丙型肝炎病毒

丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，主要由血液/体液传播。

据世界卫生组织估计，全球有亿人感染HCV。

在我国健康人群抗HCV阳性率为%~%，约3800万人。

由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使约
50%~80%HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20%~30%将发展成肝硬化。

肝硬化患者中每年有1%~4%发展成为肝细胞癌症。

一、基因组特征：
丙型肝炎病毒呈球形颗粒，直径约为50nm，有一脂质包膜。

基因组为单链正链RNA，链长月。

整个基因组只有一个ORF，编码一条由3010~3033个氨基酸组成的聚蛋白前体，该蛋白前体在病毒蛋白酶和宿主信号肽酶作用下，裂解为病毒的结构蛋白和非结构蛋白。

（如图所示）
在HCV基因组中，5’端有一个长度和序列非常稳定的非编码区（UTR），由341个核苷酸组成，形成4个二级结构域，为病毒复制和翻译所必需。

此区是整个基因组中最保守的区域，所以常常选择该区域的基因序列作为基因扩增的靶序列，这样可以检测出目前已知的所有HCV基因型。

3’端UTR包括3个结构域：靠近5’端为基因型特异的多变区（不同基因型之间的核苷酸序列差异较大；相同基因型之间核苷酸序列比较保守）；居中部分为一个多聚U区域（poly U），含有50~62个核苷酸，对病毒RNA复制至关重要，但不同基因型的HCV的多聚U区域长度不等；3’端尾部为高度保守的发夹样结构，称为X-tail。

通过定点突变破坏这一结构会导致RNA病毒复制的显著降低，说明该区域对RNA病毒有效复制同样重要。

5’端和3’端UTR之间是一个ORF并且分成9个区域：核心区→E1区→NS1/E2区→NS2区→NS3区→NS4a区→NS4b区→NS5a区→NS5b区。

其中NS5b区域在不同型HCV中同源性较低，可作为HCV分型依据。

二、分类
急性丙型肝炎——成人急性丙型肝炎病情相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，ALT升高为主，少数为急性黄疸型肝炎，黄疸为轻度或中度升高。

可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。

单纯丙肝病毒感染极少引起肝功能衰竭。

在自然状态下，其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发
展为慢性丙型肝炎；儿童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自发性清除HCV。

慢性丙型肝炎——症状较轻，表现为肝炎常见症状，如容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等。

也可以无任何自觉症状。

化验ALT反复波动，HCVRNA持续阳性。

有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。

丙肝肝硬化——感染HCV20-30年有10%~20%患者可发展为肝硬化，1%~5%患者会发生肝细胞癌（HCC）导致死亡。

肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹水，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率则急剧下降。

三、分子标记物
抗体
丙肝抗体检测，丙肝抗体检测是用于诊断丙肝的最重要手段，适用于高危人群的筛查，也可以用于丙肝感染者的初次筛查。

用基因重组克隆表达的HCV蛋白质或以合成的多肽如核心蛋白C22及NS3、NS4、NS5区等非结构蛋白作为抗原，通过ELISA法、放射免疫法检测抗HCV IgG或IgM。

若抗HCV IgM阳性可对HCV感染进行早期诊断，检出率可达90%以上。

RNA
应用分子生物学技术定性检测出HCV RNA的存在是HCV感染的确证标志，在HCV感染的第一周就可以检测出HCV RNA，解决了免疫学检测的“窗口期”问题。

定量检测HCV RNA拷贝数，对动态检测HCV的传染性、病毒复制情况、抗病毒药物疗效及判断患者预后等有重要临床价值。

基因型
我国流行的主要HCV基因型别及亚型有1b、2a、3a、3b及6a。

其中，以2型为主。

目前认为2型HCV的致病性较强，复制快，复制产生的病毒量多，症状较重，较难治疗。

四、临床意义
在全世界均可分离到HCV 的多种基因型，主要包括6种基因型和多种亚型。

HCV基因分型是重要的流行学标志；可用于对HCV 的诊断；可能在HCV 急性感染慢性化中起重要作用；其与肝脏疾病严重程度的关系目前仍存在争议；不同的基因型对干扰素治疗的应答存在显著差异；来源于HCV 基因组高变区域的蛋白可诱发保护性免疫，对研制预防HCV的有效疫苗是个重要挑战。

HCV核酸和蛋白质变异性很大，存在不同的型和亚型，在分子水平上对其变
异性的研究对揭示丙型肝炎的病原学、流行病学及在临床和治疗方面都有重要的意义，同时也助于了解病毒和宿主间的相互作用，促进对HCV诊断试剂盒和疫苗的研制。

但控制HCV 的前景不乐观，其原因如下：（1） HCV多基因型，异源性高；（2）存在类似HCV毒株的基因漂移；（3）对再感染无保护作用；（4）隐匿性、慢性感染比例较高；（5）相当比例的高发人群尚未发现。

因此，目前对HCV的认识尚欠深入，还有许多工作要做。

随着HCV 分子生物学研究的不断深入，在不久的将来，人们在控制丙型肝炎方面必将有更大的突破。

丙型肝炎病毒抗原、抗体和RNA 的联合检测已成为HCV感染诊断的主要指标，扩大了检测范围，缩短了窗口期，有利于早期诊断，同时对这些指标的出现与消退规律、及其与临床病理演变关系的追踪观察分析将对HCV感染情况、治疗方案的选择和预后判断等提供依据，有更直接的意义。

尽管我国近几年对HCV实验室诊断方法的研究获得了突破和发展，但目前常用的国产试剂仍有一定的漏检率，因此只有提高国产抗HCV试剂的敏感性和特异性，规范HCV RNA 的检测，才能提高实验室检测结果的可信度；同时作为HCV 抗体检验的补充实验，应发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率，所以研制特异性好，灵敏度高，价格合理的HCV试剂，尤其是HCV抗原检测试剂仍是当前我国HCV研究的重要课题之一。