调节血压和代谢的基因都与流产有关联。
此外，染色体畸变、缺陷的基因或染色体异常等也可能导致流产。
遗传因素往往是不可逆转的，应重视家族史以及基因检测。
免疫因素：免疫功能紊乱也是导致流产的一个重要因素。
近几年的研究表明，一些患者体内存在抗胚胎抗体、自身抗体和淋巴细胞亚群的异常，从而导致免疫攻击到胚胎和胎盘，使之出现损伤。
这些免疫因素的异常往往与免疫力低下、免疫系统发育不良或感染等有关。
生殖道因素：生殖道因素是导致流产的一个常见因素，例如卵巢功能障碍、子宫内膜异位症、慢性盆腔炎等。
这些因素往往使得卵巢排卵障碍、子宫环境失配、营养供给不足等，导致胚胎发育异常或在移植后不能存活。
环境因素：环境因素也是导致流产的一个重要因素。
如化学物质污染、电磁波辐射、药物等均可能导致胚胎发育异常，引起流产。
此外，饮食不良、生活压力、睡眠不正常等不良的生活方式也可能影响孕育。
心理因素：心理因素也可能导致流产。
例如焦虑、紧张、抑郁等负面情绪会影响内分泌系统，使得卵巢功能紊乱，导致月经不调和流产等。
同时，一些患者可能由于对流产的畏惧，从而导致压力过大，心理紧张，影响再次怀孕。
综上所述，复发性流产的病因极为复杂，可能由多种因素引起。
对于每个患者，应根据具体情况进行综合分析和治疗。
早期全面检查，是应对复发性流产的重要策略，对于相关病因的诊断和处理必须足够重视。
同时，提高孕妇的生活质量、保持良好的心态，对于预防流产也十分重要。
加味定经汤治疗同种免疫复发性流产的机制研究
1.1 一般资料
菟丝子 15 g，熟地黄 10 g，杭白芍 15 g，炒当归 15 g，
选取 2019 年 2— 9 月来我院就诊的同种免疫 柴胡 6 g，淮山药 10 g，茯苓 10 g，荆芥穗（后下）8 g，
复发性流产患者 106 例为研究对象，根据治疗方法 丹参 10 g。并按证情加减：偏肝肾阴虚者加枸杞、
分为观察组和对照组各 53 例。入选标准：①符合《妇 山茱萸、覆盆子、制黄精等；偏肾阳虚者加肉苁蓉、
产科学》[5] 的复发性流产诊断指南，流产 2 次或以上； 杜仲、桑寄生、仙灵脾；兼有脾气虚者加党参、五爪
②夫妻和 ( 或 ) 胚胎染色体正常，无遗传病史；③妇 龙；血瘀兼血虚明显者增加白芍用量加三七、鸡血藤；
Research on the mechanism of modified Dingjing Decoction in the treatment of homo-immune recurrent abortion
ZHAO Li1 ZHONG Xin1 GUO Yihong2 LIU Peiyu2 YUE Qianjun3 1. Department of Gynecology in Traditional Chinese Medicine, Maternal and Child Health Hospital of Dongguan City, Guangdong, Dongguan 523000, China;2. Department of Reproductive Immunology, Maternal and Child Health Hospital of Dongguan City, Guangdong, Dongguan 523000, China;3. Department of Rehabilitation, Maternal and Child Health Hospital of Dongguan City, Guangdong, Dongguan 523000, China [Abstract] Objective To investigate the mechanism of modified Dingjing Decoction in the treatment of homoimmune recurrent abortion. Methods A total of 106 patients diagnosed as homo-immune recurrent abortion in our hospital from February to September 2019 were selected as the research objects. They were divided into the observation group (n=53) and the control group (n=53) according to the different treatment methods. The observation group was treated with modified Dingjing Decoction, while the control group was treated with lymphocyte active immunotherapy. The natural killer cells (NK), helper T cell 1 / helper T cell 2 (Th1/Th2) of the two groups before and after 14 weeks of treatment were observed. The total scores of traditional Chinese medicine (TCM) syndromes of the observation group before and after treatment were compared. The NK, Th1/Th2 of the two groups after pregnancy were compared. Meanwhile, the pregnancy outcome was followed up and the live birth rate of pregnancy was compared. Results Before treatment, there were no statistically significant differences in NK, Th1/Th2 between the two groups (P ＞ 0.05). After treatment, NK and Th1/Th2 in the observation group were lower than those in the control group, with statistically significant differences (P ＜ 0.05). After treatment, the total score of TCM syndromes in the observation group was lower than that before treatment, with statistically significant difference (P ＜ 0.05). After pregnancy, NK and Th1/Th2 in the observation group were lower than those in the control group, and the live birth rate of pregnancy was higher than that in the control group, with statistically significant differences (P ＜ 0.05). Conclusion Modified Dingjing Decoction has a remarkable efficacy on the treatment of homo-immune recurrent abortion, which effectively improves the clinical symptoms of patients and has a positive impact on pregnancy outcome, as well as provides a reference for the treatment of patients with homo-immune recurrent abortion. [Key words] Modified Dingjing Decoction; Immune recurrent abortion; Mechanism; Pregnancy
复发性流产指南
关于甲状腺自身抗体阳性（甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲 状腺激素TSH受体抗体）与流产的关系，目前已有大量循证医学证据证明两者有 显著相关性，有研究发现，RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高，其他研 究也发现，甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA发生率增高。
病因及筛查-免疫因素
【专家观点或推荐】（1）对所有早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因的妊娠 10周以上胎儿丢失者均行抗磷脂抗体筛查，包括ACA（抗心磷脂抗体）、LA（狼 疮抗凝无）及抗β2GP1抗体。 阳性诊断标准：间隔12周或以上出现2次及以上的LA阳性或ACA、抗β2GP1抗体 滴度＞第99百分位数。对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、 干燥综合征（SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫性疾病。
病因及筛查-血栓前状态
(2)获得性血栓前状态：主要包括抗磷脂综合征( antiphospholipid syndrome ，APS)、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前 ，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝 状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使 胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育 不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，其血 液学检查也没有明确的诊断标准
免疫性复发性流产的基础病因及临床治疗
・研究进展・２００７年４月第４卷第１２期ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ中国医药导报自然流产是指妊娠２８周以前终止，胎儿体重低于１０００ｇ者，发生率为１５％￣２０％，如自然流产连续发生２次或２次以上称为复发性流产，发生率为１％［１］。
探究复发性流产的病因、病理及发病机制对于生殖与避孕具有十分重要的意义，也是妇产科领域一个很有临床价值的研究课题。
目前虽然对引起复发性流产的部分病因及发病机制认识已比较深入，但仍有４０％左右的流产原因不详。
随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫；免疫性不孕及复发性流产的许多疑难问题有了新的认识，发现免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，免疫失调在原因不明的复发性流产中有相当的比例，认为流产可能是免疫排斥的一种形式。
本文重点探讨复发性流产的免疫学原因及其治疗方法。
１病因及发病机制１．１病因引起复发性流产的原因较复杂，且常为多因素共同作用所致。
目前比较明确的病因有：①遗传因素，约占复发性流产的４．５％￣２５％；②内分泌因素，约占１３％￣２０％；③生殖器官异常，约占１２％￣１５％；④感染因素，占２％［１］。
除此之外，还有４０％左右的复发性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。
从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。
“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。
同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：①母体对主要组织相容性抗原复合体、滋养层及丈夫Ｂ淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏Ｔ细胞对胚胎的攻击；②母－胎接触面的封闭因素；③母体内的各种免疫抑制因子的作用；④胎儿的封闭因素。
当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎死亡，妊娠终止。
因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。
１．２发病机制关于复发性流产的免疫学机制目前尚未完全探清，现将几种观点简述如下：１．２．１夫妇ＨＬＡ相容性高人体细胞的第六对染色体存在着ＨＬＡ基因，胚胎各个体的染色体都是分别接受父体与母体的一条染色体配对而成，由于亲代染色体中ＨＬＡ抗原的差异，将影响妊娠的成败［２］。
《复发性流产诊治的专家共识》解读
《复发性流产诊治的专家共识》解读关于复发性流产（RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；我国大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。
RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，此外，对RSA的部分治疗措施尚存在争议。
为满足临床工作的需要，中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。
临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12 周前的早期流产。
发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。
RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。
RSA的病因十分复杂，主要包括遗传、免疫、血栓前状态、内分泌、解剖、感染、孕妇的全身性疾病及环境心理因素等。
下面让我们一起来学习引起复发性流产的常见原因。
①遗传染色体因素：流产孕周越小染色体因素可能性越大，如果是妊娠7周左右的胎停，那么染色体因素会占到一半左右，多数是胚胎染色体偶发错误，夫妻双方染色体多数正常。
但是如有2次及以上胎停，国内外指南均推荐查绒毛染色体及夫妻双方染色体，因为胚胎的染色体是夫妻双方各给一半，如某一方染色体异常将导致胚胎染色体异常机率大幅增加，有可能某一方染色体结构异常。
②免疫因素：据统计我国复发性流产患者免疫功能紊乱占第二位原因，包括自身免疫型异常及同种免疫型异常两种。
如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等异常；自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、T、B淋巴细胞异常等均与流产相关。
有研究报道如未经治疗者再次妊娠的活产率可降低至10%。
③血栓前状态：包括先天性和获得性两种类型，孕期血液高凝状态使子宫胎盘易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘血液供应下降胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良而流产。
课程资料：卫爱武-中西医结合治疗复发性流产的成败案例解析
肾虚湿热 清热祛湿法 寿胎丸合茵陈蒿汤加减
确定病因、孕前防治
西医辨病治疗
适时利用现代医学监测手段，根据 检测结果，进行对因纠正
应禁用对胎儿有害的药物
衷中参西、帮助受孕
改善配子质量及子宫内膜 健全黄体功能 及时追踪西医病因
病证结合、保胎治疗 西医辨病治疗
适时利用现代医学监测手段，根据 检测结果，进行对因纠正 应禁用对胎儿有害的药物
追加主动免疫治疗
胎已着床，正是胎长之时
巩固治疗 病证结合、保胎治疗
肾气不足 补肾固冲安胎 寿胎丸
辨
脾肾阳虚 温阳固冲安胎 寿胎丸合四君子汤加减
证
肾虚血虚 填精养血安胎 寿胎丸合四物汤加减
施
肾虚血瘀 补肾活血安胎 寿胎丸加丹参、降香
治
肾虚血热 滋阴清热安胎
寿胎丸合保阴煎加减
肾虚湿热 清热祛湿安胎 寿胎丸合茵陈蒿汤加减
妇科检查:外阴已婚式,阴道通畅,宫颈光滑, 肥大，宫颈口呈“一”字形; 子宫大小正常, 后位,质地中等；双侧附件无压痛。
• 曾经实验室及辅助检查
★优生四项：弓形虫lgG（－） IgM（－）、风 疹lgG（－） IgM（－） 、单纯疱疹lgG（－） IgM（－） 、巨细胞病lgG（－） IgM（－）、 支原体（－） 、衣原体（－） ★染色体：父46xy,母46xx,染色体数目及结构无异常
★胚胎染色体未做 ★9次怀孕后的P、β-hcG
▪ 病因诊断
80%属于免疫性因素
原因不明复发性流产
治疗经过
• 确定病因、孕前防治
中医辨证调理：肾虚湿热夹瘀-寿胎丸+茵陈蒿汤 淋巴细胞主动免疫：治疗三次，15天一次
治疗经过
• 衷中参西、帮助受孕
IVIG在复发性流产中机制和应用20181210
03
复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择
复发性流产定义
美国生殖医学学会：2 次或 2 次以上妊娠失败； 英国皇家妇产科医师协会 ：与同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上并于妊娠 24 周前的胎儿丢失 我国通常将3 次或 3 次以上在妊娠 28 周之前的胎儿丢失称 为复发性流产
大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的 风险与3次者相近
Immunology Letters 192 (2017) 12–19
治疗后：IVIG组FoxP3 mRNA水平显著升高 RoRγt mRNA水平显著降低
Immunology Letters 192 (2017) 12–19
治疗后：IVIG组抗炎细胞因子TGF-β和IL-10显著增加 炎症细胞因子IL-17显著减少
复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志 2016 年1月第 51 卷第1期
复发性流产流行病学
临床上自然流产的发生率为 15%～25%，而 其中的 80%以上为发生在妊娠 12 周前的早 期流产
既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素： RSA的 复发风险随着流产次数的增加而上升，3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后 胚胎丢失率接近40%
M. Ahmadi et al. / Biomedicine & Pharmacotherapy 92 (2017) 1095–1102
在没有免疫细胞异常的健康女性中Th2显著高，Th1显著低
M. Ahmadi et al. / Biomedicine & Pharmacotherapy 92 (2017) 1095 –1102
Immunology Letters 192 (2017) 12–19
同种免疫型复发性流产免疫功能与预后不良的相关性
同种免疫型复发性流产免疫功能与预后不良的相关性李建斌1，韩婷2，吴锐1△摘要：目的探讨同种免疫型复发性流产（RSA）孕妇免疫功能与妊娠不良结局的关系。
方法纳入136例同种免疫型RSA患者，根据妊娠结局分为妊娠成功组（50例）和妊娠丢失组（86例）。
收集患者的年龄、流产次数；糖皮质激素（GC）、硫酸羟氯喹（HCQ）、阿司匹林（ASP）、低分子肝素、阿法骨化醇、环孢素（CsA）和他克莫司（FK506）用药情况；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平；采用单因素和多因素二元Logistic回归分析妊娠丢失发生的危险因素。
结果与妊娠丢失组比较，妊娠成功组IL-6和IL-10水平升高，使用GC和低分子肝素比例升高，IL-2和IL-17水平降低（P＜0.05）；2组的年龄、流产次数、TNF-α水平、HCQ、ASP、阿法骨化醇、CsA和FK506使用比例的差异无统计学意义。
单因素Logistic回归分析显示IL-2、IL-6、IL-10、IL-17、GC和低分子肝素使用是影响妊娠丢失的因素（P＜0.01）；多因素Logistic回归分析显示IL-17升高为妊娠丢失的危险因素，IL-10升高，使用GC和低分子肝素是保护因素（P＜0.01）。
结论IL-17升高可增加同种免疫型RSA患者妊娠丢失风险，而IL-10的升高以及合理使用GC和低分子肝素可降低妊娠丢失风险。
关键词：流产，习惯性；免疫；白细胞介素17；白细胞介素10；糖皮质激素；低分子肝素中图分类号：R714.21文献标志码：A DOI：10.11958/20230467Exploring the correlation between immune function and poor prognosis in alloimmunerecurrent miscarriageLI Jianbin1,HAN Ting2,WU Rui1△1Department of Rheumatology and Immunology,the First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330006, China;2Department of Rheumatology and Immunology,Nanchang First Hospital△Corresponding Author E-mail:Abstract:Objective To investigate the correlation between immune function and adverse pregnancy outcomes in pregnant women with recurrent alloimmune abortion(RSA).Methods A total of136patients with isoimmune RSA were included and divided into the pregnancy success group(50cases)and pregnancy loss group(86cases)according to pregnancy outcome.The age of patients and the number of abortions were collected,and glucocorticoid(GC), hydroxychloroquine sulfate(HCQ),aspirin(ASP),low molecular weight heparin,alfacalcalcitol,cyclosporine(CsA)and tacrolimus(FK506)were also collected.Levels of interleukin(IL-2),IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-10,IL-17and tumor necrosis factor(TNF)-αwere determined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).Univariate and multivariate Logistic regression analysis was used to explore risk factors of pregnancy loss.Results Compared with the pregnancy loss group,levels of IL-6and IL-10,the proportion of GC and low molecular weight heparin were increased in the pregnancy success group,while levels of IL-2and IL-17were decreased(P＜0.05).There were no significant differences in age, abortion frequency,TNF-αlevel,HCQ,ASP,alfacalcalcitol,CsA and FK506between the two groups.Single factor Logistic regression analysis showed that the use of IL-2,IL-6,IL-10,IL-17,GC and low molecular weight heparin were factors affecting pregnancy loss(P＜0.01).Multivariate Logistic regression analysis showed that increased IL-17was a risk factor for pregnancy loss,and increased IL-10,and the use of GC and low molecular weight heparin were protective factors(P＜0.01).Conclusion Elevated IL-17increases the risk of pregnancy loss in patients with isoimmune RSA,while elevated IL-10and rational use of GC and low molecular weight heparin reduce the risk of pregnancy loss.Key words:abortion,habitual;immunity;interleukin-17;interleukin-10;glucocorticoid;low molecular heparin复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）为与同一性伴侣发生的连续2次及以上在妊娠28周内的流产，其发病率为1%~5%［1］。
(培训课件)复发性流产PPT幻灯片
5
内分泌异常型
(1)黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宫内膜活检与月经周期时间不 同步，相差2 天以上，即可诊断为黄体功能不全。 黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23 %～ 60 %。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不 良，影响孕卵着床和发育，导致流产。
研究发现，在原因不明复发性流产患者的绒毛滋 养细胞上，HLA-G表达水平明显降低。
12
同种免疫型
2、HLA中存在易感基因单元型和易感基因，导致母 体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。
研究发现：HLA-DQB1*0604，0605等位基因与 DQA1*01- DQB1*0604，0605单元型可能是该病的 感基因单元型和易感基因。
8
自身免疫型
抗磷脂抗体综合征 抗磷脂抗体APA 系统性红斑狼疮 抗核抗体（ANA） 干燥综合征 抗可抽提的核抗原抗体 （ENA）
9
自身免疫型
APA引起复发性流产的机制： （1）高凝状态
作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放 及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集
与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化 与β-2GP-1的结合抑制了β-2GP-1的抗凝血活性 （2）直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘βHCG合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重 铸
高。
7
高同型半胱氨酸血症
同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人类细 胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物 蛋白质中的甲硫氨酸
叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换 维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶 叶酸是体内甲基的供体 缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻 碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积
原因不明复发性流产的免疫因素研究进展
作者单位：100010北京，首都医科大学附属北京中医医院妇科通讯作者：华苓，E-mail：qiqihualing@ ·综述·临床上将连续2次或2次以上的自然流产称为复发性流产，是生育期妇女常见的妊娠并发症，发病率占妊娠人群的1%~5%。
复发性自然流产的病因及病理机制非常复杂，其中有大约50%尚无明确病因，属于原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）［1］。
多年研究发现，免疫因素在URSA的病理机制中占有重要位置［2］。
细胞免疫与URSA在妊娠胚胎发育的不同阶段，子宫局部的免疫环境不同，这种免疫环境的改变和转换对成功的妊娠十分必要。
子宫蜕膜中的主要免疫活性细胞有自然杀伤（NK）细胞（又称大颗粒淋巴细胞，含量丰富）、T细胞和巨噬细胞。
在妊娠头三个月，子宫蜕膜聚集大量的NK细胞，其在胎盘植入处聚集，并与滋养细胞的植入有密切的关系。
研究表明，正常妊娠蜕膜表型为CD56+（亮荧光）CD16-的NK细胞具有免疫抑制；分泌具有免疫营养作用的细胞因子，促进滋养细胞生长和胚胎生长发育；清除异常的胎盘细胞［3］。
而URAS患者蜕膜中不仅NK细胞数目明显减少，免疫营养作用减弱，而且其细胞毒性明显，分泌的细胞因子也呈现异常。
在植入部位的NK细胞表达杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR），后者可与滋养层细胞上的人白细胞抗原C（HLA-C）分子相结合。
研究表明，生殖的完成是由母亲的NK细胞通过KIR-HLA的相互作用对胎儿的滋养层起到调控作用。
成功的胎盘植入取决于NK细胞对滋养层抑制或活化反应的正确平衡［4］。
Le Bouteiller等［5］研究表明，在妊娠妇女子宫内膜中存在的大量NK细胞，具有以下特性：①子宫的NK细胞增值与孕酮的周期性增长同步。
②子宫的NK细胞不可能对胚胎的植入产生直接的控制。
③NK细胞在妊娠早期影响子宫血管的重建，但并非控制滋养层植入的唯一因素。
复发性流产诊治的专家共识
复发性流产诊治的专家共识作者：中华医学会妇产科学分会产科学组选自：中华妇产科杂志2016年1月第51卷第1期第3-9页关于复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；而我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近[1-4]。
RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，此外，对RSA的部分治疗措施尚存在争议。
为满足临床工作的需要，中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。
因国内相关研究资料有限，尤其是缺乏大样本随机对照试验等循证医学证据的支持，本专家共识以美国生殖医学学会及RCOG发布的“RSA诊治指南”为基础，同时结合我国临床工作中的经验及实际情况进行组织撰写，旨在为RSA的临床诊治提供参考。
本专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，尚需更有力的循证医学证据予以验证。
1病因及筛查RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。
妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，根据具体情况又可分为两种：一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；二是先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等[5]。
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G P1 抗体进行检测。每隔 GP1 抗体阳 性率
3 周 1 次 , 连 续 14 次。结 果 发 现 患 者 A PA 总 阳 性 率 达 21 8% , 其中 A CA 阳性率为 18 7% 、 抗 为 7 7% 、 ACA 和 抗
2 2
G P1 抗 体双 阳 性率 为 4 6% 。自 身
抗体阳性检出率随 检测次 数的增加 而逐渐 增加 : 在确诊 的 91 例 APA 阳 性 患 者 中 , 测 定 4 次 以 下 阳 性 率 仅 为 68 13% ; 5 次以上阳性 率 81 32% , 与 4 次 以下 比较差 异
[ 1] [ 2] 林其德 . 复发性流产与自身抗体关系探 讨 [ J] . 中华妇产 科 杂志 , 1993 , 28( 9 ): 674 677 Lubbe W F, But ler W S, Pal m er SJ , et a. l Fetal surv ival after predn isone supp ression of m aternal lupu s an t icoagu lant[ J] . Lan cet , 1983 , 1 : 1361 1363 [ 3] C ham ley LW, D un calf AM , M itchellM D, et a.l A ction of an ti card io lip in and ant ibod ies to beta2 glycop rotein I on trophoblas a m ech an ism for feta l death[ J ]. Lancet , 1998, 352 : 1037 1038 [ 4] B ranch DW, K ham ash ta M A. A nt iphospholip id syndrom e: ob stetric d iagnosis , m an age m en t , G yn eco,l 2003 , 101: 1333 1344 [ 5] 徐亮 , 林其德 . 个体化 免疫抑制 抗凝 疗法在 A CA 阳性复 发 性流产患 者 治疗 中 应用 [ J] . 中国 实 用妇 科 与产 科 杂 志 , 2006, 22 ( 8) : 666- 668 ( 2007- 09- 11收稿 ) 文章编号 : 1005- 2216 ( 2007) 12 - 0901- 04 and con trovers ies [ J ] . O bstet
2
有统计学意义 ( P < 0 05) 。研 究表 明 A CA 和 抗
GP1 抗
体联合、 多次测 定 , 可以 提高 自身 免疫 型复 发性 流 产患 者 A PA 诊断率 , 降低漏诊率。为了 提高自 身免疫 型复发 性流 产的诊断率 , 建议临床上需要对 A PA 根 据病情进行 5 次以 上测定。 3 治疗 目前治疗自身免 疫型复发性流产主要策略为免疫抑制 加抗凝疗法 , 主要 方案包 括 : 阿司 匹林 ( 单 用 ) 或合 并可 的 松 ; 肝素 ( 单用 ) 或合并可的 松 ; 大剂量免 疫球蛋 白。 L ubbe 等 [ 2] 最早采用 40~ 60mg 可的 松 + 80mg 阿司 匹林 , 当初 由 于剂量大 , 临床上有出血倾向、 早产和妊 娠期糖尿病等治疗 并发症。随后在 1983- 1990 年间 , 阿司匹 林单用或者 合并 大剂量可的松成为当 时的主要疗 法。 1990 年后 , 肝素 主要 应用于此类流产患 者抗高 凝状态 , 后来 发现低 分子量肝 素 成为最常用的制剂 , 不但能抑制高凝状态 , 而且还减少血小 板减少性紫癜和骨质疏松等并 发症。研 究发现低分子量肝 素不能通过胎盘 , 目前尚未发现有胎儿致畸作用。 自 1990 年 , 本中心对自身免疫型流产的主要治疗 方案 为小剂量可的松 ( 5mg /d 起 ) 和低剂量阿 司匹林 ( 25m g /d) 。 阿司 匹林用量 国外报 道在 80~ 120m g , 而本中 心根据检 测 患 者 的 血 小 板 聚 集 实 验 结 果, 调 节 阿 司 匹 林 用 量, 自 25mg /d 起 始 , 使 得血 小板 的 聚集 度保 持 在 38 % ~ 70% 之 间 , 当低于 38% 时 , 及时 减少 或者 停用 阿 司匹 林。国外 学 者给此 类流产 患者的 可的松 剂量较 大 , 为 15~ 60m g , 常引 起一些并发症 , 例如产褥 感染、 假库 欣综合征、 妊 娠期糖 尿 病等 , 而本 中 心根 据 检 测 ACA 滴 度 变 化 , 使 用 的 剂 量 为 5~ 10m g , 取得同样的效 果 , 尚 未见到 不良反 应。使用肝 素 也可调节高凝状态 , 个别 国外研 究的监 测指标 是活化部 分 凝血激酶时间 ( APTT ), 或者无 任何指 标 , 而 是直 接常规 使 用肝素。本中心则是通过检 测外周血 D 二聚体 , 使用 低分 子肝素 皮下 注 射 5 000 ~ 10 000U, 使得 D 二 聚 体维 持 在 0 3~ 0 4m g /L 。目前 , 本中心通过检测 A PA ( ACA 和抗
在中或高滴度 的 IgG 型 和 ( 或 ) IgM 型 ACA ( EL ISA 法检 测
2
G P1 依赖性 A CA ) 。 ( 2 ) 至 少间隔 6 周的 2 次 或者 2 次 本中心对 2005 年 1 月至 2007 年 4 月 在我院妇产 科就
以上发现血浆中存在 狼疮抗凝物。 诊的 417 例有复发 性流 产患者 进行 回顾 分析 , 应 用 EL ISA 法 , 对患者血清中的 ACA 及抗
中国实用妇科与产科杂志 2007年 12 月 第 23 卷 第 12期
901 段开始使用 , 持续在妊娠各 个阶段 , 间隔 3~ 6 周对 上述 指 标进行监测 , 随时改变药物的剂量 [ 5] 。 大剂量免疫球蛋白也是治疗自身免疫型复发性流 产的 方法之一 , 确定妊娠后 , 即开始 使用 , 静脉输 入免疫 球蛋 白 0 5g /kg , 连用 2d, 每 4 周重复 1 次 , 至孕 33 周。近些年 , 还 有学者在使用免疫球 蛋白疗 法的同时 , 加 用低分子 肝素 或 阿司匹林 , 这些 都没有显示 比免疫抑 制 + 抗高 凝方案疗 效 更佳 , 而且由于静脉 输入血液制品治疗费用高 , 并有潜在 血 源性感染的危险 , 国内较少使用。 参 考 文 献