生物反应器的比拟放大讲解
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6反应器比拟放大.
模式分析
在模式分析中，必须解决好3个问题： ①该系统是否由单个机理控制？ ②起关键作用的是何模式？ ③反应器规模改变时，此机理将如何变
化？
进行模式分析有多种方法，可分成实验 方法和理论方法两大类
（四）经验放大方法
以试验为基础，按照主导因素相等或接近的原 则进行放大的方法。
通气发酵罐放大准则
放大准则
对动量方程进行简化，即选择主要影响因素 即主要因素的主要影响方面，建立数学方程， 以得到反应器放大的主要参数。
对搅拌槽反应器或鼓泡塔，已有不少流动模 型的研究进展，其共同点是只考虑液流主体的 流动，而忽略局部如搅拌叶轮或罐壁附近的复 杂流动。其流型有三类即活塞流、带液体微元 分散的活塞流和完全混合流动等。
通常在摇瓶培养或10～50L反应器进行
②中试阶段
1）参考摇瓶的结果，用中小型的发酵反应器进 行生物培养或发酵，进一步确定最优的培养基 配方和培养条件；
2）进行环境因素的最佳操作条件的研究，以掌 握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性；
3）试验影响溶氧速率的因素及其关系，发酵热 及其降温控制条件等反应器设计参数，为反应 器的工业化放大提供依据。
P0 VL
2NP n3Di5
Di3
据 P0／VL相等原则，
（P0／VL）1=（P0／VL）2
n2 n1
Di1 Di 2
2/3
放大步骤
按几何相似确定尺寸 计算放大罐的转速； 选择适当的通气速率，计算放大罐的轴搅拌
实际上却并不那样简单，虽然均相系统的 流动问题较易解决，但对于有传质和传热同 时进行的系统或非均质流动系统，问题就变 得复杂了。
生物反应器的因次分析放大过程
第五章 生化反应器的比拟放大 ppt课件
2020/10/18
• 整理出: • (VVM)=
• (VVM) ∝
标准状态
Vs1 PLD2
m3/ m3·min
27465.6 VL(273+t)
Vs1 PLD2
VL
下面讨论三种空气流量的放大方法 :
(1)以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大：
(vvm)1=(vvm)2
Vs∝(vvm)VL/PD2 ∝ (vvm)D/P
2020/10/18
（3）以 KLa 值相同的原则放大
• Kd=(2.36+3.30Ni) · (Pg/V)0.56Vs0.7N0.710-9
• 式中有Pg、N等未定参数。 • 可考虑用其它经验式，如
Q
• Kla ∝（ VL ） （HL）2/3
• 最（后V推VM导）出2：
=
（ D 1） 2/3
P1
VVm相同
1
1
1
3.33
Vs相同
1
0.3
1
1
KLa相同
2020/10/18
1
0.513
1
1.71
放大125倍时，不同放大判据的vvm和Vs值
放大判据
VVm
Vs值
放大前 放大后 放大前 放大后
VVm相同
1
1
1
3.33
Vs相同
1
0.3
1
1
KLa相同
1
0.513
1
1.71
• 若以VVm 相同原则放大，放大125倍后，Vs增加了
3.33倍，因气速太大，跑料可能严重，还容易使搅拌 器处于被空气所包围的状态，不能加强气液接触和搅 拌液体的作用。若以Vs相同方法进行放大 ，则VVm值 在放大后仅为放大前的30%。此值又过低。因此人们
第六章_生物反应器的比拟放大
(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 =(HL1 /HL2 ) 2/3 =(D1 /D2 ) 2/3 (VVM) 2 /(VVM) 1 =(D1 /D2 ) 2/3
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
生物工程设备_第六章生物反应器的比拟放大
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大 • 以体积溶氧系数kLa(或kd)相等为基准的放大法 高好氧发酵通常应用等kLa的原则进行反应器放大 通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式：
（1）不通气的搅拌功率P0＝NPρN3Di5
（2）通气搅拌功率Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39
Di2 L 350/ 60(0.125 ) 1020 Re 4.13104 3 2.2510
2
故发酵系统属充分湍流，功率系数NP=6.0。故两组叶轮的不通气时搅拌功率为：
350 5 p0 2 N P 3 L Di5 2 6 (KW) 1020 0.125 74.1(W) 0.0741 60
放大问题 否 是
衡算方程知否
否 是 否 分析解有否 否 是 是
参数都知道
因次分析
计算机求解
求解衡算方程
确定模式
有关参数研究 初拟放大规则
小型装置研究
进一步研究
确定最终放大原则
模式分析
• 1）该系统由哪些机理控制？ • 2）起关键作用的是何控制？ 反应控制 传质控制 混合控制 …… • 3）反应器规模改变时，此机理作何变化？
二 生物反应器放大方法
• 生物反应器的传递现象与控制受： 对流和扩散控制 • 对流传递过程的时间常数为： tf=L/v
• 式中 度,m/s L-反应器特征尺寸，m v----反应溶液对流运动速
• 反应器放大前后传递时间常数tf与反应转化常数tc（tc是基质浓度与反应 速度的比值）之比值维持不变，则放大前后反应器的性能可维持不变 • 对剪切敏感易受伤的细胞，放大过程还必须检测生物细胞对剪切作用的 影响
第六章生物反应器的比拟放大
一. 概述
生化反应器(生物反应器)就是为适应生化 反应(生物反应)的特点而设计的反应设备。 生化反应器的实质也就是酶反应器。包括 酶反应器、微生物反应器（发酵罐）和动 植物细胞培养用反应器。
其作用就是按照发酵过程的工艺要求，保证和控制各 种参数。 微生物反应器：是生产中最基本也是最主要的设备， 种生化反应条件，如温度、压力、供氧量、密封防漏 防止染菌等，促进微生物的新陈代谢，使之能在低消 耗下获得较高的产量。 ①厌氧生物反应器：其反应器不需供氧，设备结构一 般较为简单。应用于乙醇、啤酒、丙酮、丁醇的生产。 ②好氧生物反应器：生产过程中需不断通入无菌空气， 因而其设备的结构比厌氧生物反应器复杂。应用于氨 基酸、有机酸、酶制剂、抗生素和单细胞蛋白SCP等 的生产。 根据反应器通风和搅拌的方式不同可分为三类：机械 搅拌通风式、自吸式和通风搅拌式。
• 一、机械搅拌通气发酵罐的经验放大法 • 以体积溶氧系数kLa相等为基准放大法
• 以Po/VL相等的准则进行反应器的放大 • 以搅拌叶尖线速度相等的准则进行放大 • 以搅拌液流速度压头H、搅拌液流循环速率QL及
QL / H比值对发酵反应器放大设计的影响 • 根据生产量和产率选择发酵罐的体积和个数；按
谢谢大家！
• 3、对质量传递、热量传递和动量传递等微 观衡算方程进行求解，导出能表达反应器内
• 的环境条件和主要操作变量（搅拌转速、通 风量、搅拌功率、基质流加速率等）之间的 关系模型。应用此数学模型，计算优化条件 下主要操作变量的取值 。例如机械搅拌式和 气升环流式等发酵反应器。
第二节 通风发酵罐的放大设计
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.1800:39:5000:39Dec-2018-Dec-20
生化工程 第六章 发酵罐的比拟放大
得 kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7 kd∝ N2.23d1.13ωg0.68 依据 (kd)2= (kd)1 相等原则放大，则： 相等原则放大， N2/N1 = (d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30 P0 2/P0 1 = (d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
3、以kLa值相同的原则放大 根据文献报导， kLa∝(Qg/VL)HL2/3，其中Qg为操 ，其中Q 作状态下的通气流量，V 为发酵液体积，H 作状态下的通气流量，VL为发酵液体积，HL为液柱 高度。则 [kLa]2/[kLa]1= (Qg/VL)2(HL)22/3/[(Qg/VL)1(HL)12/3]=1 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (HL)12/3/ (HL)22/3=(D1/D2)2/3 (3) 因为Q 因为Qg∝ωgD2， V∝D3 故 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (ωg/D)2/ (ωg/D)1 (ωg/D)2/ (ωg/D)1 =(D1/D2)2/3 (ωg)2 / (ωg)1 = (D2/D1)1/3 又因ω 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故 (VVM)2 / (VVM)1 = (D1/D2)2/3 (P2/P1) (4)
注：下标1为实验罐，下标2为生产罐
二、空气流量放大 空气流量表示方法： 空气流量表示方法： （1） 单位体积培养液在单位时间内通入的 空气量（以标准状态计）， ），即 空气量（以标准状态计），即 Q0 / VL = VVM m3/(m3.min) 操作状态下的空气流量 Qg m3/min （2）操作状态下的空气直线速度 ωg， m/h ωg= Qg (60)/(π/4·D2)
Hale Waihona Puke 2.按几何相似原则确定 按几何相似原则确定20m3罐主尺寸 按几何相似原则确定 取H/D=2.4 , D/d=3, HL/ D =1.5 有效容积60%，若忽略封底的容积， ，若忽略封底的容积， 有效容积 π/4×D2×1.5D=20×0.6 × × D=2.16m， d=0.72m ， 采用两只园盘六弯叶涡轮
生物反应器的比拟放大讲解
23 用的机理，忽略无关参数，这点很重要。
生物反应器的因次分析放大过程
24
局限性
应用因次分析放大法进行反应器放大，从原理 上讲，准数一经获得，进行生物反应器的放大 就简单了，只要对小型实验室反应装置与大型 生产系统的同一准数取相等数值就可以了。但 实际上却并不那样简单，虽然均相系统的流动 问题较易解决，但对于有传质和传热同时进行 的系统或非均质流动系统，问题就复杂了。
19
2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
20
简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
21
局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
注：P0：发酵罐中不通气的搅拌功率，kw；
VL：发酵罐中反应溶液的体积，m3；
27
kla：发酵罐中体积溶氧系数，1/s或1/h。
所占比例 30 30 20 20
经验放大法的分类：
以kLa或Kd相等为基准放大 以P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大 以混合时间相等为基准放大
37
2.4.5 其他放大方法
(1)几何相似放大
按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。放 大倍数实际上就是反应器的增加倍数。
H1 H2 常数 D1 D2
V2 V1
生物反应器的因次分析放大过程
24
局限性
应用因次分析放大法进行反应器放大，从原理 上讲，准数一经获得，进行生物反应器的放大 就简单了，只要对小型实验室反应装置与大型 生产系统的同一准数取相等数值就可以了。但 实际上却并不那样简单，虽然均相系统的流动 问题较易解决，但对于有传质和传热同时进行 的系统或非均质流动系统，问题就复杂了。
19
2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
20
简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
21
局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
注：P0：发酵罐中不通气的搅拌功率，kw；
VL：发酵罐中反应溶液的体积，m3；
27
kla：发酵罐中体积溶氧系数，1/s或1/h。
所占比例 30 30 20 20
经验放大法的分类：
以kLa或Kd相等为基准放大 以P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大 以混合时间相等为基准放大
37
2.4.5 其他放大方法
(1)几何相似放大
按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。放 大倍数实际上就是反应器的增加倍数。
H1 H2 常数 D1 D2
V2 V1
第七章 生物反应器的放大讲解
( 3.4 )5 3.58
1080
62.7KW
而实际装液量为75%，HL=8.54m,D/d=3.58,
H L 8.54 8.99 d 0.95
P10
1 3
(D)*(HL
d
d
) * P0
1 3
3.58 8.99 62.7 119KW
选用三层搅拌器，m=3,
P30 P10(0.4 0.6m) 119 (0.4 0.63) 262KW
a exp(bQg ),
a, b为与气体流速和搅拌器直径有关的系数
例题
• 采用100m3机械搅拌通风式发酵罐进行谷氨酸发酵，已知
发酵液密度＝1080Kg / m3，粘度为＝210－3 Pa s,
D 3.4m, D / d 3.58, H 10m, H L 8.54m,装液量为75%，采用 六弯叶圆盘涡轮式搅拌器，三组，转数n 150r / min ， 通风比为Q＝0.2v v m, 求Pg
3、无通气时非牛顿型流体的搅拌轴功率
• 非顿型流体的，特别是高黏度流体要达到充分的湍流状态几乎是不可能的，
而功率准数总是和Re相关。
Re
Nd 2L a
• 对于细胞反应，大部分流体为拟塑性流体，又称为幂律流体，其表现粘度可 表示为：
a
K
n1, Re
Nd 2L K n1
Metzner采用流动特性指数0.14<n<0.72的高度拟塑性流体做实验， 找出了搅拌罐中搅拌器转数与液体平均剪应速率之间的关系，
3）按几何相似原则确定大罐尺寸：
取H/D=2.4,HL/D=1.5,D/d=3，有效容积60%，忽略封底 容积，则液体体积为
第三章第四节 生物反应器的比拟放
Di gg ( Di ( • 则 n1 1 ) / ) 2n /
0 . 533 2 1
5
0 . 23 2
n2 由P2 P 1 n1
3
Di2 Di 1
P(2 ) /g Di ( Dig ) 2 P/ 1
3 . 40 1 1
液 膜 气 界 - 面 液 气 泡
细- 相面 胞 界 液
主流 体 细内 胞膜
细 胞
气 膜
细周液 胞围膜
高好氧发酵应用
KLa 相等的原则进行 反应器放大通常可获得良好结果。 应用亚硫酸钠氧化法测定 KLa 值。
2、以单位发酵液体积所消耗的功率为 基准的放大方法（ P / VL ）。 放大以不通气时单位体积发酵液所消 耗的功率不变。
几何尺寸放大 空气流量放大
搅拌功率放大及搅拌转速放大
求空气流量放大量的三种方法
（1）以单位培养液体积中空气流量相同的 VVM VVM 原则放大即 1 2
VVM
2
g P
D
21
2
VVM)P g ( )( D P D ) ( ( ) VVM P g ( )D D P ( )
（3）以KLа 值相同原则放大（常用）
L Ka2 K 1 L a
2 / 3 L
根据文献 :L (/ ) K a V LH Vg
2 / 3 L 1 2 / 3 L 2
(/ ) ( ) VgH D V 2 / L 2 13 则得： ) ( (/ ) ( ) VgH D V L 1 2
0.65 1.2 60 (273 28) 1.0133 10 g 1 2 0.785 0.8 273 138000 3 2 75 m / m hr
生物反应器的比拟放大
生物反应器的比拟放大 • 生物反应器的放大：
是指在反应器的设计与操作 上，将小型反应器中的最优反应 结果转移至工业规模生物反应器 中重现的过程。
生物反应器的放大的目的及方法
生物反应器的放大目的
应用理论分析和实验研究相结合的方法，总结生物反应系统的
内在规律及影响因素，重点研究解决有关的质量传递、动量传
（4）按kd相等原则计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率
k d 2.36 3.3n Pg / VL
0.56
vs 0.7 10 9 7.434 10 8 Pg0.56n 0.7
故有7.01×10-6＝7.343×10-8Pg0.56n0.7 由此可得Pg= 3356n-1.25 根据Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39 ，得Pg的表达式，即：
生物反应器放大时的操作限制
生物反应器设计可 认为改变的参数： 几何结构 搅拌速度 通气速率
操作时只能改变： 搅拌速度 通气速率
生物反应器的放大的准则：
1、反应器的几何特征 2、氧的体积传递系数（kLa） 3、最大剪切力（对机械搅拌反应器，可用搅拌器叶 尖线速度表示） 4、单位体积液体的搅拌消耗功率（P/VL) 5、单位反应器有效体积的通气速率（VVM）
生物反应器的比拟放大
生物反应器的放大目的及方法
生物反应器的放大目的、内容
生物反应器放大的原理及方法
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大
气升式发酵罐的放大
生物反应器的比拟放大
传统上生物反应过程的开发周期必 须经历3个阶段：
（1）实验室阶段
（2）中试阶段 （3）工厂化规模
vs Q
生物反应器比拟放大课件
n2
n1 (
D1 D2
)0.75
(QG2 )0.08 QG1
Pg2
Pg1
(
D2 D1
)2.77
( QG2 )0.24 QG1
（三）以体积溶氧系数KLa（或Kd）相等为 基准的放大法
在耗氧发酵过程中，由于培养液中的溶解 度很低，生物反应很容易因反应器溶氧能 力的限制受到影响，所以以反应器KLa的 相同作为放大准则，可以收到较好的效果。
全混式流动：指反应器混合足够强烈， 因而反应器内浓度分布均匀，且不随时 间而变化。
（2）非理想型 具有返混的管型反应器等
二、酶反应器设计和操作的参数
停留时间τ 停留时间τ：指反应物料进入反应器
至离开反应器止所经历的时间 对于CSTR，常用平均停留时间
τ＝V / F
=反应器容积/物料的体积流量
多相系统 搅拌罐 酶反应器
固定床填充床
流化床 膜反应器 悬浊气泡塔
分批、流加 分批、流加或连
续 分批、流加或连
续 连续
分批、连续 连续 分批、连续
靠机械搅拌混合 适用于高分子底物
靠机械搅拌混合
适用于固定床酶 或微生物反应中 靠溶液的流动混合 膜状或片状固定化 适于气体为底物
2．连续式酶反应器的流动状态
二、单底物酶促反应动力学
1、米氏方程
根据“酶-底物中间复合体” 的假设，对 酶E催化底物S生成产物P的反应S→P，其 反应机制可表示为
k+1
k+2
E + S ES
E+P
k-1
E [S] X [P]
k+1 k-1 k+2-----相应各步的反应速度常数 E [S] X [P]----对应物质的浓度
生物反应器的比拟放大
（3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段
工厂大规模生产
7
表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 实验用反应器 不必考虑 控制检测装置占去一定 空间 可不必考虑 较易解决 生产用反应器 需认真对待
③按通风准数相等放大； ④按体积溶氧系数相等放大。
39
（3）搅拌功率放大
搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而 在机械搅拌生化反应器中，搅拌功率的放大是 整个放大中最主要的内容。 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的 大小取决于搅拌转速 n 和搅拌器直径 Di ，因 此搅拌功率的放大实际上是 n 和 Di 的放大。 若集合相似，则 Di 一定，放大问题就只是选 择搅拌转速 n 的问题。
大型反应器液柱高，空气在液体中所走的路程和 气液接触时间均长于小型反应器。因此大型反应器的 有较高的空气利用率，放大时大型反应器的 Q/V 比小 型设备的 Q/V 小。
②按通风截面空气线速度 Vs相等；
放大反应器空截面的空气线速度 Vs 的大小表征 了液体的通风强度。对于空气利用率较好的反应器， 大罐的 Vs 应适当大于小罐的。
反应器内空间
混合特性 换热系统
无此影响
需认真对待 较难解决
8
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题：
9
生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对 传递过程的影响最大。 放大目的： 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
第七章比拟放大
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生物反应器的放大目的及方法
•经验放大原则
表2 通气发酵罐放大准则
放大准则 所占比例(%)
放大准则
维持P0/V不变
30
维持搅拌器叶尖线速度不变
维持kLa不变
30
维持培养液溶氧浓度不变
所占比例(%) 20 20
themegallery
●发酵过程不是单纯的化工过程，而是一个复杂的生物化学过程。 目前在微生物发酵过程中受到控制的参数和因素，一般是菌种 接入的方式、种龄、种量、培养基成分及添加方式、pH值、 操作温度、罐压、溶氧速率、搅拌混合强度等等。而实际影响 此生物过程的因素远不只此，有一些虽然已被认识了，但是目 前还不能测量和控制，有些则是尚未被认识的。现在只研究了 少数一些参数对此过程的关系，而假定其它因素是不变的，实 际上不可能是不变的。因此，在这种基础上进行的比拟放大， 工程上的可靠性远较化工过程的比拟放大为差。
可见，大罐单位体积需要的通风量要比小罐小的多。
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三、搅拌功率放大
❖ 搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而在机械搅拌生化 反应器中，搅拌功率的放大是整个反应器放大中最主要的 内容。对于一定性质的液体，由于搅拌功率的大小取决于 搅拌转速n和搅拌器直径Di，因此搅拌功率的放大实际上 是n和Di的放大问题。若几何相似，则Di一定，放大问题 就只是选择搅拌转速n的问题了。搅拌功率放大的依据准 则很多，必须根据具体情况合理选用。
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1、按搅拌雷诺准数Re相等放大
❖ Re数值的大小表征反应器内流体的流动状况，对可作为放大的依据。
❖ ∵Re=nD2iρ/μ∝nD2i 若Re相等，则
n2/n1=(Di1/Di2)2=(D1/D2)2
生物反应器的放大目的及方法
•经验放大原则
表2 通气发酵罐放大准则
放大准则 所占比例(%)
放大准则
维持P0/V不变
30
维持搅拌器叶尖线速度不变
维持kLa不变
30
维持培养液溶氧浓度不变
所占比例(%) 20 20
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●发酵过程不是单纯的化工过程，而是一个复杂的生物化学过程。 目前在微生物发酵过程中受到控制的参数和因素，一般是菌种 接入的方式、种龄、种量、培养基成分及添加方式、pH值、 操作温度、罐压、溶氧速率、搅拌混合强度等等。而实际影响 此生物过程的因素远不只此，有一些虽然已被认识了，但是目 前还不能测量和控制，有些则是尚未被认识的。现在只研究了 少数一些参数对此过程的关系，而假定其它因素是不变的，实 际上不可能是不变的。因此，在这种基础上进行的比拟放大， 工程上的可靠性远较化工过程的比拟放大为差。
可见，大罐单位体积需要的通风量要比小罐小的多。
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三、搅拌功率放大
❖ 搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而在机械搅拌生化 反应器中，搅拌功率的放大是整个反应器放大中最主要的 内容。对于一定性质的液体，由于搅拌功率的大小取决于 搅拌转速n和搅拌器直径Di，因此搅拌功率的放大实际上 是n和Di的放大问题。若几何相似，则Di一定，放大问题 就只是选择搅拌转速n的问题了。搅拌功率放大的依据准 则很多，必须根据具体情况合理选用。
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1、按搅拌雷诺准数Re相等放大
❖ Re数值的大小表征反应器内流体的流动状况，对可作为放大的依据。
❖ ∵Re=nD2iρ/μ∝nD2i 若Re相等，则
n2/n1=(Di1/Di2)2=(D1/D2)2
《比拟放大》PPT课件
维✓比持较生放物大细的胞内的容生长速率、代谢产物的生成速 率。 ✓罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热面
积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定
的相互关系。
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生物反响器的放大目的及方法
✓生物反响器的开发和设计过程
✓生物发酵过程和生物反响器的开发和设计过 程由3步构成：
✓〔1〕在较宽的培养条件〔例如培养基的培
维持kLa不变
30
维持培养液溶氧浓度不变
所占比例(%) 20 20
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●发酵过程不是单纯的化工过程，而是一个复杂的生物化学过程 。目前在微生物发酵过程中受到控制的参数和因素，一般是菌 种接入的方式、种龄、种量、培养基成分及添加方式、pH值 、操作温度、罐压、溶氧速率、搅拌混合强度等等。而实际影 响此生物过程的因素远不只此，有一些虽然已被认识了，但是 目前还不能测量和控制，有些那么是尚未被认识的。现在只研 究了少数一些参数对此过程的关系，而假定其它因素是不变的 ，实际上不可能是不变的。因此，在这种根底上进展的比较放 大，工程上的可靠性远较化工过程的比较放大为差。
养物质组分及其浓度、pH、溶氧速率 和溶氧
浓度、搅拌剪切强度等〕下对所用的生物细胞
种进展试验，以掌握细胞生长动力学及产物生
成动力学等特性；
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生物反响器的放大目的及方法
•经历放大原那么
Байду номын сангаас
表2 通气发酵罐放大准那么
放大准则 所占比例(%)
放大准则
维持P0/V不变
30
维持搅拌器叶尖线速度不变
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生物反响器的放大目的及方法
比较放大的依据： 1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌器叶尖线速度， 5、混合时间
第七章 生物反应器的放大与控制备课讲稿
第七章生物反应器的放大与控制第七章生物反应器的放大与控制生物工程技术的最终目标是为人类提供服务，创造社会和经济效益。
因此，一个生物工程产品必须经历从实验室到规模化生产直至成为商品的一系列过程，其研究开发包含了实验室的小试，适当规模中试和产业规模化生产等几个阶段。
随着生物产品的生产规模增大，生物加工过程中的关键设备——生物反应器也逐渐增大。
生物反应器的放大是生物加工过程的关键技术之一。
从小型的实验室生物反应器到生产规模的生物反应器，离不开工艺条件和参数优化。
这时，就要对生物反应器的多项参数进行检测，利用自动化技术实现生物反应过程的最优控制。
本章就生物反应器的放大与计算、生物反应过程的参数检测与控制作一阐述。
第一节生物反应器的放大生物反应过程的工艺和设备改进的研究，首先在小型设备中进行，然后再逐渐放大到较大的设备中进行。
然而在实践中往往是小罐中获得的规律和数据，常常不能在大罐中再现。
这就涉及反应器放大的问题。
生物反应器的放大是指将研究设备中的优化的培养结果转移到高一级设备中加以重演的技术，实际上也兼具生物反应过程放大的含义。
它是生物技术开发过程中的重要组成部分，也是生物技术成果得以实现产业化的关键之一。
反应器的放大涉及内容较多。
除涉及微生物的生化反应机制和生理特性外还涉及化工放大方面的内容，诸如：反应动力学，传递和流体流动的机理等。
因此，它是一个十分复杂的过程。
目前反应器的放大方法主要有：经验放大法、因次分析法、时间常数法和数学模拟法。
一、经验放大法经验放大法是依据对已有生物反应器的操作经验所建立起的一些规律而进行放大的方法。
这些规律多半是定性的，仅有一些简单的、粗糙的定量概念。
由于该法对事物的机理缺乏透彻的了解，因而放大比例一般较小，并且此法不够精确。
但是对于目前还难进行理论解析的领域，还要依靠经验放大法。
对于生物反应器来说，到目前为止，应用较多的方法也是根据经验和实用的原则进行反应器的放大和设计。
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维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
9
1.3 比拟放大的准则
（1）恒定单位体积功率 气时的由搅Pg拌/V功恒率定）而确定搅拌转速。（Pg指通 对黏度较高的非牛顿型流体或高细胞密 度培养，应用Pg/V恒定原则进行放大的效果 十分良好。
16
如对于常见的机械搅拌通气发酵罐，想要应用 理论放大方法就必须了解：
1. 必须了解三维热传递方程，且边界条件十分复杂； 2. 传递过程之间必须是偶联的，即从动量衡算方程求解
的流动分量必须用于质量和热量平衡方程的求解； 3. 动量衡算往往假定反应系统为均相液体，但对通气生
物发酵，培养液中存在大量气泡较难分析。
19
2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
20
简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
21
局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
8
实验用反应器
生产用反应器
不必考虑
需认真对待
控制检测装置占去一定 空间
无此影响
可不必考虑
需认真对待
较易解决
较难解决
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题： 生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对
传递过程的影响最大。 放大目的：
（2） 按公式计算放大的其它参数；
（3） 根据具体情况进行适度调整。
14
2、生物反应器比拟放大的方法
理论放大法
建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程，求解
半理论放大法 对难于求解的动量横算方程简化
因次分析法 将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初始条
件以无因次形式写出用于放大过程。
（由于对事物的机理缺乏透彻的了解，难以建立精确模型。）
17
对于许多通气发酵生 产，其产物相对浓度受单 位体积发酵液搅拌功率或 体积容氧系数的影响，不 论细菌还是酵母其目的产 物与P/V或Kla关系右如图， 通常反应器放大应选用曲 线近乎水平的范围。
18
局限性：
总之，对于发酵反应器的理论放大，主要问题 是目前仍无法求解生物反应系统中的动量衡算 方程。所以，理论放大方法只能用于最简单的 系统，例如发酵液是静止的或流动属于滞留的 系统，如某些固定化生物反应器的放大，以便 建立简单d相等为基准放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大
以培养液溶氧浓度为基准放大
15
2.1 理论放大方法
所谓理论放大法，就是建立及求解反应系统的动量， 质量和能量平衡方程。由于发酵过程的复杂，有关反 应的酶未全部明白，以及搅拌功率在传氧和剪切力之 间较难平衡，所以这种放大方法是十分复杂的，很难 在实际中应用，目前主要应用在最简单的系统（发酵 液为静止或流动的滞留系统如某些固定化生物反应器 的放大）。但此方法是以最系统，最科学的理论为依 据的方法，还是具有重要指导意义的。
低黏度液体在小搅拌反应器内的混合时间很短。 反应器愈大，混合时间就愈长。实际上按等混合时 间放大是很难做到的，因为要做到这一点，放大后 反应器的搅拌桨转速需要比小反应器搅拌桨转速提 高很多。但作为一个校对的指标，对某些体系确实 必要。
13
1.4 比拟放大一般流程
生物反应器的比拟放大是为了到达预期 经济目标，因此要综合考虑，抓住关键的因 数。比拟放大的一般流程为： （1） 几何相似放大确定放大的尺寸；
10
（2）恒定传氧系数(kLa)
这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前应 用很多。具体应用中要注意几个问题。
1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的计 算公式。
2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及 适用范围。
3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算V，从而 计算 kLa 。（P0指不通气时的搅拌功率）
11
（3）恒定剪切力恒定叶端速度
剪切力与搅拌桨叶端的线速度成正 比，从断裂菌丝溢出核酸类物质的数 量与叶尖的线速度相关。在恒定体积 功率放大时一般维持nd不变（n为搅拌 桨转速、d为搅拌桨直径，一般搅拌叶 轮直径与罐直径之比为0.33~0.45）
12
（4）恒定混合时间（ tM ）
混合时间（ tM ）：把少许具有与搅拌反应器内 的液体相同物性的液体注入搅拌反应器内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。
22
2.3 因次分析放大法
所谓因次分析放大法就是在放大过程中，维持生物发 酵系统参数构成的无因次数群（称为准数）恒定不变， 把反应系统的动量，质量，热量衡算以及有关的边界 条件，初始条件以无因次形式构建方程用于放大过程。 尽管因次分析放大法的应用有严格的限制，但此法还 是十分有用的。
对因次分析放大法，准数的合理构建是关键，生化过 程常用参变量分为4大类：(1)几何参数D,H,d（2）物 理化学参数 ρ,μ,σ(3)过程变量N,P,V（4）气体常数 g,R。另外准数需要经验和直觉的结合，参数不能选 太多若选用到了无关或影响甚微的参数，参数过多就 无法放大了，若缺了重要参数，系统就无法用数学模 型正确表达。故必须对系统进行分析，确定起主导作
大 生物反应器的比拟放
“发酵放大是一门艺术，而不是一门
科学”
——
A.E.Humphrey
2
Contents：
1、生物反应器比拟放大的概念 2、生物反应器比拟放大的方法 3、生物反应器比拟放大需要考虑的因素 4、小结
3
1、生物反应器比拟放大的概念
1.1 比拟放大的定义
生物反应器的放大是指在反应器的设计与操作上，将 小型反应器的最优反应结果转移至工业规模反应器中 重现的过程。
生物工程产品的研究开发的三个阶段： （1）实验室阶段 （2）中试 （3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段 工厂大规模生产
7
表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 反应器内空间 混合特性 换热系统
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1.3 比拟放大的准则
（1）恒定单位体积功率 气时的由搅Pg拌/V功恒率定）而确定搅拌转速。（Pg指通 对黏度较高的非牛顿型流体或高细胞密 度培养，应用Pg/V恒定原则进行放大的效果 十分良好。
16
如对于常见的机械搅拌通气发酵罐，想要应用 理论放大方法就必须了解：
1. 必须了解三维热传递方程，且边界条件十分复杂； 2. 传递过程之间必须是偶联的，即从动量衡算方程求解
的流动分量必须用于质量和热量平衡方程的求解； 3. 动量衡算往往假定反应系统为均相液体，但对通气生
物发酵，培养液中存在大量气泡较难分析。
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2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
20
简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
21
局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
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实验用反应器
生产用反应器
不必考虑
需认真对待
控制检测装置占去一定 空间
无此影响
可不必考虑
需认真对待
较易解决
较难解决
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题： 生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对
传递过程的影响最大。 放大目的：
（2） 按公式计算放大的其它参数；
（3） 根据具体情况进行适度调整。
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2、生物反应器比拟放大的方法
理论放大法
建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程，求解
半理论放大法 对难于求解的动量横算方程简化
因次分析法 将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初始条
件以无因次形式写出用于放大过程。
（由于对事物的机理缺乏透彻的了解，难以建立精确模型。）
17
对于许多通气发酵生 产，其产物相对浓度受单 位体积发酵液搅拌功率或 体积容氧系数的影响，不 论细菌还是酵母其目的产 物与P/V或Kla关系右如图， 通常反应器放大应选用曲 线近乎水平的范围。
18
局限性：
总之，对于发酵反应器的理论放大，主要问题 是目前仍无法求解生物反应系统中的动量衡算 方程。所以，理论放大方法只能用于最简单的 系统，例如发酵液是静止的或流动属于滞留的 系统，如某些固定化生物反应器的放大，以便 建立简单d相等为基准放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大
以培养液溶氧浓度为基准放大
15
2.1 理论放大方法
所谓理论放大法，就是建立及求解反应系统的动量， 质量和能量平衡方程。由于发酵过程的复杂，有关反 应的酶未全部明白，以及搅拌功率在传氧和剪切力之 间较难平衡，所以这种放大方法是十分复杂的，很难 在实际中应用，目前主要应用在最简单的系统（发酵 液为静止或流动的滞留系统如某些固定化生物反应器 的放大）。但此方法是以最系统，最科学的理论为依 据的方法，还是具有重要指导意义的。
低黏度液体在小搅拌反应器内的混合时间很短。 反应器愈大，混合时间就愈长。实际上按等混合时 间放大是很难做到的，因为要做到这一点，放大后 反应器的搅拌桨转速需要比小反应器搅拌桨转速提 高很多。但作为一个校对的指标，对某些体系确实 必要。
13
1.4 比拟放大一般流程
生物反应器的比拟放大是为了到达预期 经济目标，因此要综合考虑，抓住关键的因 数。比拟放大的一般流程为： （1） 几何相似放大确定放大的尺寸；
10
（2）恒定传氧系数(kLa)
这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前应 用很多。具体应用中要注意几个问题。
1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的计 算公式。
2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及 适用范围。
3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算V，从而 计算 kLa 。（P0指不通气时的搅拌功率）
11
（3）恒定剪切力恒定叶端速度
剪切力与搅拌桨叶端的线速度成正 比，从断裂菌丝溢出核酸类物质的数 量与叶尖的线速度相关。在恒定体积 功率放大时一般维持nd不变（n为搅拌 桨转速、d为搅拌桨直径，一般搅拌叶 轮直径与罐直径之比为0.33~0.45）
12
（4）恒定混合时间（ tM ）
混合时间（ tM ）：把少许具有与搅拌反应器内 的液体相同物性的液体注入搅拌反应器内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。
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2.3 因次分析放大法
所谓因次分析放大法就是在放大过程中，维持生物发 酵系统参数构成的无因次数群（称为准数）恒定不变， 把反应系统的动量，质量，热量衡算以及有关的边界 条件，初始条件以无因次形式构建方程用于放大过程。 尽管因次分析放大法的应用有严格的限制，但此法还 是十分有用的。
对因次分析放大法，准数的合理构建是关键，生化过 程常用参变量分为4大类：(1)几何参数D,H,d（2）物 理化学参数 ρ,μ,σ(3)过程变量N,P,V（4）气体常数 g,R。另外准数需要经验和直觉的结合，参数不能选 太多若选用到了无关或影响甚微的参数，参数过多就 无法放大了，若缺了重要参数，系统就无法用数学模 型正确表达。故必须对系统进行分析，确定起主导作
大 生物反应器的比拟放
“发酵放大是一门艺术，而不是一门
科学”
——
A.E.Humphrey
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Contents：
1、生物反应器比拟放大的概念 2、生物反应器比拟放大的方法 3、生物反应器比拟放大需要考虑的因素 4、小结
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1、生物反应器比拟放大的概念
1.1 比拟放大的定义
生物反应器的放大是指在反应器的设计与操作上，将 小型反应器的最优反应结果转移至工业规模反应器中 重现的过程。
生物工程产品的研究开发的三个阶段： （1）实验室阶段 （2）中试 （3）工厂化生产
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第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
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第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段 工厂大规模生产
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表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 反应器内空间 混合特性 换热系统