药物安全性评价和GLP实验室

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1. 种类和制定过程(续)
6. 垂（频）死中死亡试验系统／动物处理； 7. 试验系统的尸检或者尸解； 8. 标本的收集采取与标记； 9. 组织病理学检查； 10. 文件资料的处理、存放和检索； 11. 仪器设备的校正（准）和保养； 12. 试验系统的转移（运）、取（替）代和鉴别方法。
急性毒性
长期毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
特殊毒性
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
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第2节 药物安全性评价GLP实验室
• 非临床安全性研究质量管理规范（good laboratory practice for nonclinical laboratory studies, GLP）
发现并修正 4. 保证临床用药安全
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GLP的基本精神
GLP的基本精神在于：“怎样减少人为的误差， 以得到可信性高的实验数据”。
实验条件 实验系统 实验人员 实验操作 实验资料
标准化 规范化
降低系统误差 避免偶然误差 杜绝过失误差
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实验数据 和结果的
质量
药物GLP认证试验项目
• 单次和多次给药毒性试验(啮齿类) • 单次和多次给药毒性试验(非啮齿类) • 生殖毒性试验(I段、 II段、III段) • 遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试
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药物非临床安全性评价的目的
• 1.提供药物安全性的实验数据，支持I期临床研 究。
• 2.确定临床实验的安全性起始剂Biblioteka Baidu，以及可接 受的安全剂量范围。
• 3.通过广泛检测，发现任何潜在和未知的毒性 。
• 4.在药物开发中获得最大的利益/风险性比率 。
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药物非临床安全性评价的局限性
• 1.人与动物的种属差异，反应的敏感性不同， 甚至有质的差异→假阳性、假阴性；如，沙利 度胺。
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GLP实验室申请的资料审查内容（续）
五、动物饲养区域及动物试验区域情况
➢ 动物设施面积和动物收容能力情况 ➢ 各动物饲养区的平面图 ➢ 动物饲养区人流、动物流、物品流、污物流、空气
流等流向图 ➢ 环境条件 ➢ 饲料、饮水、垫料等动物用品的来源与检测 ➢ 功能实验室、化学及生物污染特殊区域的环境控制
验) • 致癌试验 • 局部毒性试验 • 免疫原性试验 • 安全性药理 • 依赖性试验 • 毒代动力学试验
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药物GLP认证检查主要内容
• 组织机构和人员 • 实验设施与管理 • 仪器设备和实验材料 • 标准操作规程 • 研究工作的实施 • 资料档案 • 其它(实验技术现场考核、计算机系统) • 申请试验项目
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3． 质量保证单位及其职责
• 保 存 实 验 机 构 的 Master Schedule，Protocols 和 SOPs（各1份）。
• 研究进行期间对研究课题多次监察，以确保研究的 一致性。记录和签署每次监察的结
• 重要问题和发现立即口头知会课题长或提交书面报 告，陈述所发现的问题以及采取的相应措施
我国>100万人耳聋 >6万人
药物非临床安全性评价产生的背景
• 国际经济合作与发展组织（OECD）
– 提出了新化学物上市前的最低限度的安全性评 价项目
– 制定了一系列的毒性实验准则 – 凡按此实验准则进行的毒理学实验，成员国间
相互承认和接受
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第1节 药物非临床安全性评价
• 药物非临床安全性评价
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1.实验设施（续)
• 实验设施应有和排放污染的水、土壤或其它材料的能力。 如存养动物,则应有收集和处理所有动物废物和排泄物的能 力，或者具有安全消毒的装置。
• 实验设施应按实验设计方案要求，具备调控环境条件如温 度、温度、光线等能力。
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2. 仪器设备
• 关键仪器设备 (critical equipment) • 常规仪器设备 • 安全设施与设备 • 仪器设备的认证。计量审计及日常维修保养
• 2.毒理学实验给药剂量较大，存在高浓度向低 浓度外推的不确定性。
• 3.实验动物数量有限，对发生率较低的毒性难 于发现→小数量动物向大规模人群外推的不确 定性。
• 4.实验动物遗传背景、身体状况一致，而临床 用药的人群个体差异较大。
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药物毒理学
全身用药毒性
局部用药毒性
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迟发性脑病
耳聋 心肌梗实塞用和文心档脏猝死
受害地区 欧、美、亚 欧、美 各国 各国 各国 欧、美 美国
欧、美、加 法国 美国 欧、美、日 英、美、澳 日本 美国 美国 各国 各国 各国
受害人数 死亡儿童>585人 >100人 死亡>10000人 死亡>2082人 约1/3用药者 万人失明，1人死亡 358人中毒，107人死亡 死亡500人，肾病2000人以上 死亡110人，中毒270人 >1000人 >10000人，死亡5000人 死亡3500人 中毒>7856人，死亡率5% >300人 >2257万人
• 经济合作与发展组织OECD——化学制品如工 业化学品、人用药品、兽用药品、化妆品、食 品添加剂及农药等
• 中国SFDA——药品
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实施GLP的目的
• GLP已成为国际上药物安全性试验研究共同遵循 的规范
• 世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则是 一致的
1. 提高药品非临床研究的质量 2. 确保试验数据的真实性、完整性和可靠性 3. 最大限度地避免人为因素产生的错误和误差，尽可能在试验早期
被准确地记录并核实。 -当实验过程中某些可能影响研究质量和结果一致性
性的未预料到的情况发生时，及时采取措施（行 动）补救，并且立即如实记录。 -确保GLP的各项规定都遵守执行。保证所有的原始 资料、文件、实验设计、标本及正式实验报告按 档案材料保存和管理。 签署正式研究报告，按照国家法规规定签署遵守 声明（Compliance Statement）。
– 指在人临床实验之前的毒理学实验研究，即 按照规定的毒理学程序和方法评价药物对机 体产生的有害反应，并外推到通常条件下应 用药物对人体和人群的健康是否安全。
– 研究内容：评价药物的毒性反应
• 判断剂量和时间与毒性的关系：最小中毒量、最 小致死量、毒性反应的起始和持续时间
• 确定药物毒性的靶器官、中毒机制、毒性反应的 性质与可逆性、毒性剂量与安全范围
– 由项目负责人根据药物特点、药物安全性实验 指导原则和GLP实施规定制定
• 将实验方案递呈质量保证部门审查，同时 检查以往的SOP是否适应于该项实验。
• 实验进行中各业务部门实验工作记录、执 行实验方案和SOP实施情况。
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GLP实验流程（续）
• 总结报告：收集实验记录、对资料和数据 进行处理，计算统计学及生物学意义；归 纳药物毒性的主要靶器官，及临床上可能 出现的毒性反应。
• 审定无未经批准或记录的偏离Protocol和SOP的情 况发生或出现
• 审校正式实验报告，确保报告中对研究方法SOP的 描述准确无误，实验结果确实是原始资料整理分析 的结果
• 拟写和签署附在正式报告的质量保证声明
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（二）实验设施和仪器设备的规定要求
1.实验设施
• 实验机构具备足够的实验动物房间或者其他试验系统 区域，以使（1）不同种属的动物或试验系统分别饲 育（2）不同的课题分离饲育（3）Quarantine动物 （4）建立常规或特别的动物饲育系统。
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（一）研究课题的组织和管理
1． 业务／行政主管及其职责
• 任命,指定和更换课题组长 • 确保质量保证单位履行职能 • 提供人力，物力，财力等方面的保证 • 确认各种错误或过失得以纠正 • 对研究人员和质保单位之间的争议作出裁决
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2． 课题组长及其职责
-设计签署实验方案及其它正式文件并且注明日期。 -保证所有实验资料，包括意料之外的试验反应，都
三苯乙醇（治高脂血症）
白内障、阳痿、脱发
反应停（治妊娠反应）
海豹样畸形儿
异丙肾上腺素气雾剂（平喘） 氯碘喹啉（治肠炎） 已烯雌酚（治先兆流产）
严重心律失常、心衰 骨髓病变、失明 阴道腺癌（女）
普拉洛尔（抗心律失常）
角膜、心包、腹膜损害
四咪唑(TMS)驱虫药 氨基糖苷类抗生素（抗感染） 关节炎镇痛药“万络”
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（三）SOP的制定和执行
1 . 种类和制定过程
标准操作程序（Standard Operating Procedure,
SOP） 凡是实验设计方案中没有详细说明的常规方 法和操作程序，都应该制SOP。GLP明确规定，至少 需要就以下具体方法和操作步骤制定标准操作程序: 1. 试验系统／动物的准备 2. 试验系统／动物的饲养管理 3.受试物、对照物和参照物的接收、鉴别、贮放、配 制，以及采样方法； 4. 对试验系统的观察; 5.（试）验和测试（定）方法
• 资料存档：将实验方案、各个环节的原始 记录、各种标本及总结报告保存于档案部 门。
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软件要求
• 1.建立完善的组织管理体系 • 2.高素质的工作人员队伍 • 3.对各项工作必须采用的标准操作规程（
SOP） • 4.对实验的全过程要求详细的进行记录 • 5.对数据管理与统计分析要求 • 6.组织严密的实验全过程的监督、检查和审
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GLP实验室申请的资料审查内容
一、机构概要
➢机构发展概况 ➢组织机构框架图 ➢实验设施平面图 二、组织机构的设置与职责 三、机构人员构成情况、人员基本情况以及参加
培训情况
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GLP实验室申请的资料审查内容（续 ）
四、机构主要人员情况
➢机构负责人 ➢质量保证部门负责人 ➢专题负责人 ➢动物饲养管理负责人 ➢组织病理学检查部门负责人 ➢资料保管负责人 ➢供试品管理负责人 ➢其他负责人
药物（用途） 甘汞（驱虫、牙粉、通便） 蛋白银（抗炎、消毒）
毒性反应 汞中毒 银质沉着症
醋酸铊（头癣）
铊中毒
氨基比林（解热镇痛）
粒细胞缺乏
硫代硫酸钠金（风湿、哮喘）
肝、肾、骨髓损害
二硝基酚（减肥）
磺胺酏，二甘醇作溶剂（抗菌消 炎）
非那西丁（解热镇痛）
白内障 肝肾损害 肾损害、溶血
二磺二乙基锡（治疥疮、粉刺耳） 神经毒性、脑炎、失明
查
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硬件要求
• 1.对实验环境中各种设施的构造、宽广度、 配置等有严格要求
• 2.对实验数据的收集、测定或分析等使用的 仪器设备以及控制设备内环境有严格要求
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GLP的基本内容和要求
(一). 研究课题的组织与管理 (二). 对实验设施和仪器设备的规定与要求 (三). 标准操作程序(SOP)的制定和执行 (四). 实验设计方案(Protocol)及其主要内容 (五). 研究资料的收集、整理和报告
• 实验机构应有足够的动物房间或其他试验系统区域， 以分别隔离那些用已知有生物危害的试验系统、受试 物、对照物或参照物，包括易挥发物质、气溶胶、放 射活性材料以及感染性（传染性）微生物。
• 隔离的房间或区域应有诊断、处理和控制试验系统／ 动物疾病的装置。应有效地隔离有疾病、疑有疾病、 或疾病携带的试验系统／动物的房间或区域。
状况 ➢ 清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况 ➢ 实验动物的来源、质量合格证明和检疫情况
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资料审查的内容（续）
六、仪器、仪表、量具、衡器等 七、机构主要仪器设备 八、SOP（制订、修改及废弃） 九、计算机系统运行和管理情况 十、药物安全性评价研究实施情况
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GLP实验流程
• 制定实验方案。
第17章 药物安全性评价和 GLP实验室
张晓君 广州中医药大学药学院
药理学教研室 zhangxj@gzhtcm.edu.cn
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20-21世纪重大药害事件简表
年份 1889~1950 1900~1949 1930~1960 1922~1970 1940 1935~1937
1937
1953 1954 1956 1959~1961 1960 1963~1972 1933~1972 1968~1979 70年代至世纪末 60年代到世纪末 2004
• GLP法规的颁布
– 1999年10月，SDA颁布了《药物非临床研究 质量管理规范（试行）》。
– 2003年6月， SFDA局长2号令《药物非临床 研究质量管理规范》
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GLP的适用范围
• 各国的GLP适用的范围不尽相同
• 美国FDA——色素和食品添加剂、饲料添加剂 、人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗 器具、电子产品等