肿瘤分子靶向药物简介,历史及上市药物

肿瘤的靶向药物选择——国内外已经上市的分子靶向(MTT)药物...

一、靶向药物（targeted medicine）简介

靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。靶向药物可以分为以下几类：

（一）小分子药物

小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）均属此类；

（二）细胞凋亡诱导药物

通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）、Genta公司生产的Genasense（oblimersen）；

（三）单克隆抗体

例如赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。

除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。

二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾：

■白血病费城染色体开启靶向治疗之门

早在1960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9号和22号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML的标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。

第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML，2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML。2012年，伯舒替尼（bosutinib）和普纳替尼（ponatinib）陆续获批治疗CML。

■肺癌从EGFR到VEGF、ALK

1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。

以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。

2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于ALK 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

■乳腺癌HER2阳性患者的靶向治疗获益

以人类表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗，可谓改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到2006年，其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌；2012年，帕妥珠单抗也获FDA批准，其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联用显示更好疗效。

2013年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物（T-DM1）是一类新药，显示用于晚期HER2阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。

■结直肠癌晚期结直肠癌患者的治疗选择

2004年，FDA先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定VEGF，后者则为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。

此外，FDA于2008年批准了EGFR抑制剂帕尼单抗（panitumumab）、于2012年批准血管生成抑制剂阿柏西普（aflibercept）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）用于晚期结直肠癌治疗。

■肝癌多分子通路异常，艰难中突破

肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于2007年获得FDA批准，作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。

三、目前上市的主要肿瘤靶向药物简介（2011）：

（一）血管生成抑制剂Angiogenesis inhibitors：

1．罗氏的阿瓦斯汀(Avastin，bevacizumab，贝伐单抗)——阿瓦斯汀与化疗联合能明显改善晚期结肠癌和非小细胞肺癌的生存。

（二）单激酶抑制剂Single-target signal transduction inhibitors：

1．百时美施贵宝和默克公司的Erbitux (Erbitux，cetuximab，西妥昔单抗)——Erbitux是第一支用于结直肠癌的单克隆抗体，它可和另一抗癌药物irinotecan联合使用治疗直肠癌，如果病人对irinotecan不能耐受时，也可单独使用。

2．诺华的格列卫(Gleevec，imatinib，甲磺酸伊马替尼)——世界上首个MMT分子耙向治疗药物，抗癌新药,主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。诺华生产的格列卫一度是治疗CML的金标准，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数的增加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进展期Ph阳性ALL患者(包括处于原始细胞期者)对伊马替尼产生抗药性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列编译、抗药基因的过