生物反应器的比拟放大讲解
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对于许多通气发酵生 产，其产物相对浓度受单 位体积发酵液搅拌功率或 体积容氧系数的影响，不 论细菌还是酵母其目的产 物与P/V或Kla关系右如图， 通常反应器放大应选用曲 线近乎水平的范围。
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局限性：
总之，对于发酵反应器的理论放大，主要问题 是目前仍无法求解生物反应系统中的动量衡算 方程。所以，理论放大方法只能用于最简单的 系统，例如发酵液是静止的或流动属于滞留的 系统，如某些固定化生物反应器的放大，以便 建立简单的动量，质量和能量平衡方程。
经验放大
以kLa或Kd相等为基准放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大
以培养液溶氧浓度为基准放大
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2.1 理论放大方法
所谓理论放大法，就是建立及求解反应系统的动量， 质量和能量平衡方程。由于发酵过程的复杂，有关反 应的酶未全部明白，以及搅拌功率在传氧和剪切力之 间较难平衡，所以这种放大方法是十分复杂的，很难 在实际中应用，目前主要应用在最简单的系统（发酵 液为静止或流动的滞留系统如某些固定化生物反应器 的放大）。但此方法是以最系统，最科学的理论为依 据的方法，还是具有重要指导意义的。
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如对于常见的机械搅拌通气发酵罐，想要应用 理论放大方法就必须了解：
1. 必须了解三维热传递方程，且边界条件十分复杂； 2. 传递过程之间必须是偶联的，即从动量衡算方程求解
的流动分量必须用于质量和热量平衡方程的求解； 3. 动量衡算往往假定反应系统为均相液体，但对通气生
物发酵，培养液中存在大量气泡较难分析。
8
实验用反应器
生产用反应器
不必考虑
需认真对待
控制检测装置占去一定 空间
无此影响
可不必考虑
需认真对待
较易解决
较难解决
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题： 生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对
传递过程的影响最大。 放大目的：
低黏度液体在小搅拌反应器内的混合时间很短。 反应器愈大，混合时间就愈长。实际上按等混合时 间放大是很难做到的，因为要做到这一点，放大后 反应器的搅拌桨转速需要比小反应器搅拌桨转速提 高很多。但作为一个校对的指标，对某些体系确实 必要。
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1.4 比拟放大一般流程
生物反应器的比拟放大是为了到达预期 经济目标，因此要综合考虑，抓住关键的因 数。比拟放大的一般流程为： （1） 几何相似放大确定放大的尺寸；
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（3）恒定剪切力恒定叶端速度
剪切力与搅拌桨叶端的线速度成正 比，从断裂菌丝溢出核酸类物质的数 量与叶尖的线速度相关。在恒定体积 功率放大时一般维持nd不变（n为搅拌 桨转速、d为搅拌桨直径，一般搅拌叶 轮直径与罐直径之比为0.33~0.45）
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（4）恒定混合时间（ tM ）
混合时间（ tM ）：把少许具有与搅拌反应器内 的液体相同物性的液体注入搅拌反应器内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。
生物工程产品的研究开发的三个阶段： （1）实验室阶段 （2）中试 （3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段 工厂大规模生产
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表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 反应器内空间 混合特性 换热系统
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2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
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简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
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局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
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2.3 因次分析放大法
所谓因次分析放大法就是在放大过程中，维持生物发 酵系统参数构成的无因次数群（称为准数）恒定不变， 把反应系统的动量，质量，热量衡算以及有关的边界 条件，初始条件以无因次形式构建方程用于放大过程。 尽管因次分析放大法的应用有严格的限制，但此法还 是十分有用的。
对因次分析放大法，准数的合理构建是关键，生化过 程常用参变量分为4大类：(1)几何参数D,H,d（2）物 理化学参数 ρ,μ,σ(3)过程变量N,P,V（4）气体常数 g,R。另外准数需要经验和直觉的结合，参数不能选 太多若选用到了无关或影响甚微的参数，参数过多就 无法放大了，若缺了重要参数，系统就无法用数学模 型正确表达。故必须对系统进行分析，确定起主导作
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（2）恒定传氧系数(kLa)
这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前应 用很多。具体应用中要注意几个问题。
1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的计 算公式。
2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及 适用范围。
3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算V，从而 计算 kLa 。（P0指不通气时的搅拌功率）
（2） 按公式计算放大的其它参数；
（3） 根据具体情况进行适度调整。
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2、生物反应器比拟放大的方法
理论放大法
建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程，求解
半理论放大法 对难于求解的动量横算方程简化
因次分析法 将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初始条
件以无因次形式写出用于放大过程。
（由于对事物的机理缺乏透彻的了解，难以建立精确模型。）
大 生物反应器的比拟放
“发酵放大是一门艺术，而不是一门
科学”
——
A.E.Humphrey
2
来自百度文库
Contents：
1、生物反应器比拟放大的概念 2、生物反应器比拟放大的方法 3、生物反应器比拟放大需要考虑的因素 4、小结
3
1、生物反应器比拟放大的概念
1.1 比拟放大的定义
生物反应器的放大是指在反应器的设计与操作上，将 小型反应器的最优反应结果转移至工业规模反应器中 重现的过程。
维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
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1.3 比拟放大的准则
（1）恒定单位体积功率 气时的由搅Pg拌/V功恒率定）而确定搅拌转速。（Pg指通 对黏度较高的非牛顿型流体或高细胞密 度培养，应用Pg/V恒定原则进行放大的效果 十分良好。
对于许多通气发酵生 产，其产物相对浓度受单 位体积发酵液搅拌功率或 体积容氧系数的影响，不 论细菌还是酵母其目的产 物与P/V或Kla关系右如图， 通常反应器放大应选用曲 线近乎水平的范围。
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局限性：
总之，对于发酵反应器的理论放大，主要问题 是目前仍无法求解生物反应系统中的动量衡算 方程。所以，理论放大方法只能用于最简单的 系统，例如发酵液是静止的或流动属于滞留的 系统，如某些固定化生物反应器的放大，以便 建立简单的动量，质量和能量平衡方程。
经验放大
以kLa或Kd相等为基准放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大
以培养液溶氧浓度为基准放大
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2.1 理论放大方法
所谓理论放大法，就是建立及求解反应系统的动量， 质量和能量平衡方程。由于发酵过程的复杂，有关反 应的酶未全部明白，以及搅拌功率在传氧和剪切力之 间较难平衡，所以这种放大方法是十分复杂的，很难 在实际中应用，目前主要应用在最简单的系统（发酵 液为静止或流动的滞留系统如某些固定化生物反应器 的放大）。但此方法是以最系统，最科学的理论为依 据的方法，还是具有重要指导意义的。
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如对于常见的机械搅拌通气发酵罐，想要应用 理论放大方法就必须了解：
1. 必须了解三维热传递方程，且边界条件十分复杂； 2. 传递过程之间必须是偶联的，即从动量衡算方程求解
的流动分量必须用于质量和热量平衡方程的求解； 3. 动量衡算往往假定反应系统为均相液体，但对通气生
物发酵，培养液中存在大量气泡较难分析。
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实验用反应器
生产用反应器
不必考虑
需认真对待
控制检测装置占去一定 空间
无此影响
可不必考虑
需认真对待
较易解决
较难解决
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题： 生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对
传递过程的影响最大。 放大目的：
低黏度液体在小搅拌反应器内的混合时间很短。 反应器愈大，混合时间就愈长。实际上按等混合时 间放大是很难做到的，因为要做到这一点，放大后 反应器的搅拌桨转速需要比小反应器搅拌桨转速提 高很多。但作为一个校对的指标，对某些体系确实 必要。
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1.4 比拟放大一般流程
生物反应器的比拟放大是为了到达预期 经济目标，因此要综合考虑，抓住关键的因 数。比拟放大的一般流程为： （1） 几何相似放大确定放大的尺寸；
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（3）恒定剪切力恒定叶端速度
剪切力与搅拌桨叶端的线速度成正 比，从断裂菌丝溢出核酸类物质的数 量与叶尖的线速度相关。在恒定体积 功率放大时一般维持nd不变（n为搅拌 桨转速、d为搅拌桨直径，一般搅拌叶 轮直径与罐直径之比为0.33~0.45）
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（4）恒定混合时间（ tM ）
混合时间（ tM ）：把少许具有与搅拌反应器内 的液体相同物性的液体注入搅拌反应器内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。
生物工程产品的研究开发的三个阶段： （1）实验室阶段 （2）中试 （3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
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第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段 工厂大规模生产
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表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 反应器内空间 混合特性 换热系统
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2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
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简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
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局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
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2.3 因次分析放大法
所谓因次分析放大法就是在放大过程中，维持生物发 酵系统参数构成的无因次数群（称为准数）恒定不变， 把反应系统的动量，质量，热量衡算以及有关的边界 条件，初始条件以无因次形式构建方程用于放大过程。 尽管因次分析放大法的应用有严格的限制，但此法还 是十分有用的。
对因次分析放大法，准数的合理构建是关键，生化过 程常用参变量分为4大类：(1)几何参数D,H,d（2）物 理化学参数 ρ,μ,σ(3)过程变量N,P,V（4）气体常数 g,R。另外准数需要经验和直觉的结合，参数不能选 太多若选用到了无关或影响甚微的参数，参数过多就 无法放大了，若缺了重要参数，系统就无法用数学模 型正确表达。故必须对系统进行分析，确定起主导作
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（2）恒定传氧系数(kLa)
这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前应 用很多。具体应用中要注意几个问题。
1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的计 算公式。
2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及 适用范围。
3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算V，从而 计算 kLa 。（P0指不通气时的搅拌功率）
（2） 按公式计算放大的其它参数；
（3） 根据具体情况进行适度调整。
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2、生物反应器比拟放大的方法
理论放大法
建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程，求解
半理论放大法 对难于求解的动量横算方程简化
因次分析法 将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初始条
件以无因次形式写出用于放大过程。
（由于对事物的机理缺乏透彻的了解，难以建立精确模型。）
大 生物反应器的比拟放
“发酵放大是一门艺术，而不是一门
科学”
——
A.E.Humphrey
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来自百度文库
Contents：
1、生物反应器比拟放大的概念 2、生物反应器比拟放大的方法 3、生物反应器比拟放大需要考虑的因素 4、小结
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1、生物反应器比拟放大的概念
1.1 比拟放大的定义
生物反应器的放大是指在反应器的设计与操作上，将 小型反应器的最优反应结果转移至工业规模反应器中 重现的过程。
维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
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1.3 比拟放大的准则
（1）恒定单位体积功率 气时的由搅Pg拌/V功恒率定）而确定搅拌转速。（Pg指通 对黏度较高的非牛顿型流体或高细胞密 度培养，应用Pg/V恒定原则进行放大的效果 十分良好。