如何正确认识干扰素对于甲状腺功能的影响-新

IFNα: Mechanism of Action
调控机制
病毒 pDC↑ IFN a↑ 甲状腺细胞 甲状腺细胞
MHCⅡ/TSHR↑ （类抗原递呈）
T 细胞 B 细胞
Leabharlann Baidu抗体（TRAb）
Graves’甲亢
加速/引发甲状腺细胞的自体免疫反应
Graves’甲亢外周血中的DC亚群－mDC和pDC
mDC和pDC诱导T细胞增殖
• 干扰素导致甲状腺素功能异常发生的特点
• 干扰素导致甲状腺素异常发生的高危人群 • 干扰素导致甲状腺素异常发生的处理
干扰素治疗前、中、后的筛查
病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前 检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb)
TSH正常且TAb阴性
每三个月随访一次TSH 直至干扰素治疗结束 干扰素治疗结束时检测 TSH和TAb 如出现异常，处理见后
Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.
高危人群：丙肝患者
• 丙肝患者干扰素治疗后促甲状腺素水平较乙肝高
治疗前 游离三碘甲状腺原氨酸,pmol/L 游离甲状腺素,pmol/L 促甲状腺素,µIU/L
治疗后
治疗前
治疗后
Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448.
• 干扰素导致甲状腺素功能异常发生的特点
• 干扰素导致甲状腺素异常发生的高危人群 • 干扰素导致甲状腺素异常发生的处理
干扰素导致甲状腺素异常发生的 高危人群
• 女性是干扰素治疗后发生甲状腺功能异常的高危 人群
性别 男性 女性 总计 患者 甲状腺功能减退症 甲状腺毒症 总计
F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199–210. Koh LK, et al. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature. Thyroid. 1997 Dec;7(6):891-6.
IFNα的调节作用
免疫学机制
• • • • • • 增加了甲状腺细胞MHC类抗原的表达 激活 CD8+细胞毒性T细胞 激活细胞因子的表达 (IL-6) 调节性T细胞功能下降 激活JAK-STAT通路，从而介导Th1细胞反应 增加淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞以及单核细胞 的活性
非免疫学机制
•抑制TSH诱导的Tg, TPO和 NIS的基因表达；降 低碘有机化；降低甲状腺素的释放
干扰素治疗发生甲状腺功能异常 与药物剂量及疗效无关
所有患者 甲状腺功能异常 无甲状腺功能异常
干扰素诱导治疗 n(%) 干扰素剂量/体重 平均(MIU kg-1) 治疗结束时HCV转阴(n(%) 治疗结束后6个月HCV转阴(n(%)
O. DALGARD, et al. Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha: no association with either interferon dosage or efficacy of therapy. Journal of Internal Medicine 2002; 251: 400 –406.
对于干扰素治疗病毒性肝炎后 发生甲状腺功能异常的认识
上海交通大学医学院 附属瑞金医院
概 况
• 干扰素在治疗病毒性肝炎过程中易发生不良反应， 其中甲状腺疾病是最常见的内分泌方面的不良反 应。 • 据文献报道，接受干扰素治疗的丙肝患者15%发 展成临床甲状腺疾病，有40%的患者产生甲状腺 抗体。 • 这些变化引起临床医生的关注。
干扰素导致甲状腺素异常发生的 高危人群
• 干扰素治疗后甲状腺自身抗体阴性是发生甲状腺 功能异常的保护性因素 • 甲状腺自身抗体水平与甲状腺自身免疫疾病的发 生密切相关 • 干扰素治疗结束时同时存在TgAb和TPOAb是发 生甲状腺功能异常的预测因素
CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 1925–1929, 2001.
结论
• 本研究发现DC亚群在GD患者的外周血中的数量发生了偏 移,表现出pDC的数量的增多及m/p的比值的降低. • 体外试验发现从GD患者外周血分离出的pDC对naï ve T细 胞具有更明显的诱导分化功能. • 因此,无论从数量还是功能上的变化都提示pDC在GD的发 病中起着重要作用.
干扰素导致甲状腺功能异常的发生率
干扰素治疗导致的甲状腺功能异常 通常为一过性的
• 干扰素治疗后甲状腺功能异常通常为一过性的， 持续性功能异常见于1/3的患者，主要是甲状腺功 能减退症以及之前存在自身免疫疾病患者
甲状腺功能异常 甲状腺功能减退症 甲状腺毒症 一过性 持续性
F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199–210.
• 采用干扰素治疗后甲状腺功能异常的发生率为 6.2%，其中甲状腺功能减退症发生率3.9%，稍高 于甲状腺功能亢进2.3%
疾病 乙肝 丙肝 恶性肿瘤 多发性硬化 合计 患者 甲状腺功能减退症 甲状腺毒症 合计
F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199–210.
• 甲状腺功能亢进症（甲亢）
乔本甲亢 甲亢 亚临床甲亢
• 甲状腺功能减退症（甲减）
亚临床甲减
• 干扰素导致甲状腺素功能异常发生的特点
• 干扰素导致甲状腺素异常发生的高危人群 • 干扰素导致甲状腺素异常发生的处理
干扰素导致甲状腺炎的种类及诊断
• 甲状腺功能减退症：甲状腺功能减低症状；实验 室检查为TSH增高，FT3、FT4减低 • Grave病：甲状腺毒症、甲状腺肿大伴或不伴眼 病；实验室检查为TSH降低, FT4、FT3增高 • 破坏性甲状腺毒症：一过性甲状腺毒症，随后甲 状腺功能降低；实验室检查：TSH降低, FT4、 FT3增高，但放射碘摄取减低
干扰素导致甲状腺素异常发生的 高危人群
• 丙肝患者更易患自身免疫性甲状腺疾病 • 很多研究表明丙肝患者较乙肝及正常人群更常出 现甲状腺自身抗体和甲状腺功能异常，因为HCV 与甲状腺自身抗原具有区域性氨基酸同源性，因 此可以通过分子模拟机制激发自身免疫反应。
J-F. Huang, et al. The role of thyroid autoantibodies in the development of thyroid dysfunction in Taiwanese chronic hepatitis C patients with interferon-alpha and ribavirin combination therapy. Journal of Viral Hepatitis, 2006, 13, 396 –401
R. MALIK and H. HODGSON. The relationship between the thyroid gland and the liver. Q J Med 2002; 95:559 –569.
与IFN治疗有关的甲状腺功能障碍的 甲状腺疾病
• 自身免疫性甲状腺炎
永久性甲状腺炎 复发性甲状腺炎 暂时性甲状腺炎 亚急性甲状腺炎
原位杂交检测甲状腺组织内含HCV-RNA
Gene-Enviroment Interaction-Mechanisms
高危人群：丙肝患者
• 丙肝患者较乙肝甲状腺自身抗体滴度更高
Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448.
TSH正常而TAb阳性
每两个月随访一次TSH 直至干扰素治疗结束 干扰素治疗结束时检测 TSH和TAb 如出现异常，处理见后
TSH异常而TAb+/-
进一步明确甲状腺 功能异常的种类 处理见后
Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.
高危人群：甲状腺自身抗体较高者
• 甲状腺自身抗体较高者在干扰素治疗后更易 发生甲状腺功能异常
参数 未发生甲状腺 功能异常 发生甲状腺 功能异常
Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448.
Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672. C. CARELLA, et al. Interferon--Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):3656–3661.
高危人群：甲状腺自身抗体阳性者
• 甲状腺自身抗体阳性者在干扰素治疗后更易发生 甲状腺功能异常
基线时甲状腺 自身抗体 阳性 阴性 发生甲状腺 功能异常 未发生甲状腺 功能异常
F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199 –210.