毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
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第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
毒理学基础整理
1.胃肠道
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
19
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
– 甲氰咪胍、阿司匹林能抑制其活性。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
环境毒理学 第三章
定义:
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017
而 苯胺pKa =5，如胃内pH = 2，
就是分子中含 有氨基的有机
则 5 - 2 = lg（解离型BH+/ 非解离型B）= 3
化合物，例如
查反对数： BH+/ B= 1000/1 即99.9 %为解离型。 胺类化合物。
另外一些因素如化学毒物的分子大小与构象也可对简单 扩散产生影响。
（2） 滤过
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗 透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球 的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过分子量小于白蛋白（分子量 60000）的分子。但大部分细胞的膜孔都较小，只能通过分子量小于100200、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、 CO2等气体分子。
一般来说，化学毒物的脂/水分配系数越大，经生物膜 扩散转运的速率越快。但该系数过高的化学毒物难以通过脂 质双分子层中的水相，且易于存留在膜内，也不容易透过生 物膜扩散。故最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易 溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
化学毒物的解离状态
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部 分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散； 而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。
阴囊处角质层最易通过，手、脚掌最难。皮肤改变如 损害角质层，潮湿，充血及局部炎症有利于化学毒物吸收。
(四) 经其它途径吸收
在毒理学动物实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静 脉注射进行染毒。静脉注射可使化学毒物直接进入血液， 分布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸 收化学毒物很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，部分经 代谢处理后（即首过消除）到达其它器官。
主动转运对化学毒物的吸收、已吸收的化学毒物在体内的不均 匀分布以及排泄具有重要意义。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
第3章 毒物的体内过程
1第三章2第一节生物转运一、外源化学物的体内动态过程吸收（A bsorption）分布(D istribution) 代谢(M etabolism)排泄(E xcertion)ADME 过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程生物转化生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。
即为外源化学物在体内量的改变的过程。
生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质的改变的过程。
3二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)4生物膜的结构：流动镶嵌模型脂质蛋白质少量的糖5生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障67简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运 主动转运胞吞作用胞吐作用 膜动转运高→低低→高三、生物转运耗能耗能（一）被动转运(passive transport)1、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。
随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。
毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。
8影响简单扩散的因素有：外来化合物在脂质中的溶解度脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。
只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。
外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力92、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。
食品毒理学-第三章1 生物转运
生物转运--
吸收、分布与排泄
生物转化--
代谢变化
毒物动力学 Toxicokinetics
毒效动力学 Toxicodynamics
1
化学毒物对机体的毒性作用，一般 取决于两个因素
➢ 化学毒物的固有毒性和接触量 ➢ 化学毒物或其活性代谢物在靶器
官内的浓度和持续时间
与化学毒物在 体内的ADME
过程有关
1
➢ 气温、湿度：皮肤血流速度和出汗状况， ➢ 皮肤完整性： ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同: ➢ 皮肤附属物：汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊
、皮脂腺和汗腺直接进入血液 ➢ 种属差异 大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤
通透性与人接近
四、其它途径
➢ 毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、 肌内注射、皮下注射等
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
1
（二）化学物通过生物膜转运的方式
➢被动转运
简单扩散 (free diffusion)
(passive transport) 滤过 (filtration)
高→低
➢易化扩散(facilitated diffusion)
➢主动转运
(active transport) ➢膜动转运 (cytosis)
二、吸收 absorption
外来化合物从机体的接触部位透过生物 膜屏障进入血液的过程。
1
吸收途径 １、经胃肠道吸收 ２、经呼吸道吸收 3、经皮肤吸收 4、其它途径 ：
静脉注射、肌肉注射等
1
一、胃肠道吸收
➢ 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一 ➢ 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位
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酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
机体对外源性化学物生物转运和生物转化的途径
第三章 外源化学物在体内的生物转运和转化 前言
外源化学物与机体接触后，经吸收、分布、代谢和排 泄，然后在体内消失或离开机体。
吸收（absorption）:外源化学物由与机体接触部位 进入血液的过程。
☞溶质载体（solute carriers, SLC)
①有机阴离子转运多肽 (organic-anion transporting peptide , Oarp
②有机阴离子转运蛋白 (organic-anion transporter , Oat )
③肽类转运蛋白 （peptide transpoters, Pept)
毒物在体内的蓄积部位。 贮存库的意义：
＊急性中毒的保护作用 ＊血中游离毒物来源，潜在危害 常见贮存库：
＊血浆蛋白质 ＊肝、肾 ＊脂肪组织 ＊骨骼组织
（二）体内特殊屏障 1. 屏障（barrier)定义
有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学 功能，可以阻止或延缓某些外源化学物进入,称为屏障. 2. 体内常见屏障： (1)血脑屏障（blood-brain barrier) 解剖生理基础： ► NS的血管内皮细胞紧密结合，细胞间无或小逢 ►脑毛细血管内皮细胞的多药耐受蛋白（mdr)运毒 物 回血 ► NS毛细血管被星形胶质细胞包围 ► NS组织间液的蛋白质浓度较机体其它部位低
分布（distribution）:吸收入血的化学物经血流分散 到全身组织细胞中的过程。
代谢（metabolism）:在组织细胞中，外源化学物经 各种酶系的催化，发生化学结构与性质的变化，称为 代谢。也称代谢转化（metabolic transformation）或 生物转化（biotransformation）.
（2）滤过（filtration） 毒物通过细胞膜上的小孔（约0.4um）跨
膜转运。H2O、乙醇、尿素，顺浓度梯度。
第一节 化学物在体内的生物转运
2. 特殊转运
（1）主动转运（active transport） §定义：逆浓度梯度 §特点： ①载体参加； ②逆浓度梯度； ③耗能； ④载体有对毒物的特异、选择性； ⑤运转量有极限（饱和）。
§已知的主动转运系统(两类） ☞ATP结合盒转运蛋白 （ATP-binding cassette transporters, ABC transporters) ①多药耐药蛋白 （multidrug resistance,Mdr) P-糖蛋白家族 (phosphoglycoprotein, P-gp) ②多耐受药物蛋白 (multiresistant drug protein, Mrp) ③乳腺癌耐受蛋白 （breast cancer resistance protein, Bcrp)
( 2)易化扩散（ facilitated diffusion ) 膜上蛋白载体与毒物结合，构象发生变化， 形成适合毒物透过的通道进入细胞 ，顺浓 度梯度,不耗能。
SLC家族的 有机阳离子转运蛋白 （organic cation transporter)
3. 膜动转运（cytosis） ①吞噬作用(phagocytosis)
第二节 外源化学物在体内的生物转化
一、生物转化的意义 生物转化（biotransformation)
指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成 代谢产物的过程。也称为代谢转化。 生物转化的意义 利于排泄 代谢解毒（metabolic detoxication) 代谢活化(metabolic activation)
（三）经皮吸收 部 位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
穿透相：过角质层 吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
脂/水分配系数 种属 皮肤不同部位 皮肤完整性 温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔 皮下（内） 肌肉 静脉
三、分布（Distribution)
1. 被动转运（passive transport） （1）简单扩散（simple diffusion） 条件: ♫浓度梯度(concentration gradient) ♫脂质中的溶解度（solubility in lipid） ♫脂/水分配系数 （lipid/water partition coefficient) ♫解离或离子状态 （dissociation or ionization）
活性中间产物（reactive intermediate) 亲电子剂 自由基 亲核剂（少见） 氧化还原剂（少见）
二、生物转化酶
毒物代谢酶（生物转化酶） 结构酶：在体内持续地少量表达的酶。 诱导酶：受外来化学物刺激（诱导）合成的酶。
毒物代谢酶特征： 多态性 立体选择性
毒物代谢酶的分布 组织分布 肝 肝外组织 细胞内分布：内质网（微粒体）；胞浆 核、线粒体、溶酶体少。
(2)胎盘屏障（placental barrier) 解剖生理基础： ►母体与胚胎组织成分的差别（如脂肪） ►母体与胎体之间的多层细胞，因动物种属而异 人三层（血绒膜胎盘） 兔妊娠初期6层（上皮绒膜胎盘），末期1层 大鼠一层（血内皮胎盘） ►胎盘的主动转运系统 多药耐受蛋白（mdr)
四、排泄 §排泄（excretion） 是化学毒物及其代谢产物向体外转运的过程。是 生物转运的最后一个环节。 §主要途径 ＊经肾脏（尿液）排泄 ＊经肝、胆汁（粪便）排泄 ▪肠肝循环（enterohepatic circulation) ＊经肺（呼气）排泄 ＊其它途径：脑脊液、乳汁、汗液、唾液 毛发、指甲
遗传多态性系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基 因形式。 实例： 人的CYP1A1（芳烃羟化酶） 谷胱甘肽S-转移酶（GST） N-乙酰转移酶(NAT)
第二节 外源化学物在体内的生物转化
(二) 毒物代谢酶的诱导和阻遏 1.酶的诱导（enzyme induction）
许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有 活力增强，这种现象称为～。 诱导剂(inducer) 凡具有诱导效应的毒物称为～。
将吸收、分布、代谢和排泄总称为生理处置或处置 （physiological disposition or disposition）;也称外源 化学物的体内过程（toxicant processing in vivo .)也称 ADME过程(Absorption；Distribution； Metabolism; Excretion)
➢ 阐明外源化学物毒作用机制 ➢ 探明化学物种属差异存在的原因 ➢ 预测人类暴露化学物后的处置及在毒
性中的作用 ➢ 有助于阐明化学物的联合作用机制 ➢ 通过改变外源化学物的ADME过程来
预防和治疗化学中毒
第一节 化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）结构
细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 ＊脂质双分子层 ＊膜蛋白（结构pro、受体、
固态颗粒入细胞内； ②胞饮作用(pinocytosis)
液态颗粒入胞内； ③胞吐作用(exocytosis)
细胞内到细胞外。
二、吸收
1. 定义 毒物从接触部位（一般为机体的外表面如皮肤 或内表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）转运 至血循环的过程。 2. 毒理中常见的吸收部位： 呼吸道、消化道、皮肤 实验研究也用特殊途径：如腹腔、iv、im、皮 下注射
第二节 外源化学物在体内的生物转化
（二）Ⅱ相反应 结合反应（conjugation)
1.葡萄糖醛酸结合 2.乙酰化 3.硫酸结合 4.氨基结合 5.甲基化 6. 谷胱甘肽结合
第二节 外源化学物在体内的生物转化
四、影响外源化学物生物转化的某些因素
(一) 物代谢酶的遗传多态性(genetic polymorphism) 定义：
（一）经胃肠道吸收
部位：整个胃肠道，主要小肠 吸收的机制：被动扩散、膜孔过滤、载体中介、膜动 影响因素：
♪毒物脂溶性、pKa; 胃肠道pH ♪肠道菌群 ♪食物 ♪胃肠蠕动
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
机体对外源性化学物生物转运和生物转化的途径
第三章 外源化学物在体内的生物转运和转化 前言
外源化学物与机体接触后，经吸收、分布、代谢和排 泄，然后在体内消失或离开机体。
吸收（absorption）:外源化学物由与机体接触部位 进入血液的过程。
☞溶质载体（solute carriers, SLC)
①有机阴离子转运多肽 (organic-anion transporting peptide , Oarp
②有机阴离子转运蛋白 (organic-anion transporter , Oat )
③肽类转运蛋白 （peptide transpoters, Pept)
毒物在体内的蓄积部位。 贮存库的意义：
＊急性中毒的保护作用 ＊血中游离毒物来源，潜在危害 常见贮存库：
＊血浆蛋白质 ＊肝、肾 ＊脂肪组织 ＊骨骼组织
（二）体内特殊屏障 1. 屏障（barrier)定义
有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学 功能，可以阻止或延缓某些外源化学物进入,称为屏障. 2. 体内常见屏障： (1)血脑屏障（blood-brain barrier) 解剖生理基础： ► NS的血管内皮细胞紧密结合，细胞间无或小逢 ►脑毛细血管内皮细胞的多药耐受蛋白（mdr)运毒 物 回血 ► NS毛细血管被星形胶质细胞包围 ► NS组织间液的蛋白质浓度较机体其它部位低
分布（distribution）:吸收入血的化学物经血流分散 到全身组织细胞中的过程。
代谢（metabolism）:在组织细胞中，外源化学物经 各种酶系的催化，发生化学结构与性质的变化，称为 代谢。也称代谢转化（metabolic transformation）或 生物转化（biotransformation）.
（2）滤过（filtration） 毒物通过细胞膜上的小孔（约0.4um）跨
膜转运。H2O、乙醇、尿素，顺浓度梯度。
第一节 化学物在体内的生物转运
2. 特殊转运
（1）主动转运（active transport） §定义：逆浓度梯度 §特点： ①载体参加； ②逆浓度梯度； ③耗能； ④载体有对毒物的特异、选择性； ⑤运转量有极限（饱和）。
§已知的主动转运系统(两类） ☞ATP结合盒转运蛋白 （ATP-binding cassette transporters, ABC transporters) ①多药耐药蛋白 （multidrug resistance,Mdr) P-糖蛋白家族 (phosphoglycoprotein, P-gp) ②多耐受药物蛋白 (multiresistant drug protein, Mrp) ③乳腺癌耐受蛋白 （breast cancer resistance protein, Bcrp)
( 2)易化扩散（ facilitated diffusion ) 膜上蛋白载体与毒物结合，构象发生变化， 形成适合毒物透过的通道进入细胞 ，顺浓 度梯度,不耗能。
SLC家族的 有机阳离子转运蛋白 （organic cation transporter)
3. 膜动转运（cytosis） ①吞噬作用(phagocytosis)
第二节 外源化学物在体内的生物转化
一、生物转化的意义 生物转化（biotransformation)
指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成 代谢产物的过程。也称为代谢转化。 生物转化的意义 利于排泄 代谢解毒（metabolic detoxication) 代谢活化(metabolic activation)
（三）经皮吸收 部 位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
穿透相：过角质层 吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
脂/水分配系数 种属 皮肤不同部位 皮肤完整性 温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔 皮下（内） 肌肉 静脉
三、分布（Distribution)
1. 被动转运（passive transport） （1）简单扩散（simple diffusion） 条件: ♫浓度梯度(concentration gradient) ♫脂质中的溶解度（solubility in lipid） ♫脂/水分配系数 （lipid/water partition coefficient) ♫解离或离子状态 （dissociation or ionization）
活性中间产物（reactive intermediate) 亲电子剂 自由基 亲核剂（少见） 氧化还原剂（少见）
二、生物转化酶
毒物代谢酶（生物转化酶） 结构酶：在体内持续地少量表达的酶。 诱导酶：受外来化学物刺激（诱导）合成的酶。
毒物代谢酶特征： 多态性 立体选择性
毒物代谢酶的分布 组织分布 肝 肝外组织 细胞内分布：内质网（微粒体）；胞浆 核、线粒体、溶酶体少。
(2)胎盘屏障（placental barrier) 解剖生理基础： ►母体与胚胎组织成分的差别（如脂肪） ►母体与胎体之间的多层细胞，因动物种属而异 人三层（血绒膜胎盘） 兔妊娠初期6层（上皮绒膜胎盘），末期1层 大鼠一层（血内皮胎盘） ►胎盘的主动转运系统 多药耐受蛋白（mdr)
四、排泄 §排泄（excretion） 是化学毒物及其代谢产物向体外转运的过程。是 生物转运的最后一个环节。 §主要途径 ＊经肾脏（尿液）排泄 ＊经肝、胆汁（粪便）排泄 ▪肠肝循环（enterohepatic circulation) ＊经肺（呼气）排泄 ＊其它途径：脑脊液、乳汁、汗液、唾液 毛发、指甲
遗传多态性系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基 因形式。 实例： 人的CYP1A1（芳烃羟化酶） 谷胱甘肽S-转移酶（GST） N-乙酰转移酶(NAT)
第二节 外源化学物在体内的生物转化
(二) 毒物代谢酶的诱导和阻遏 1.酶的诱导（enzyme induction）
许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有 活力增强，这种现象称为～。 诱导剂(inducer) 凡具有诱导效应的毒物称为～。
将吸收、分布、代谢和排泄总称为生理处置或处置 （physiological disposition or disposition）;也称外源 化学物的体内过程（toxicant processing in vivo .)也称 ADME过程(Absorption；Distribution； Metabolism; Excretion)
➢ 阐明外源化学物毒作用机制 ➢ 探明化学物种属差异存在的原因 ➢ 预测人类暴露化学物后的处置及在毒
性中的作用 ➢ 有助于阐明化学物的联合作用机制 ➢ 通过改变外源化学物的ADME过程来
预防和治疗化学中毒
第一节 化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）结构
细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 ＊脂质双分子层 ＊膜蛋白（结构pro、受体、
固态颗粒入细胞内； ②胞饮作用(pinocytosis)
液态颗粒入胞内； ③胞吐作用(exocytosis)
细胞内到细胞外。
二、吸收
1. 定义 毒物从接触部位（一般为机体的外表面如皮肤 或内表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）转运 至血循环的过程。 2. 毒理中常见的吸收部位： 呼吸道、消化道、皮肤 实验研究也用特殊途径：如腹腔、iv、im、皮 下注射
第二节 外源化学物在体内的生物转化
（二）Ⅱ相反应 结合反应（conjugation)
1.葡萄糖醛酸结合 2.乙酰化 3.硫酸结合 4.氨基结合 5.甲基化 6. 谷胱甘肽结合
第二节 外源化学物在体内的生物转化
四、影响外源化学物生物转化的某些因素
(一) 物代谢酶的遗传多态性(genetic polymorphism) 定义：
（一）经胃肠道吸收
部位：整个胃肠道，主要小肠 吸收的机制：被动扩散、膜孔过滤、载体中介、膜动 影响因素：
♪毒物脂溶性、pKa; 胃肠道pH ♪肠道菌群 ♪食物 ♪胃肠蠕动