甲基醚的脱甲基反应

HO
OMe
OH
75
But
But
93
OMe
But
OH
But
10
OMe OH
6、Me2BBr
Substrate Reagent (equiv.) 3
MeO
Temp. (° C)
Time (hrs)
Product
Yield (%)
0-25
18
HO
93
OMe
1.3
0-25
3
OH
75
OMe
1.6 4.0
0-25 70 70
6 30
Br
49 72
OH
OMe
OH
OMe
4.0
36
Leabharlann Baidu
96
7、AlX3/CH3CN, AlX3/CH2Cl2
AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是另外一类常用的去 甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反 应温度在0℃-室温。
O
OMe OMe AlCl3, 75% 0° C, 3h
R1 O Si(CH3)3 + R2I
R
1
R
2
Reaction Conditionsa Time / Temperature 6 hrs / 25° 12 hrs / 25°
b 0.1 hrs / 25°
Yield of products (%) R1-OSi(CH3)3 95 49 100 100 100 100 100 R 2I 5 51 0 0 0 ---
OR X
1
OH X
1
X2
R Me Me Me Et i-Pr PhCH2 Et Me Me Me Me Et i-Pr Me CH2CO2Me X1 2-NO2 3-NO2 4-NO2 2-NO2 2-NO2 2-NO2 4-NO2 2-NO2 2-Cl 2-Br 2-CHO 2-CHO 2-CHO 2-CO2Me 2-Me X2 H H H H H H H 4-Br H H H H H H H
AlCl3/EtSH/NaI体系效果更好。
二、碱性试剂
1、KOH、NaOMe
OMe KOH N N HOCH2CH2OH OMe NaOMe N N OMe NaOMe DMSO DMSO N N OH N N OH OH
2、EtSNa
在EtSNa/DMF体系中，双键和溴代物不受影响；有时具 有选择性去甲基化。
Lewis acid: H+、Na+、K+、BX3、AlX3、Me3Si+
Lewis base: OH- 、F- 、Cl- 、CN- 、EtSH 、I- 、 R甲基醚的裂解反应可以看成路易斯酸碱交换反应： 烷氧基/芳氧基 硬碱 甲基正离子 软酸
应用例子：
OMe BF3.OEt2/rt EtSH/3days MeO MeO OH
X2
Reaction Time (hrs) 6 6 24 22 24 22 24 4 72 72 22 22 22 22 22 Yield (%)a 98 50 98 90 35 98 10 95 55 67 70 25 5 90 5
3、MgI2.OEt2、LiI
Me OMe O O MeO MgI2.OEt2 OMe O O OH Me
MeO O 20%HCl MeO OH O HO O MeO OMe O HI HO OH O
MeO O
5、BBr3/NaI/15-crown-5
这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法，也可用于脱除烷基 甲基醚。
Methyl Ether
OMe
Alcohol
OH
Yield (%) 100
100
MeO
甲基醚的合成方法：
MeOH ArOH ROH CH2N2 (MeO)2SO2 MeI MeOTs X GWE MeONa OMe GWE ArOMe ROMe
RCO2H + MeOH
S2O82- + Ag+ SO4 + Ag+ RCO2H + Ag2+ MeOH + Ag2+ R + MeO
(NH4)2S2O8 AgNO3/H2O ROMe
c-C6H11 c-C6H11 c-C6H11 c-C6H11
O
CH3 C2H5 t-C4H9 C6H5CH2 CH3
0.1 hrs / 25° 2.5 hrs / 25° 48 hrs / 25°
b 140 hrs / 25°
C6H5 3-CH3C6H4
CH3 C2H5
2、LiCl/DMF
当邻位和对位有吸电子基团存在时，此体系去甲基化容易进行。 底物中有醛和酯时，去甲基需更长的时间，甲酯会去甲基形成酸。
Bromide EtBr i-PrBr n-BuBr i-PrBr n-BuBr --PhCH2Br
Yield (%) 86 80 77 62 76 --75
OMe
OH
PhCH2-O-Pr-n
n-PrOH
在一般情况下，与羰基(羧基、醛基、酮基、酯基)处于邻位 的甲氧基，对于酸和其他去甲基试剂均具有相对的不稳定性； 可能由于邻位羰基存在，能够和Lewis acid形成稳定六元环 状络合物，加快试剂亲核部分对甲基的进攻。
O
H
Br
93
-OMe
--
CH3(CH2)7
H
-OH
MeO
MeO
OMe OH EtSNa/DMF reflux OMe
OH OH
OMe
3、NaCN
OMe NaCN/DMSO O 165oC/16h O OH
该反应体系适用于含醛酮基、酰胺基、羧基的芳香 系统（如苯、喹啉、吡啶）的脱甲基，特别适用于 甲氧基腈化合物。
碱性试剂：NaNH2、Ph2PLi、Na2S、格氏试剂。
三、其他试剂
1、Me3SiI
一种常用的去甲基试剂，在此体系中，双键、三键、 酮羰基、氨基和卤代物稳定，但苄醚、三苯甲基醚、 叔丁基醚不稳定。 三甲基碘硅烷能裂解酯但比醚慢。
也可以使用Me3SiCl-NaI-MeCN体系来替代。
R1 O R2 + (CH3)3SiI
此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用 的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴 化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。 对于甲基芳基醚，一般使用5 mol量的HBr，对于甲基烃 基醚，一般使用10 mol量的HBr；值得注意的是，反应的 收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是 依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。
反应活性低，仅适合一些特定结构的底物。
2、浓HI，HBr，HCl
这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一 般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48% HBr8 或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除 过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即 可。 特点是操作和后处理简单、方便。 但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副 产物。
O
O
48% HBr reflux O O
OH
OH
F MeO
48%HBr/AcOH HO
F OH
OMe
氢卤酸和乙酸体系共热可以较好裂解甲基醚，其能力 为：HCl<HBr<HI。
3、48% HBr 加入相转移催化剂
在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如 48%HBr的改进。
加入相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩 短反应的时间。
Cleavage of Ethers by Boron Tribromide
Ether Et2O i-Pr2O n-Bu2O Ph-O-Pr-i Ph-O-Bu-n
Br OMe
Alcohol EtOH i-PrOH n-BuOH PhOH PhOH
Br OH
Yield (%) 61 50 62 64 75 81 87 71
Br MeO
OMe AlCl3-NaI-MeCN rt/6h
Br MeO
OH
OMe MeO
OMe ZnCl2/EtCO2H MeO 135oC/1.5h
OH OMe
O O
OMe O O O
LiAlH4/C6H6 reflux/48h
O O
OH O O O
O O MeO S OMe N AlCl3/EtSH DCM/32oC HO S
OMe benzene/reflux MeO
中性条件反应，副产物少，特别适用于邻位羰基的 反应底物。
4、吡啶盐酸盐
将底物和大大过量的吡啶盐酸盐混合均匀，加热到200℃ 左右进行，反应完后，常规后处理即可。
N H3CO OCH3 OH Py.HCl H3CO OH
N
OH
反应机理简介：
A R O AB CH3 R O CH3 B ROA + BCH3
O
OH OMe
8、AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH， AlCl3/EtSH/CH2Cl2
AlBr3/EtSH, AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活 性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在 AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。
Ether
OMe
Equiv. of Reagent 2.5
Time (hrs)
Product
OH
Yield (%)
3
OH
96
OMe
2.5
But
OMe
3
But
OH
96
5
OMe
OMe
3
OMe
84
OH
5
MeO
3
MeO
OH
98 89
O
OH
OMe
5
OMe
OMe Br OMe
H CH3(CH2)7 H
3
2.5
20
O O OH N
SO42- + SO4 + Ag2+ SO42- + Ag2+ R + CO2 + H+ + Ag+ MeO + H+ + Ag+ ROMe
使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个 方面加以归纳总结： 1，酸性试剂； 2，碱性试剂； 3，其它类型试剂。
一、酸性试剂
1、硫酸
CO2H 10% H2SO4 MeO OMe OMe O OMe 70% H2SO4 140-150oC/4h OMe O OMe OH O OH 99% Y OMe HO OH 80% Y OH O OH OH CO2H
OAr 48%HBr/Bu PBr 4 MeO 100oC HO
OAr
88-94% Y
MeO
NH2 Me Me
48%HBr/NaI
HO
NH2 CO2H Me Me 90% Y
CO2H
优点：手性氨基酸无消旋化现象发生。
4、BBr3, BI3, BCl3
BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响 分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常 使用它。 一般使用CH2Cl2, benzene, pentane作为溶剂，在-78 ℃到室温下进行。 有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加 BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏 感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出 现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后 处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。