第九章肿瘤与癌基因总结
肿瘤遗传知识点总结
肿瘤遗传知识点总结一、肿瘤的遗传基础肿瘤的遗传基础主要包括三个层面的遗传变异：基因型、表观基因型和全基因组。
1. 基因型：即细胞核内基因组的遗传信息。
基因型的遗传变异包括基因突变、基因重排、基因扩增和基因缺失等。
这些遗传变异可能导致染色体异常、蛋白质功能失调、细胞增殖异常等，最终导致肿瘤的发生。
2. 表观基因型：即影响基因表达的遗传修饰。
表观基因型的遗传变异包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。
这些遗传变异可能导致基因的表达异常，改变细胞的生物学功能，从而促进肿瘤的发生。
3. 全基因组：即细胞内全部基因组的遗传信息。
全基因组的遗传变异包括染色体数目异常、染色体结构异常和整个基因组的遗传异常等。
这些遗传变异可能导致基因组稳定性的失调，促进肿瘤的发生。
以上三个层面的遗传变异共同构成了肿瘤的遗传基础。
理解和揭示这些遗传变异的发生和发展机制，对于预防和治疗肿瘤具有重要意义。
二、遗传突变的发生和发展机制遗传突变是指在细胞分裂和增殖过程中，细胞的遗传信息发生变异，导致基因型、表观基因型和全基因组的遗传异常。
遗传突变的发生和发展机制主要包括以下几个方面。
1. DNA复制错误：DNA的复制是细胞增殖的必要过程，但在复制过程中会产生错误。
这些错误可能导致基因组的遗传变异，促进肿瘤的发生。
2. DNA修复失调：细胞内有多种DNA修复机制，可以帮助细胞修复DNA损伤。
但当这些修复机制出现失调时，会导致DNA的遗传变异，从而促进肿瘤的发生。
3. 病毒、化学物质和辐射的影响：病毒的侵染、化学物质的暴露和辐射的作用，都可能导致细胞的遗传信息发生变异，从而促进肿瘤的发生。
4. 遗传易感性：个体的遗传易感性是影响遗传突变发生和发展的重要因素。
一些基因型和表观基因型的遗传变异，会增加个体对于遗传突变的易感性，从而促进肿瘤的发生。
以上几个方面共同影响了遗传突变的发生和发展。
对于这些机制的深入了解，有助于找到抑制肿瘤遗传突变的方法，从而预防和治疗肿瘤。
肿瘤与遗传知识点总结
肿瘤与遗传知识点总结一、肿瘤基础知识1. 肿瘤的定义肿瘤是指体内发生的一种异常生长的组织。
它是由于体内正常细胞受到某种外界或内部因素的影响，导致细胞的基因发生突变或控制失常，从而使细胞出现异常生长和增殖的现象。
2. 肿瘤的病因肿瘤的病因非常复杂，包括遗传因素、环境因素、生活方式等多种因素。
其中遗传因素在肿瘤的发生中起着重要作用。
3. 肿瘤的分类按照其组织来源和形态特征，肿瘤可以分为良性和恶性肿瘤。
良性肿瘤生长缓慢，有完整的包膜，不具有侵袭性和转移性。
恶性肿瘤生长快，表面不光滑，有侵袭性和转移性。
4. 肿瘤的检查与诊断肿瘤的检查与诊断包括临床症状观察、体格检查、影像学检查（如X线、CT、MRI等）、实验室检查（如血常规、肿瘤标志物检测等）和组织病理检查。
二、肿瘤与遗传1. 遗传病因肿瘤的发生与遗传因素密切相关。
遗传因素不仅可使个体易患肿瘤，还可影响肿瘤的发展、预后和治疗。
据统计，遗传因素约占肿瘤发生的5%~10%。
2. 肿瘤的遗传类型肿瘤的遗传类型主要包括遗传性肿瘤和非遗传性肿瘤。
遗传性肿瘤是由于遗传因素导致的肿瘤，通常在家族中具有明显的遗传倾向。
而非遗传性肿瘤则是由环境因素或偶发突变所致。
3. 肿瘤的遗传模式肿瘤的遗传模式主要包括单基因遗传、多基因遗传和环境因素影响等。
其中，单基因遗传是指某一种肿瘤是由单一基因突变或遗传变异引起的；多基因遗传则是指某一种肿瘤是由多个基因的突变相互作用引起的。
4. 肿瘤的遗传风险随着遗传研究的深入，人们已经发现了许多与肿瘤相关的遗传因素，包括致癌基因突变、抑癌基因缺失、某些基因多态性等。
这些遗传因素会增加个体罹患肿瘤的风险。
5. 肿瘤的遗传咨询基因检测技术的不断发展，使得肿瘤的遗传咨询成为了一种新型的医学服务。
通过遗传咨询，个体可以了解自己患肿瘤的风险，采取相应的预防和保健措施，避免或延缓肿瘤的发生。
6. 肿瘤的遗传治疗基因治疗是近年来发展迅速的一种新型治疗方法。
癌基因肿瘤抑制基因及生长因子课件.ppt
功能上相关的癌基因家族分类
1. src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性， 能促进增殖信号的转导。
2. ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平 的调节。
3. myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其 他基因转录的作用。
4. sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞 分裂繁殖。
目录
四、肿瘤抑制基因与疾病
RB APC VHL
肿瘤抑制基因在细胞增殖、生长、分化过程中发挥重 要作用，其功能缺失会导致肿瘤等相关疾病的发生，研究 肿瘤抑制基因发挥作用的相关分子机制能够为分子靶向治 疗策略提供理论依据，也为攻克癌症等顽疾带来曙光。
目录
五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发 生中的作用特点
细胞除了生长、增生和分化等现象之外，还存在细胞死亡现 象，即程序性细胞死亡或凋亡。有些肿瘤抑制基因的过量表 达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活 则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。
目录
促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素
目录
第三节 生长因子
Growth factors
20世纪60年代，H. Harris开创了杂合细胞的致 癌性研究
A. Knudson 在 研 究 视 网 膜 母 细 胞 瘤 （retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现
目录
细胞杂交试验
正常细胞 肿瘤细胞
杂交融合 非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞1 杂交融合
肿瘤细胞2
非肿瘤型杂交细胞
正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞
（一）细胞癌变的多基因协同
在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内 环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩 大；
癌症根源基因突变与肿瘤形成的关系
癌症根源基因突变与肿瘤形成的关系癌症是一种常见的疾病，它的发生与基因突变密切相关。
基因突变是指基因序列发生改变，导致基因表达或功能发生异常。
在癌症中，基因突变是导致肿瘤形成的主要原因之一。
本文将探讨癌症根源基因突变与肿瘤形成的关系。
一、基因突变与癌症基因突变是癌症发生的重要原因之一。
正常细胞的生长和分裂是受到基因调控的，而基因突变会导致细胞失去正常的调控机制，从而出现异常的生长和分裂。
这些异常的细胞会不断地分裂和增殖，最终形成肿瘤。
基因突变可以分为两种类型：获得性基因突变和遗传性基因突变。
获得性基因突变是指在生命过程中由于环境因素或其他原因导致基因发生改变。
遗传性基因突变是指基因突变是由父母遗传给子女的。
二、癌症根源基因突变癌症根源基因突变是指导致癌症发生的基因突变。
目前已经发现了许多与癌症根源基因突变相关的基因，例如TP53、BRCA1、BRCA2等。
这些基因突变会导致细胞失去正常的调控机制，从而出现异常的生长和分裂，最终形成肿瘤。
三、肿瘤形成的过程肿瘤形成是一个复杂的过程，包括肿瘤前期、肿瘤发展和肿瘤转移三个阶段。
在肿瘤前期，细胞发生基因突变，但尚未形成肿瘤。
在肿瘤发展阶段，异常细胞开始不断地分裂和增殖，形成肿瘤。
在肿瘤转移阶段，肿瘤细胞开始侵入周围组织和器官，并通过血液或淋巴系统传播到其他部位。
四、基因突变与肿瘤形成的关系基因突变是导致肿瘤形成的主要原因之一。
在癌症中，基因突变会导致细胞失去正常的调控机制，从而出现异常的生长和分裂，最终形成肿瘤。
不同的基因突变会导致不同类型的肿瘤，例如BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌的发生密切相关。
总之，癌症根源基因突变是导致肿瘤形成的主要原因之一。
基因突变会导致细胞失去正常的调控机制，从而出现异常的生长和分裂，最终形成肿瘤。
对于癌症的治疗，了解基因突变的类型和相关基因的作用是非常重要的。
癌基因
分类
1.病毒癌基因 病毒癌基因指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因。 2.细胞癌基因 在正常人及高等动物中，细胞癌基因是普遍存在的，因此又称原癌基因。在每一个正常细胞基因组里都带有 原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。
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Hale Waihona Puke 癌基因转化基因01 分类
03 原家族
目录
02 活化机制 04 产物与功能
基因是指携带有遗传信息的DNA序列，是控制性状的基本遗传单位。癌基因是基因的一类，指人类或其他动 物细胞（以及致癌病毒）固有的基因，又称转化基因，激活后可促使正常细胞癌变、侵袭及转移。癌基因激活的 方式包括点突变、基因扩增、染色体重排、病毒感染等。癌基因激活的结果是其数目增多或功能增强，使细胞过 度增殖及获得其他恶性特征，从而形成恶性肿瘤。
产物与功能
1.细胞外生长因子 作用于细胞膜上的受体或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。 2.跨膜生长因子受体 接受细胞外的生长信号并将其传入细胞内。 3.细胞内信号传导分子 将接收到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。 4.核内转录因子 某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。
活化机制
从正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌基因的过程，称为原癌基因的活化。细胞癌基因活化的机 制主要有四种：
1.获得强启动子与增强子 2.染色体易位 3.基因扩增 4.点突变
原家族
1.ras家族 ras基因家族是最常见的癌基因家族，对正常细胞的增殖和分化起重要调节作用，是目前所知最保守的一个 癌基因家族。 2.myc家族 myc基因是目前研究最多的一类核蛋白类癌基因，包括C-myc、N-myc、L-myc、R-myc4种。myc基因在恶性肿 瘤中的显著特征之一就是经基因扩增和基因突变的方式激活，出现双微染色体和染色体的均染区。激活后的myc 基因大量表达myc蛋白，对细胞生长分化起重要作用。 3.src家族 产物具有蛋白酪氨酸激酶活性，能促进增殖信号的转导，定位于细胞内面或跨膜分布。 4.sis家族 编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂增殖。 5.myb家族
肿瘤的分子生物学
Apoptosis versus Necrosis
细胞凋亡的激发因素
生理性因素 损伤刺激
肿瘤坏死因子家族 FasL、TNF P53 、PTEN 转化生长因子
神经递质 谷氨酸、多巴胺 去除细胞生长因子 基质失去粘附特性
病毒感染 细胞毒素 细胞抑癌基因 自由基
治疗因素 化疗药物 紫外线 中草药
细胞凋亡的抑制因素
②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在
细胞水平上是隐性的，
③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖
细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
p53直接作用于细胞周期
p53通过DNA修复酶进行DNA修复 或凋亡，维持基因组可塑性和基 因组稳定性。
癌细胞的特点:
1） 无限繁殖，癌细胞不受海弗利克界限 （Hayflick limit）的影响。 2） 接触抑制现象丧失 3） 癌细胞间粘着性减弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 细胞骨架结构紊乱 7） 产生新的膜抗原 8） 对生长因子需要量降低
癌的多种类型
图 1997年美国不同癌症的发病率和死亡率 （引自 S.Simmons,2003）
视网膜 母细胞瘤
Rb(retinoblastoma)
三 细胞周期调节基因 2001年诺贝尔医学奖
Leland H. Hartwell
(1939-) Fred Hutchinson Cancer Research Center 1973年发现了控制细 胞周期的特定基因
R. Timothy Hunt
(1943 ) Royal Foundation for Cancer Research 1987年确认、克隆了 控制细胞周期基因
肿瘤学基础-癌基因课件
肿瘤学基础癌基因1杨金娥 2012. 10. 19癌变过程相关的概念| 正常细胞具有接触抑制、生长因子依赖、锚定依赖生长等 特点。
| 接触抑制(contact inhibition): 正常细胞在适当的体外培养 条件下, 虽能增殖分裂，但相互接触后，就会停止分裂。
| 锚定依赖生长(anchorage-dependent growth)：正常贴壁 生长的细胞必须依附在固体基质上才能生长，将它们悬浮 在含培养液的固体培养基中不能增殖。
| 锚定非依赖生长(anchorage-independent growth, AIG) ： 细胞被转化后，能不依赖固体基质，在半固体(琼脂、甲基 纤维素)培养基中增殖形成细胞集落---软琼脂(soft agar)集 落形成实验。
AIG是细胞恶性转化的重要征象。
| 致瘤性(tumorigenicity): 转化细胞移植到敏感动物体内后能长出肿瘤的能力。
常用裸鼠皮下接种。
2癌变过程相关的概念|永生化(Immortalization): 细胞失去分化和凋亡能力而无限 增殖的过程。
特征：无致瘤性、接触抑制、生长因子依赖、锚定依赖生长|转化(Transformation ): 细胞获得致瘤能力的过程。
特征：失去接触抑制 锚定非依赖生长 致瘤性Vecsrc3主要内容1. 癌基因的概念 2. 病毒癌基因与原癌基因的发现与鉴定 3. 原癌基因激活的机制 4. 癌基因的分类及功能41. 1 癌基因 （oncogene ）：使细胞发生恶性转化的基因。
5基因的结构6主要内容1. 癌基因、原癌基因、病毒癌基因的 概念2. 癌基因的发现与鉴定 3. 原癌基因激活的机制 4. 癌基因的分类及功能72. 1 癌基因的发现 —— 病毒癌基因Nobel Prize in Medicine 1966| 1910年：P.Rous发现了致癌病毒 ——鸡 肉瘤组织匀浆后的无细胞滤液皮下注射 于正常鸡，可以引起肿瘤 。
肝癌的肿瘤抑制基因与癌基因
肝癌的肿瘤抑制基因与癌基因肝癌是一种在全球范围内非常具有威胁性的癌症类型。
据世界卫生组织统计数据，每年有超过80万人死于肝癌。
肝癌的发展过程与一系列基因异常相关，其中肿瘤抑制基因和癌基因是肝癌研究的重要领域。
本文将介绍肝癌的肿瘤抑制基因和癌基因，以及它们在肝癌发生和发展中的作用。
一、肝癌的肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因是一类对肿瘤发生具有抑制作用的基因，它们可以调控细胞的生长、分化和凋亡等过程。
在肝癌中，多个肿瘤抑制基因异常表达或失活，进而促进了肿瘤的形成和发展。
1. TP53基因TP53基因是一个广泛研究的肿瘤抑制基因，它在许多肿瘤中都发生异常。
研究发现，在肝癌中，TP53基因突变频率较高，突变后的基因失去了正常的功能，无法抑制肿瘤的形成。
TP53基因的突变在肝癌的早期发展中起着重要的促进作用。
2. CDKN2A基因CDKN2A基因编码的蛋白质是细胞周期调控的重要因子。
该基因在肝癌中也经常发生突变或者甲基化异常，导致基因的失活或者表达下调。
CDKN2A基因异常表达会导致细胞周期异常，促进肝细胞的增殖和癌变。
二、肝癌的癌基因癌基因是一类通过激活细胞增殖、抑制细胞凋亡和促进血管生成等途径，从而促进肿瘤形成和发展的基因。
在肝癌中，一些癌基因的过度表达与肝癌的发生和发展密切相关。
1. c-Myc基因c-Myc基因是肝癌中最具代表性的癌基因之一。
该基因的过度表达与肝癌细胞的增殖和转移等恶性行为密切相关。
c-Myc基因通过调节细胞凋亡抑制和细胞周期的促进等途径，参与了肝癌细胞的恶性转型。
2. K-Ras基因K-Ras基因突变是肝癌中常见的遗传变异事件之一。
K-Ras基因突变导致蛋白质的功能改变，进而激活了细胞信号传导通路，促进细胞的生长和增殖。
K-Ras基因突变在肝癌的发生和发展中起着重要的促进作用。
三、肝癌的治疗与肿瘤抑制基因与癌基因的关系了解肝癌的肿瘤抑制基因和癌基因的异常表达对于肝癌的治疗具有重要意义。
通过针对这些基因的干预，可以抑制肿瘤的生长和扩散。
癌基因与癌
急性肿瘤病毒的v-onc来源 于宿主基因组中的pro-onc
A retrovirus may incorporate a cellular proto-oncogene during an infection. Subsequent mutation or other changes in the proto-oncogene make it oncogenic when the virus transfers it to a new cell in another infectious cycle.
癌症发生的基本模式是一个多阶段的过程，它需 要许多步骤。每一个步骤都是对前一步致癌作用 的加强。
The multi-step carcinogenesis model
The driving force is the accumulation of mutations in time, mostly starting with mutations of the tumour suppressor gene APC. Other mutations mostly affect the oncogene K-ras and the tumour suppressor gene p53 as well as genes lying on chromosome 18, like SMAD4 or DCC. As a consequence of the mutations, the epithelial cells lose their differentiation, which is a prerequisite, and expression of malignant progression at the same time.
肿瘤相关基因知识点总结
XXXX医院肿瘤相关基因知识点总结一、ALK基因二、BRAF基因三、EGFR基因四、ErbB2基因五、KRAS基因六、MET基因七、RAS基因八、RET基因九、ROS1基因一、ALK基因（1）ALK，即人类间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK），于1994年首先发现于间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中，是由1620个氨基酸组成的跨膜蛋白，属于胰岛素受体家族。
（2）EML4是人类棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4），属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族，由N末端碱基区、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区（HELP）及WD重复区三部分构成。
（3）ALK-EML4融合基因定位于2号染色体的短臂上（2p21和2p23），其5’端为EML4的片段，3’端为ALK的片段，由倒置后的EML4基因片段与残余的ALK片段连接。
该融合基因拥有EML4基因中的BASIC区域,疏水的棘皮动物微管相关蛋白区及部分WD重复区（后两部分在部分亚型中缺失）和ALK基因中的Kinase功能区。
（4）EML4-ALK 的信号转导通路为 PI3-K/AKT、STAT3/5、Ras-MEK 和PLC-Y/PIP2等，这些通路与细胞存活、增殖和迁移密切相关。
二、BRAF基因（1 ） BRAF基因是1988年首先在人类尤因肉瘤中发现并克隆确认的一种能转染NIH3T3细胞且有活性的DNA序列。
（2）BRAF基因与ARAF、CRAF基因同属RAF家族，命名为鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1，位于人染色体7q34，长约190kb，编码783个氨基酸的蛋白，相对分子质量为84436，有CR1、CR2和CR3三个保守区。
（3）BRAF是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路重要的转导因子，具有功能的编码区由2510对碱基组成，主要通过有丝蛋白激酶通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶来发挥作用，该酶将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，启动多种因子参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡。
原癌基因与肿瘤ppt课件
境的改变而被激活。
① 人的淋巴瘤细胞中位于第8号染色体上c-myc移位到14号染色体上的免 疫 球蛋白（lg）重链基因调节区附近而被激活。 ② 人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。 ③ 慢性粒细胞白血病细胞的c-abl从9号染色体易位至22号染色体上，形 成 一个嵌合基因即bcr-abl融合基因，其转录的mRNA为原来在9号染色
THANKS
目前肿瘤基因治疗可考虑的目的基因有： ①抗癌基因，如P53等 ②癌基因反义链 ③药物敏感基因 ④细胞因子基因。转染了P53基因和癌基因反义链 的肿瘤细胞，其恶性表型明显受控，出现逆转为正 常细胞的征象。
目前公认最有希望的是细胞因子基因治疗 细胞因子基因转染的肿瘤，可通过激活免疫 系统来杀死肿瘤细胞，不必考虑肿瘤细胞本身 恶性变的机制，易于达到治疗目的。
引起原癌基因突变的DNA结构改变 4 插入诱变 (insertional mutagenesis)
基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，当其插入或整
合到原癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。 原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素A 基因附近使其mRNA水平明显升高，可能参与肝癌的发生。
目前困难之处在于如何将细胞因子基因在体 内导向转染肿瘤细胞，这在目前还没有很理想 的方法。
目前采取的办法是在体外用细胞因子转染TIL 细胞，使之本身能分泌细胞因子。
基因治疗中可以分为两种形式：
一种是基因矫正和转换，即将基因的异常 序列进行矫正和精确的原位修复。 二是基因添加和增补，既不去除异常基因， 而是通过具有治疗意义的外源基因的定点 整合，使其表达正常产物以补偿缺陷基因 的功能。
原癌基因的概念
癌基因与抑癌基因
GC岛
GCGCGCGCGCG CGCGCGCGCGCG
+1
-G-mC-G-mC-mC-G-mC-G-
基因
癌基因的功能与肿瘤的发生发展
• 癌基因如何通过编码的蛋白质最终使细胞发生恶变？ • 癌基因的表达产物广泛作用于生命活动的各个环节，发挥
• 许多癌基因产物均参与了该通路的组成，并处于持续活化 状态，如ERB2
• 持续活化的RTK激活下游信号通路，如PI3K,MAPK信号通路。 • 上述分子（ERB2，EGFR,RAS)也成为肿瘤靶向药物的重要
靶点。
癌基因产物抗细胞凋亡
• Bcl-2(B淋巴细胞瘤/白血病-2基因）是一个癌基因 • 是一个重要的抗凋亡基因 • 编码一个线粒体膜蛋白，能抑制多种因素引起的细胞凋亡。 • Bcl-2最初在B淋巴瘤中发现，过表达Bcl-2的B细胞淋巴瘤能
作用的形式多种多样。 • 可作为信号通路中的不同组分参与细胞信号传导，尤其是
促细胞增殖，运动等信号通路的传导。 • 这些原癌基因表达产物功能发生异常，将导致细胞生长和
运动等的异常，最终引起肿瘤的发生发展。
原癌基因产物参与重要信号通路的组成
• 原癌基因参与了许多重要信号通路的组成，这些信号通路 对调节细胞增殖，分化和凋亡具有十分重要作用
染色体易位使癌基因表达蛋白结构异常
• 慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是 我国慢性白血病的主要病种，约占慢性白血病的70%。
• 超过95%的患者发生染色体易位，第9号染色体和第22号染 色体的长臂断裂，二个断裂的染色体随之平行交叉易位， 形成一个异常的染色体，由于这种异常染色体首先由美国 费城的学者发现，故国际上以费城的英文名前二个字母Ph 命名，称为Ph染色体。
第九章肿瘤与癌基因
DNA 损伤由烷基化 (alkylation)、 氧化 (oxidation) 、脱氨基(Deamination)
Nitrosamine (亚硝胺) Deamination(脱氨基)
Reactive oxygen species (O2-, H2O2, OH•)
Agents causing oxidative deamination
Intercalating Agents
（2） 物理因素
紫外线、X射线、γ射线、电离辐射等引起DNA突变， 它们是高能量射线，可直接损伤DNA或在细胞中产生 自由基，自由基再损伤DNA 。
In 1997, NASA developed a Prototype [ˈprəutətaip] UV garment for children with
XP, Porphyria ：['pɔ:fəriə]
and other sun Related Disorders to have a Quality of life and Freedom. This NASA UV Protective Project designed for XP was completed in 1998 and the UV garments are being supplied to children of parents that have requested them.
生突变。 癌症发生与发展过程中涉及的三类基因：
• 癌基因 • 抑癌基因 • DNA修复基因
肿瘤最显著的特征：
具有自主性生长能力，不受体内生长调节系 统的控制，生长调节系统的控制最关键是分子调 控系统，而基因是主导。
肿瘤
癌基因：是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分.
癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指逆转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-Onc；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因(proto-oncogene)，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。
癌基因又被称为转化基因
激活的机制：（一）病毒DNA整合插入（二）染色体异常（三）基因扩增（四）基因突变（五）DNA甲基化程度降低（六）染色质非组蛋白改变
产物与功能
原癌基因编码的蛋白与细胞生长调控的许多因子有关，这些因子参与细胞生长、增殖、分化途径上环节的调控。
将癌基因表达产物按其在细胞信号传递系统中的作用分成以下四类：
1.细胞外的生长因子
2.跨膜的生长因子受体
3.信号转导分子
4.核内转录因子
二、抑癌基因
这类基因作为细胞的刹车而起作用。
它们编码的蛋白能够抑制细胞的生长，阻止细胞恶性转变。
如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，将导致细胞恶性转化而形成肿瘤。
抑癌基因的生物学功能与癌基因相反，是机体细胞在生长、增殖、分化和凋亡等生命过程中的负调控信号。
确定一种抑癌基因在理论上需符合三个基本条件：
①该基因在与恶性肿瘤组织相对应的正常组织中必需正常表达；
②恶性肿瘤中这种基因应有功能失活、结构改变或表达缺陷；
③将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部逆转肿瘤的恶性表型。
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肿瘤最显著的特征： 具有自主性生长能力，不受体内生长调节系 统的控制，生长调节系统的控制最关键是分子调 控系统，而基因是主导。
因此，癌基因的研究成为肿瘤分子生物学的 里程碑。1976年第一个癌基因被克隆，开创了肿 瘤分子生物学的新纪元。
肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。 在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引 起异常的增殖和持续的分裂。
两类基因产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、 增殖和衰亡进行精确地调控。这些基因发生突变或表达变化引起细 胞增殖失控导致肿瘤的发生。
9.1.1 肿瘤发生的因素
(1)化学因素 (2)物理因素 (3)生物学因素 (4)体内防御体系的减退200多种，都是DNA诱变剂 • 包括直接致癌物，间接致癌物和促癌物 • 例如: 多环芳香烃（PAH）— 肺癌 黄曲霉素（AF）— 肝癌 亚硝胺类 — 消化道肿瘤 芳香胺和偶氮染料 — 膀胱癌 EB —DNA的损伤
要通过唾液传播，也可经输血传染。
非洲儿童Burkitt
• 单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 简称HSV）是人类 最常见的病原体，人是其唯一的自然宿主。此病毒存在 于病人、恢复者或者是健康带菌者的水疱疤液、唾液及 粪便中，传播方式主要是直接接触传染，亦可通过被唾 液污染的餐具而间接传染。HSV感染现已成为世界上第 四大传染病。HSV-2侵及躯体腰以下部位，主要是生殖 器，它是引起性病的主要病原体之一。
• 人T细胞白血病病毒（HTLV）——人类T淋巴细胞白血病
• 人类嗜T细胞病毒(HTLV)，是20世纪70年代后期发现的 第一个人类逆转录病毒，有Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)和Ⅱ型 (HTLV-Ⅱ)之分，分别是引起T细胞白血病和毛细胞白 血病(属B细胞恶性增殖、呈慢性过程的特殊类型白血病)的病 原体。属逆转录病毒科的RNA肿瘤病毒亚科。HTLV-Ⅰ 可通过输血、注射或性接触等途径传播，也可经胎盘、 产道或哺乳等垂直传播。
细胞的正常生长与增殖主要由两大类基因调控，一类是正调节 信号，如癌基因（oncogenes），促进细胞生长和增殖，并阻止其发 生终末分化，调控失常时表现为细胞的恶性生长。另一类为负调控 信号，抑制细胞增殖，促进分化、成熟、衰老及凋亡，抑癌基因 （cancer suppressor genes),也称肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes) 或抗癌基因(anti-oncogenes）发挥该作用。
波佛酯是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破 坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 十四烷酸和佛波醇形成的酯。能激活导致细胞增殖或分化的信号通路而具有促进 细胞癌变的作用。
• EB病毒（epstein-barr virus,EBv），又称人类疱疹病毒 （Human herpesvirus 4 (HHV-4)）。 Epstein和Barr 1964年首先从非洲儿童Burkitt淋巴组织中 分离出EB病毒。 EB病毒常引起儿童传染性单核细胞增 生症。三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大。主
DNA 损伤由烷基化 (alkylation)、 氧化 (oxidation) 、脱氨基(Deamination)
Nitrosamine (亚硝胺)
Deamination(脱氨基)
Reactive oxygen species (O2-, H2O2, OH•)
Agents causing oxidative deamination
可视黏膜发绀、血液呈酱油色、呼吸困难、神经紊乱……
机理:亚硝酸盐将血红蛋白氧化为高铁血红的蛋白，导致机体缺氧而引起中毒 治疗：特效药美篮（亚甲蓝）、甲苯胺蓝，配合使用VC和Glucose.
盐硝酸盐的强致癌性：食品（腌制、熏制、饲料） 实验：2.5~9.0mg/kg.bw，致实验动物诱发胃、皮肤、脑、脊髓及皮下组织瘤。
• 基因突变的结果可能导致某些分化细胞的生长与分裂失 控，脱离了衰老和死亡的正常途径而成为癌细胞。 • 癌细胞与正常分化细胞不同： • 癌细胞的细胞类型与特征相近，但基因组发生了不同形 式的突变。 • 正常分化细胞虽然分化为不同类型细胞，但基因组不发 生突变。 癌症发生与发展过程中涉及的三类基因：
烷化剂（氮芥）、碱基类似物（5-BrU） 、甲烷磺酸甲酯、SDS等。
脱氨基试剂： 羟胺、亚硫酸盐等，其中亚硝酸盐不仅将单链 DNA分 子中C变为U，而且使A、G脱氨基。 嵌入剂、染料：溴化乙锭、吖啶橙等使DNA 双螺旋发生扭曲，从而导致插入或 缺失 的移码突变。
急性亚硝酸盐中毒：青紫病、肠源性紫绀
Real-world biochemistry
In 1997, NASA developed a Prototype [ˈprəutətaip] UV garment for children with XP, Porphyria ：['pɔ:fəriə] and other sun Related Disorders to have a Quality of life and Freedom. This NASA UV Protective Project designed for XP was completed in 1998 and the UV garments are being supplied to children of parents that have requested them.
9. 疾病与人类健康
• 9.1 肿瘤与癌症(几种病毒及其致病机制) • 9.2 基因诊断与基因治疗
9.1 肿瘤与癌症
肿瘤的发生是一个多因素诱导
和多基因参与的多阶段发展过程
• 细胞分化（cell differentiation）:个体发育中，由一种 相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功 能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程。 • 细胞分化是基因选择性表达的结果 • 转分化（trans-differentiation）:一种类型的分化细胞转 变成另一种类型的分化细胞的现象。 • 转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化 （redifferentiation） 的过程。 • 去分化（脱分化）：指分化细胞失去特有的结构与功 能变成具有未分化细胞特征的过程。 • 如：植物体细胞在一定条件下形成未分化的细胞群的 细胞团，即愈伤组织。愈伤组织可以被诱导再分化形 成根、茎……
XP-C recognizes pyrimidine dimers
XP-A binds to the pyrimidine dimer and helps to recruit other proteins to a complex
XP-B and XP-D are helicases that separate the DNA strands around the damage. RPA keeps the strands apart XP-G and XP-F are endonucleases that cut the DNA on either side of the damage The cut fragment is removed and the gap is filled in by DNAP d or e
肿瘤启动因子（tumor initiator）: 引起细胞DNA改变即改变细胞遗 传状况的一些因子。 肿瘤促进因子（tumor promoters）：本身并非诱变剂，但能促进 肿瘤发生和发展的过程。不同肿瘤因子可选择性地加速某种肿瘤的 发生。 如：佛波酯类物质（phorbol ester）,具有激活蛋白激酶C作用。
•UV-C (180-290 nm)--“germicidal [‘dʒə:misaid] ”具有杀菌作用, 被大气
层臭氧层吸收。
•UV-B (290-320 nm)：major lethal/mutagenic fraction of sunlight •UV-A (320 nm--visible)：also has deleterious [ˌdelɪˈtɪəri:əs] 有害的 effects，but it produces very few pyrimidine [ˌpaiəˈrimidi:n] dimers.
（3） 生物学因素 — 肿瘤病毒
生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与 人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。
• 许多病毒可引起动物肿瘤，但引起人体肿瘤的不多。只有少数病 毒可诱发人体肿瘤。例如: 乙肝病毒（HBV）—— 原发性肝癌 巨细胞病毒（CMV）——前列腺癌、宫颈癌 EB病毒（EBV）—— 鼻咽癌、儿童Burkitt 淋巴瘤 乳头瘤病毒（HPV）—— 皮肤癌、宫颈癌 人T细胞白血病病毒（HTLV）——人类T淋巴细胞白血病
乳头瘤病毒（HPV）—— 皮肤癌、宫颈癌
• 人类乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一 种嗜上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，有高度的特 异性，可引起人类良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官 附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在 粘膜上的乳头状瘤。 HPV是一种具有种属特异性的嗜 上皮病毒，属双链闭环的小DNA病毒，约8kb.
• 着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP）是第一个发 现的 DNA 修复缺陷性遗传病，患者的皮肤和眼睛对太阳光特别 是紫外线十分敏感，身体暴光部位的皮肤干燥脱屑、色素沉着、 皮肤溃疡、皮肤癌等发病率高，常伴有神经系统功能障碍，智 力低下等。 • • 卟啉症、紫质症（Porphyria）：红细胞生成性卟啉症和肝性卟 啉症。共同特点是尿和/或大便中大量排出多种卟啉、卟啉原和 卟啉的前身物质。 • 英国的“疯子国王”乔治三世：受害者之一 • 最严重的卟啉症是先天红血球生成卟啉症(CEP) • 卟啉症通常是由于基因突变所导致 • 但饮酒过度和环境污染也会诱发此病 • 最臭名昭著的事例发生在上个世纪50年代的土耳其。大约有 4000人在食用了喷洒过除真菌剂六氯苯的小麦后患上了一种类 型的卟啉症，上百人因此丧生。在此之后不久，六氯苯除真菌 剂就在全世界范围内被禁用。