胰岛素给药途径的研究与发展

［ ］卢逢 娣，胰 护理研究 ＩＩ Ｊ ＿
２ ０ ２２．８ ０ ９＿ｒ １ ３ ３
公 司 开 发 的胰 岛素 微 乳 制 剂在 水 相 中含 胰 岛 素 和 蛋 白 酶抑
系统上市 ， 长期罹于注射痛苦的问题将得到最终解决 。
参 考 文 献
［ ］ 强， １张 丁继军 ， 国庆 等． 叶 口服胰岛素毫微球 的体外 释药及对 糖尿病大 鼠的降血糖作用Ｉ１ Ｊ药学学报 ，９ ８，３２：５ ～ ５ ． １９ ３ （）１２ １６
胰 岛素给药途径 的研 究与发展
李 瑶 瑶
（ 荆楚理工学院化 工与药学 院， 湖北
荆 门 ， ４ ０ ０ ４ ８０ ）
【 摘要 】 胰 岛素（ Ｓ 是 目 治疗 胰岛素依赖型糖尿病（Ｄ Ｍ） Ｉ ） 前 Ｎ Ｉ Ｄ 的主要药物 ， 长期 以来 一直以注射给药为主 ， 不仅用药不
便而且会 出现注射部位炎症 ， 硬结等副作用及耐药性 ， 为此 ， 国内外学者一 直致力于 Ｉ ＮＳ非注射给药剂型的开发与研制 ， 口 如 服、 鼻腔 、 肺部 、 直肠 、 透皮制剂等 ， 并已在这些方面作出 了一些成绩 。随着药 品新技术 和新 工艺 的发展 ， 胰岛素非注射给药系 统的研 究发展迅速 ， 不少制剂现 已进入了Ｉ 临床试验阶段 ， 从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。
【 关键 词】 胰 岛素 ； 非注射给药途径 ； 糖尿病治疗
胰 岛 素是 Ｉ 和 中 重度 Ｉ 型糖 尿 病 患 者 日常 治 疗 中不 型 Ｉ 可缺少的药物。 目前 市 售 胰 岛 素制 剂 多 数 为 注 射 剂 ， 期 的 长
糖 均 见 明 显下 降 。 ２ 肺 部给 药 肺 泡 的总 面 积 大 ， 泡 壁 很 薄 ， 透 性 良好 ， 白酶 活 肺 通 蛋 性 低 于 胃肠道 ， 不存 在首 过 效 应 ， 以 经肺 吸 收 可 能 成 为 大 所
的难 题 。 目前胰 岛素 口服 制 剂 的研 究 主要 着 重 于 如 下 几 方
面：
聪 等 研 究 了 以 氰 基 丙 烯 酸 树 脂 为 载 体 的 ＩＳ微 球 Ｎ
（Ｎ — Ｐ） Ｉ Ｓ Ｎ 经大鼠肺部 给药后的降血糖作用 。 其肺给药的相
对生物利用度达到 ５ ． ９ ％，与 Ｉ Ｓ溶 液 相 比 ， Ｓ Ｎ ２ Ｎ Ｉ — Ｐ经 大 Ｎ
１１ 微球及毫微球制剂 Ｒ ｍ ａ 等制备 了含有海藻酸 的 ． ａ ｄｓ 壳 聚糖微球 ， 包裹胰岛素进行肠道给药 ， 利用海藻酸和壳聚 糖 的粘 附 能 力增 加 药 物 在 吸 收 部 位 的滞 留时 间 。Ｐ ｒｕ 大 ｕｄ ｅ
学 的 Ｌｗ ｎ等 将 ｐ 敏感 性 的 聚 甲 基 丙 烯 酸 一 一乙 二 醇 ｏ ｍａ Ｈ ｇ
酶水解失活 ， Ｉ Ｓ ＠） 分子量大超过 ６ ０ ， Ｎ ０ ０ 很难透过 胃肠道上
皮细胞 ， ③肝脏首过效应。 因此需要对 Ｉ Ｓ加以保护及促进 Ｎ 吸收才能使 口服成为可能 。 由于胰 岛素作为一种蛋 白质 ， 但
在 胃肠道内的吸收难 以克服酸催化 分解 、蛋 白酶降解 以及 粘膜穿透性 差等屏 障 ， 具有生物利用度低下的缺点 ， 因而提 高 该 药 物 的 生物 利 用 度 是 药 剂 学 家 多年 来 一 直 在 研 究 克 服
胀 ， 岛 素被 释 放 出来 产 生 降血 糖 效 果 。 正 常及 糖 尿 病 大 胰 在
增加吸收 ， 需要 向其 中加入吸收促进剂 。 滴眼剂是一种简便 易行 的剂型 ，Ｎ Ｉ Ｓ主要 通过眼结膜 和鼻 泪管 黏膜吸 收进 入
体 循 环 而 达 到 降 糖 效 果 。一 般 眼 内容 量 少 ， Ｓ作 用 时 间 Ｉ Ｎ
中 国 中医 药 咨 讯
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２１ ０ ０年 １ １月上 第 ２卷 第 ３ 期 １
Ｎｏ ｅ ｅ ２ ０ ｖ ｍｂ ｒ ０１ Ｖｏ ． Ｎｏ ３ １２ ．１
６６ ・
Ｊ ｕ ｎ ｌｏ ｉ ａＴ ａ ｔｏ ａ ｈｉ ｅ ｅＭｅ ｉｉ ｎ ｏ ｌ ｔ ｎ ｏ ｒ ａ ｆ Ｃｈ ｎ ｒ ｄｉ ｎ ｌ ｉ Ｃ ｎ ｓ ｄ ｃｎｅＩ ｆ ｒ ａ ｉ ｅ ｏ
注射会给病 人带来躯体痛苦和耐受性 ，这 已经是临床上治
疗 糖 尿 病被 长期 困扰 的问 题 。 胰 岛 素非 注 射 给 药 剂 型 的 开
发近二十年来一直在不断地研制探 索中 ，随着新技术和新
工 艺 的 发 展 ，不 少 胰 岛素 非 注 射 给 药制 剂 进 入 了临 床 试 验 阶段 ， 而 使 该 类 制 剂 的 开发 进 入 了一 个 崭 新 时期 。 从 １ 口服 给药 口游 离 的 Ｉ Ｓ口服 无 效 是 南于 ＠ Ｉ Ｓ易被 胃肠 道 中的 Ｎ Ｎ
完 善 ，将 来 肯 定会 有最 适 于 临床 应 用 的非 注射 胰 岛 素 给 药
离脂肪酸 ， 口服后药物可被肠上皮细胞 吸收， ｌＵ ｇ １ 按 ｌ ｋ 一 剂 量给 ３ 例患者服用 ， 血糖均明显下降。 微乳作为 口服胰 岛素 载体具有粒径细小和渗透能力强 的特点 ，可保护胰 岛素在 胃肠道中不受酸和酶的破坏 ，同时可模拟食物中乳糜微粒 的成分被吸收进入淋 巴系统 ，最终进入血液循环。Ｃ ￣ ｃ ｏ ｅｓ
展 ， 面临的困难仍然很多 ， 但 黏膜吸收促进 剂的选择及如何 降低刺激性仍是个问题 。 而且 目前为止 ， 报道的生物利用度
脂质体后呈现的生物有效性约为皮下注射的一半 。实验表
明卵磷脂 一胆 固醇（ ： ） 比包封 Ｉ Ｓ降糖效果较好 。 ７２配 Ｎ １ 制成乳剂 、 ． ３ 微乳 Ｃ Ｎ ｓ ｏ ｅ 公司开发 了 ＩＳ微乳制 剂 ， Ｎ 其
鼠肺部 给药后 能 明显 延长其 血糖下 降时间 ，作 用时 间达 １ ｈ以上 ，有 显 著 的缓 释 作 用 。 相对 于蛋 白多 肽 药 物 的 胃 ２
肠 道 吸 收 而 言 ，肺 部 具 有 较 多 的 优 点 ，如 巨大 的 肺 泡 表 面 积 ； 薄 的 肺 泡 细胞 膜 ； 富 的 毛 细 血 管 网 ； 小 的 气 血 通 极 丰 狭
水 相 中含 Ｉ Ｓ及 蛋 白酶抑 制 剂 ， Ｎ 油相 中含 胆 固醇 ， 脂 和游 磷
最高为 ５ ．％， ９ ２ 相对来说较低 ， 因此在这方 面尚无突破性的 进展 ， 还需进一步深入研究开发 ， 寻找合适 的给药途径及剂
型。 随着新技术新方 法的不断发展 ， 岛素给药系统将 Ｅ臻 胰 ｔ
鼠身上降血糖作用能持续 ８小时。 １ 胰 岛素脂质体 通过改变脂质体的成份来提高胰 岛素 ． ２ 的生物利用度或作用 时间是近年来的研 究热点 。修志龙等 将 Ｉ Ｓ包封脂质体 内 ，体外实验证 实 Ｉ Ｓ Ｎ Ｎ 与脂质体结合或 混合后均能抗 胃蛋 白酶 、 胰蛋白酶 和 一麋 蛋白酶 ， 鼠口 小
路； 低酶活性 ； 肺深处较慢 的清除速率 等。这些 良好的生理
环 境 为 蛋 白多 肽 的 吸收 提 供 了有 利 条 件 。 ３ 其 它 给 药途 径 Ｉ Ｓ直肠 栓 剂 是代 替 注 射 给 药 的 重要 途 径 之 一 。 为 了 Ｎ
的亲水凝胶制成微球 ， 内含胰 岛素 ， 胃酸环境 中凝胶并不 在 膨胀 ， 当到达 中性或偏碱性环境 的小肠后 ， 凝胶微球开始膨
分子药物吸收进入全身循环的一条途径 。但同时肺 部给药
也 存 在 一 些 问题 ， 比如需 要 特 殊 的给 药 装 置 ， 药 剂 量 和 实 给 际 吸 入 剂 量不 准确 ，长 期 使 用 对 肺部 的安 全 性 问 题 一 直 未 受重视等。 目前 已报道 的多种肺 内给药系统 ， 如脂质体 ， 微 球等 ， 因脂 质 体 主 要 南磷 脂 组 成 ， 而磷 脂 是 肺 泡 表 面 活性 剂 的 重 要组 部分 ， 以 脂 质体 特 别 适 合 于 肺 内 控 释给 药 。 赞 所 沈
服 用 卵 磷 脂 或 磷 脂 酰 肌 醇 包 制 的直 径 为 ２ — ０ ｎ 的 Ｉ Ｓ ０ １０ｍ Ｎ
短， 生物利用度低 ， 因此人们致力于研 究能延长 Ｉ Ｓ作用时 Ｎ
间 的滴 眼 剂 ， 选 择 刺 激 性小 滴 眼剂 。 并
４ 结论
近 年 来 ，对 Ｉ Ｓ的非 注 射 途 径 给 药研 究 虽 取 得 一 些 进 Ｎ
［ ］ 春霞 ， ２陈 秦建华 ， 伟均． 余 鼻用胰 岛素气雾 剂的实验研究 ． 国 中
药 理 学 通 报 ［１９ ７ １ （ ）５ ３ Ｊ． ９ ，３ ６ ：７ １
制剂 ， 油相中含胆 固醇 、 磷酯和游离脂肪酸。 口服后药物可 被上皮 细胞 吸收 ， １ ／ｇ 按 ｋ 剂量对 ３例 Ｉ Ｄ ｕ Ｄ Ｍ病人给药 ， 血