湿热灭菌工艺验证方案最新版本
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证(内容清晰)
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
湿热灭菌验证报告
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目录
1、湿热灭菌验证方案.................................................................................................................................................1 1.1 概述.................................................................................................................................................................1 1.2 目的.................................................................................................................................................................1 1.3 验证范围.........................................................................................................................................................1 1.4 验证小组及职责.......................................................................................................... 错误！未定义书签。 1.5 验证条件.........................................................................................................................................................1 1.5.1 样品选择............................................................................................................................................ 1 1.5.2 生产设备............................................................................................................................................ 2 1.5.3 产品包装物料.................................................................................................................................... 2 1.5.4 生物指示物........................................................................................................................................ 2 1.5.5 温度传感器........................................................................................................................................ 2 1.5.6 装载模式............................................................................................................................................ 2 1.5.7 灭菌参数初步确定............................................................................................................................ 2 1.6 验证方法.........................................................................................................................................................3 1.7 验证内容.........................................................................................................................................................4 1.7.1 安装确认（IQ）................................................................................................................................ 4 1.7.2 运行确认（OQ）................................................................................................................................ 5 1.7.3 性能确认（PQ）.............................................................................................................................. 11 1.8 验证依据及标准........................................................................................................................................... 12
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
湿热灭菌柜验证方案
FOF2湿热灭菌柜验证方案Validation验证方案批准验证小组名单目录引言........................................................................................... 错误!未定义书签。
1 概述 .......................................................................................................... 错误!未定义书签。
2 本公司设备编号及位置........................................................................... 错误!未定义书签。
3 主要技术参数 .......................................................................................... 错误!未定义书签。
4 验证目的 .................................................................................................. 错误!未定义书签。
5 安装图 ...................................................................................................... 错误!未定义书签。
安装确认......................................................................................... 错误!未定义书签。
1 文件资料 .................................................................................................. 错误!未定义书签。
湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺的验证指南
起草单位
02.03.2019
中国医药设备工程协会
2
编制协会的参考依据
欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药 产品GMP指南 （2008年3月） 以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理 FDA的CGMP（2004年9月） Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton & James P. Agalloco 1998 ISO 11134 Sterilization of health care productsRequirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization ISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heat ISO 13408.1Aseptic processing of health care products – Part 1 : General requirements ISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicators 其他相关标准
中国医药设备工程协会 8
02.03.2019
定义
湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性能 以及被灭菌产品的适用性有关。 空气－蒸汽混合气体（air-steam mixture） 预真空过程 过热水过程 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
湿热灭菌柜验证方案
一、验证概述1．验证对象本次验证的对象为冻干粉针车间湿热灭菌柜，主要采用自选一灭菌程序对铝盖进行灭菌处理。
工作原理：本设备操作系统采用触摸屏和可编程控制器控制。
对灭菌过程进行自动控制，具有控制准确、操作简便、F0值显示等特点。
密封门采用电机升降，气压密封结构，并设有安全连锁装置，即使电、汽意外中断或其它原因而引发开门命令，密封门也不会打开。
设备配置的温度记录仪可即时显示并记录灭菌温度。
设备主要参数如下：2．验证原因本湿热灭菌柜在2005年购入安装，并于2006年1月通过验证投入使用。
湿热灭菌柜验证周期为一年，已于2009年3月进行了再验证，现距上次验证已有一年，故需对湿热灭菌柜进行再验证。
3．验证目的通过再验证，确认该设备能够稳定、连续生产出合格的产品。
通过再验证，确定操作方法有效及操作参数未发生变化，以保证能够按照验证时的操作方法、操作状态进行生产，并确认操作及维护是否予以优化。
4．验证合格标准方案中规定的所有项目均需完成，对于不合格的项目，应根据评价内容执行下一项工作。
二、验证组织机构和职责1．验证领导小组2．验证实施小组三、验证实施计划1．验证实施前的培训在验证方案审核后组织实施人员进行培训，培训工作应在方案审核后一星期内完成。
2．时间安排验证内容的具体时间计划，以及验证执行后在一星期内完成验证报告和验证文件的归档工作。
2010年月日前，进行验证的相关培训工作；2010年月日前，执行安装检查、运行再确认、性能再确认项目；2010年月日前收集数据，完成验证的评价工作，完成验证结论、验证文件归档及验证结论的下发。
四、验证内容一、安装检查1．设备布局检查目的：确认设备安装是否改变，如有改变则按照原安装确认要求进行确认。
依据：《设备前期管理规程》规定及设备平面布局图。
2．介质连接情况检查目的：确保所有介质管道是根据PID图安装，未发生相关偏移，管道标识张贴到位。
依据：《固定管线的标识管理规程》规定。
湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺的验证指南-PPT精品文档
关于湿热灭菌选择决策树
欧盟 PDA
2019/3/7
中国医药设备工程协会
5
指南的内容
关于湿热灭菌工艺验证以及方法学的研究
各国CGMP以及药典 ISO 11134；ISO17665 PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control FDA 灭菌工艺检查指南
Thermal death curve 热杀死曲线
1 2 3 4 5 6 7 8 9 o Minutes at 121.1 C 在121.1 oC 时的分 10
钟
2019/3/7
中国医药设备工程协会
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D VALUE D值
微生物名称 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 温度℃ 105 110 115 121 121 121 105 105 介质 D值（分） 5％葡萄糖 87.8 5％葡萄糖 32.0 5％葡萄糖 11.7 5％葡萄糖 2.4 5％葡萄糖乳酸液 2.1 注射用水 3.0 5％葡萄糖 1.3 注射用水 13.7
中国医药设备工程协会 8
2019/3/7
定义
湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性能 以及被灭菌产品的适用性有关。 空气－蒸汽混合气体（air-steam mixture） 预真空过程 过热水过程 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）
2019/3/7
湿热灭菌的验证方案
湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常控制目录1.0 引言 (4)1.1 范围 (4)2.0 术语 (5)3.0 灭菌科学 (11)3.1 灭菌模式 (12)3.1.1 耐热参数（DT） (13)3.1.2 温度系数（z值） (15)3.1.3 灭菌率（Lethal Rate）和累计杀灭时间（lethality，F） (16)3.2 灭菌指示剂 (20)3.2.1 生物指示剂（BIs） (20)3.2.2 化学监测器 (21)3.3 热力学和蒸汽质量 (22)3.3.1 温度和热量 (22)3.3.2 蒸汽 (28)3.3.3 纯蒸汽质量的测试 (28)4.0 灭菌程序的开发 (30)4.1 设计方法 (30)4.1.1 灭菌程序设计方法中残存曲线的应用 (31)4.2 装载类型 (34)4.2.1 多孔/坚硬装载的定义 (34)4.2.2 液体装载的定义 (34)4.3 灭菌程序 (35)4.3.1 饱和蒸汽灭菌程序 (35)4.3.2 空气加压程序 (38)4.4 灭菌程序的开发 (40)4.4.1 多孔/坚硬装载灭菌程序的开发 (40)4.4.2 液体装载灭菌程序的建立 (45)4.5 稳定性研究 (48)5.0 灭菌程序的性能确认 (48)5.1 物理确认 (49)5.1.1 热分布 (49)5.1.2 热穿透 (49)5.2 生物指示剂确认 (50)5.2.1 生物指示剂挑战系统 (50)5.2.2 生物指示剂的使用和放置 (51)5.3 灭菌程序性能确认合格标准 (52)5.4 等效灭菌器 (53)5.5 分组法 (54)5.5.1 典型产品法 (54)5.5.2 典型容器规格/装量法 (54)5.5.3 典型物品法 (54)5.5.4 典型装载法 (54)6.0 日常工艺控制 (55)6.1 常规放行 (55)6.2 灭菌器系统的适用性试验 (55)6.3 变更控制 (55)6.4 灭菌程序定期再确认 (56)7.0 参考文献 (56)1.0引言PDA 的原始技术报告第一期“蒸汽灭菌程序的验证”于1978年出版，它为一代制药科学家和工程师介绍了蒸汽灭菌的原理。
产品湿热灭菌验证方案及流程
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湿热灭菌验证(姚燕萍).pdfx
热电偶（探针）分布方式：
随机分布或分布在有代表性的位置
27
灭菌工艺的初始验证
4. 生物指示剂（BI）挑战实验:
最低灭菌温度验证中必须同时进行微生物挑战实验 10个样品放置在热穿透探针样品旁 生物指示剂选择考虑：
a) b) c) 结合产品特性，使用残存概率法的灭菌工艺（BI的耐热性应大于 产品的生物负荷的耐热性） 结合工厂生物负荷历史数据。 留有一定的安全系数。
主要接种点的确定 考虑的因素 包装容器的构造 包装容器的材料
对新的或改造的产品进行一系 1. 列的试验来确定主要的接种点， 2. 主要接种点在后续的所有的验 证中采用。主要的接种点是最 难灭菌的点。如果验证中评估 所有代表性的点，可以不进行 该试验。
22
灭菌工艺验证的前期实验
3. 确定（再）验证的主溶液 ------ 确定一种溶液，生物指示剂在该
Percent Destruction
存活曲线公式 Log NF = -F/DT + Log No
101 100 10-1 10-2 10-3
Area of Probability of Survivors
10-4 10-5
NF = N30 min = 10-6
10-6
5
10
15
20
25
30
Equivalent Minutes at Temperature T (FT value)
DT=BI在参照温度（T）下的D值 LR=在整个灭菌循环中BI数量的对数减少值
12
灭菌科学基础
时间、温度、杀灭率 (L) 和灭菌效力 (F)举例
13
灭菌科学基础
致死率曲线
14
灭菌科学基础
湿热灭菌釜验证方案
设计要求
实际安装
备注
检查人
日期
6
5.5.2 蒸汽 项目
蒸汽压力 工作压力 管道连接直径 管道材质 压力调节阀型号材质 蒸汽过滤器型号
设计要求
实际安装
4/11 备注
检查人
日期
结论：经安装确认检查，设备材质符合设计要求；使用仪器设备都经校正，并合格；电气安
装符合设计要求；蒸汽安装符合设计要求，管道连接无渗漏，安装确认合格，可进行运行确
中获得充分的无菌保证值，即 F0＞8。 F0 值——标准灭菌时间，ＢＰ1993 版 F0 的定义：将 121℃及Ｚ＝10℃作参照标准，F0 系
指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条件下相同灭菌效果的曝热时间；在ＦＤＡ的“大输
液ＧＭＰ草案”中，F0 系“灭菌过程赋予一个产品 121℃下的等效灭菌时间”。因此，应当 把 121℃理解为“标准灭菌温度”， F0 则是“标准灭菌时间”。
从满载热分布 3 次运行结果来看，腔室各处温度分布较均匀，但腔室底部蒸汽排放口处温
度较低，与腔室平均温度之间相差
℃。考虑到灭菌器底部为蒸汽冷凝水排放口，易形
成“冷点”，在下一步热穿透试验时，应着重监测排放口附近的温度。
操作人：生产部
日期
检查人：质管部
日期
.
7.热穿透试验
热穿透试验是在热分布试验的基础上，确定装载中的“最冷点”，并肯定该点在灭菌过程
Ｚ值——灭菌温度系数，系指使某一种微生物的 D 值下降一个对数单位，灭菌温度应升
高的度数。
10
D 值——微生物耐热参数，系指一定温度下将微生物杀灭 90%或使之下降一个对数单位 所需的时间（分钟）。D 值的大小直观地反映了微生物的热耐受性，耐热参数的名称由此而 定。
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
——湿热灭菌柜验证方案
——型湿热灭菌柜验证方案年月日批准年月日实施目录一、引言1．验证方案审批表2．概述3．验证目的4．文件二、安装确认三、运行确认四、性能确认五、验证周期一、引言1．验证方案审批表2．概述设备简述见设备描述表。
本灭菌柜为重力置换式的压力蒸汽灭菌设备，自带电热蒸汽发生器产生蒸汽作为灭菌蒸汽源。
本灭菌柜使用饱和蒸汽，灭菌过程分为升温、保温、降温等几个阶段。
升温阶段先用蒸汽置换空气，随后腔室继续升温至预定的灭菌温度。
灭菌至预定的时间后降温，打开灭菌柜门，取出物品。
灭菌过程温度、时间由温控仪自动控制，操作过程为半自动控制。
3．验证目的（1）检查并确认灭菌柜及其附件安装符合要求，资料和文件符合GMP要求。
（2）检查确认灭菌柜的运行性能，即灭菌柜空载和装载情况下灭菌柜室不同位置的热分布状况。
4．文件检查所需的各类文件二．安装确认目的：安装确认是对灭菌柜整机的技术指标进行确认，以证实灭菌柜的规格、材质、其它技术指标符合工艺设计及GMP要求；并对灭菌柜及相关管道的安装过程在安装后进行确认，以证实整个安装过程符合设计规范要求，安装质量满足要求。
主要内容包括以下几部分：1．开箱验收：验收范围包括设备的外观、随机资料、随机附属设备、备用件等，如发现有不符之处立即向生产厂家进行证实，并妥善处理。
方法：目测外观；其它项目清点核查，如发现有不符之处要立即向生产厂家进行证实，并妥善处理。
2．设备技术指标的确认：方法：根据工艺设计要求，参照随机所带资料，对灭菌柜的技术指标进行逐项对照，确保所引进的灭菌柜与要求相适应，其材质和质量符合GMP的规定及生产工艺要求。
3．灭菌柜的安装确认方法：目测或根据需要试运转。
相关项目与设计标准：（1）安装方位的确认：按设计要求对灭菌柜安装后进行检查。
灭菌柜的安装应通风良好，散热及排水设施畅通，整个安装方位应便于操作、维修。
（2）地脚固定确认：检查地脚固定是否牢固。
（3）柜内外有无碰伤：对灭菌柜的外壁及腔室仔细全面进行检查，不应有因安装等造成的损伤（影响灭菌柜的耐压性能或引起灭菌柜生锈腐蚀）。
湿热灭菌柜验证方案
FOF2湿热灭菌柜验证方案Validation验证方案批准验证小组名单目录引言........................................................................................... 错误!未定义书签。
1 概述 ...........................................................................................................................................2 本公司设备编号及位置............................................................................................................3 主要技术参数 ...........................................................................................................................4 验证目的 ...................................................................................................................................5 安装图 ....................................................................................................................................... 安装确认..........................................................................................................................1 文件资料 ...................................................................................................................................2 主机安装 ...................................................................................................................................2.1 检查并确认设备的材质符合GMP要求.....................................................................2.2 确认机器无外观缺陷和损坏 .......................................................................................2.3 确认主机已安装稳固...................................................................................................2.4 确认设备安装位置有充分的回转空间和维修空间 ...................................................2.5 确认设备与界面安装的密封性符合要求 ...................................................................2.6 确认设备的设计制造符合合同要求 ...........................................................................2.7 确认设备安装的空间符合GMP要求 ........................................................................2.8 确认设备的安装符合国家有关压力容器的安装要求 ...............................................3 辅助设备的安装 .......................................................................................................................3.1 确认主控柜与主机连线正确 .......................................................................................3.2 确认压缩空气系统与主机连接正确且运行正常 .......................................................3.3 确认真空系统与主机连接正确且运行正常 ...............................................................4 公用工程安装 ...........................................................................................................................4.1 电源确认.......................................................................................................................4.2 压缩空气.......................................................................................................................4.3 纯蒸汽...........................................................................................................................4.4 冷却水...........................................................................................................................5 仪器仪表、空气处理系统的确认............................................................................................5.1 过滤器的完整性确认...................................................................................................5.2 压力表...........................................................................................................................5.3 温度探头.......................................................................................................................5.4 安全温度计的校验.................................................................................................................................... 运行确认..........................................................................................................................密封门的开关与安全温度计的连接 ....................................................................................................紧急停机功能检查................................................................................................................................真空度及灭菌腔室内泄露试验 ............................................................................................................温度控制器及温度记录仪误差试验 ....................................................................................................空载热分布试验....................................................................................................................................负载热分布试验....................................................................................................................................热穿透试验............................................................................................................................................ 性能确认..........................................................................................................................生物指示剂验证试验............................................................................................................................ 验证结论及评价.............................................................................................................. 验证报告批准书..............................................................................................................引言1 概述设备名称：FOF2型湿热灭菌柜生产厂家：意大利FEDEGARI AUTOCLA VI S.p.A 设备型号：FOF2 THEMA3 出厂日期：27-06-1997箱体体积：660×660×1000 系列号：NF1436ED本灭菌柜是适合于固体（小针灌装机的可拆洗的不同部件）、液体、过滤器、衣服、铝盖及空气过滤器在线灭菌的通用灭菌设备。
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
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湿热灭菌工艺验证方案山东鑫科生物科技有限公司目录1.引言 (3)2.灭菌设备和公用系统的测试 (3)2.1 灭菌柜特性 (3)2.2 灭菌介质 (4)2.3 容器类别 (4)2.4 设备压力表、安全阀等合格证 (5)2.5 其他合格证见附图 (5)3.空热载和热穿透实验 (6)3.1 灭菌工作程序 (6)3.2 灭菌对象 (6)3.3 验证目的 (6)3.4 实验过程 (6)3.4.1 灭菌柜准备阶段 (6)3.4.2 操作步骤 (7)3.4.3 热载实验 (7)3.4.4 培养液在灭菌柜内的排放 (7)3.4.5 探头在灭菌室内的排放 (8)3.4.6 实验结果 (9)3.5 热穿透试验…………………………………………………………………3.5.1 验证步骤……………………………………………………………3.5.2 合格标准……………………………………………………………3.5.3 实验结果 (10)3.5.4 结果分析……………………………………………………………4.生物指示剂实验4.1 生物指示剂说明…………………………………………………………4.2 生物指示剂实验步骤4.3 实验结果4.4 验证合格标准4.5 结果分析及评价4.6 偏差及评估意见5.附图1. 引言概述本公司采用张家港市环宇制药设备有限公司生产的MQS0.25型灭菌柜，张家港市环宇制药设备有限公司始建于2001年，是国内灭菌柜设计制造领域的佼佼者，公司拥有D1、D2压力容器制造许可证，医疗器械生产企业许可证，通过了ISO9001质量管理体系认证，所生产的各种消毒灭菌设备涵盖了制药、医疗、生物、食品等领域，符合国家GMP验证和特种设备安全监察、卫生防疫等部门的相关要求。
本公司主要对瓶装液体培养基进行消毒，该灭菌柜采用饱和蒸汽的方式进行灭菌，该设备广泛适用于制药、医疗、科研等行业对生物制品、医疗器械、无菌衣物、工器具、器皿、培养基等物品的高温灭菌操作和冷却干燥处理。
性能简介该设备严格按照压力容器规范（GB150）和“脉动真空灭菌柜”标准设计制作。
主体为卧式矩形内外双层结构；前期采用脉动真空排气方式消除灭菌室内残存冷空气对温度的影响（排除率＞99%），既加快了升温速度，减少了对被灭菌物品的损伤，又充分保证了灭菌温度均匀性；灭菌后真空抽湿结合套层烘干使物品干燥和冷却。
灭菌器装载能力：50ml 420瓶2 .灭菌设备和公用系统的测试2.1 灭菌柜特性2.2灭菌介质：饱和水蒸汽。
调制0.5麦氏的菌悬液，放入玻璃瓶中，放入蒸汽式的高压锅，121℃，高压30min后，将细菌转种到细菌培养基中，培养48小时，没有细菌生长，说明高压蒸汽灭菌有效。
2.3 容器类别为一类，套层和内层温度和压力试验（见灭菌柜产品技术特性）符合标准GB150-1998、YY/T0084-2-92、JB/T4709-2000、《容规》，因此此设备压力设计安全。
2.4该设备压力表、安全阀等合格证如图2.5其他合格证明见附图。
3.空热载和热穿透实验3.1灭菌工作程序：准备阶段：打开蒸汽、自来水、压缩空气等能源管道上的阀门；每天第一次使用前排除蒸汽管道内的冷凝水；确认各种能源压力符合设备工作要求；打开电器箱中得电源开关并确认正常。
操作阶段：打开电源，确认触摸屏进入主操作界面。
设定参数，然后按门操作键进入门操作界面。
打开门后装入灭菌对象。
关闭前门。
启动阶段：在主操作界面上，按自动/手动选择键，选择灭菌程序。
确认后进入灭菌阶段。
结束阶段：灭菌完成后，在主操作界面按门操作键进入门操作界面，解除门密封状态。
然后在后操作界面上，按开门键，打开后门，取出灭菌后的物品。
最后，在后操作面板上按关门键，关闭后门。
至此，完成一个灭菌周期。
清洁阶段：清洗灭菌室；关闭各种能源阀门；关闭电源。
本方案依据湿热灭菌的指导原则制订，主要进行设备灭菌程序的验证。
3.2 灭菌对象本公司主要生产临床检验细菌用的试剂盒、培养瓶，以及配套的培养液与稀释液。
需要高压灭菌的主要是培养液与稀释液。
培养液成分：重蒸水、脑心浸液（浓度为3.7%）稀释液成分：重蒸水、氯化钠（浓度为9%）原材料名称厂家名称规格批号500g/瓶1079013脑心浸液英国OXOID公司氯化钠天津市大茂化500g/瓶20100508学试剂厂脑心浸液主要作用是为细菌提供碳源及氮源，高温高压下对其没有影响。
氯化钠主要为稀释细菌用，并且高温高压下氯化钠化学性质稳定。
因此这两种物质适于高压高温灭菌的方法。
3.3 验证目的安装确认主要检查灭菌柜安装符合设计要求，灭菌柜有关资料和文件符合GMP 的管理要求。
运行确认主要检查灭菌柜各单元的性能及整机运行是否达到供货单位设计要求。
性能确认主要验证灭菌柜在装载情况下不同位置的热分布状况，确定灭菌柜中冷点的位置；确定产品灭菌程序有关的参数，如温度、压力及灭菌时间等，以确保产品灭菌后达到低于10－6的微生物污染率，同时验证灭菌器运行的可靠性及灭菌程序的重现性。
3.4 实验过程灭菌柜准备阶段：3.4.1 在打开电源之前，必须做好准备工作；（1）、检查设备状态是否良好；（2）、打开自来水阀门，包括进水泵用自来水和真空用自来水；（3）、关闭水箱排放阀；（4）、检查空气压缩机放气阀是否已关闭，关闭后再打开空气压缩机，压缩机工作几分钟后，达到设定压力，停止工作，看压缩机上压力表读数是否在0.5∽0.8Mpa范围内，再看灭菌柜上进气口处压力表读数是否也在0.5∽0.8Mpa范围内，都正常后再进行下面操作。
3.4.2 操作步骤（1）、打开控制电源：按下主操作面板上的电源按钮，确认触摸屏后进入主操作界面，此时，PLC上电后先检测四个门接近开关是否都亮灯。
若都亮，开始往水箱注水。
大约一分钟后，显示低液位，并显示制蒸汽，大约再过一分钟，显示高液位，停止进水。
进水时间一般不超过三分钟，若超过三分钟，检查设备是否有异常情况。
进水过程中，观察套层压力表读数变化，若其读数超过0.2Mpa，为不正常，此时应关闭设备电源，打开水箱排放阀。
（2）、参数设置：在参数设定界面上，按工艺要求设定好工作压力、灭菌温度、灭菌时间、干燥时间等工作参数，选择好所用灭菌程序，参数设定完成并确认无误后，按该界面的确定键返回主操作界面。
（3）、物品装载：在门操作界面上，按开前门键，打开设备前门，将待灭菌物品从前门装入灭菌室内，装载完成后，关闭前门。
确认前门已关好，且该界面前、后门关闭指示灯显示正常。
按该界面上的门密封键并确认门密封指示正常。
（4）、启动灭菌程序：在主操作界面上，按自动键，选择自动程序，按启动键，设备开始按选定的设定程序运行，自动进行灭菌操作。
灭菌过程中，应注意各参数变化情况，以及设备运行情况，若出现异常，应根据情况，采取适当措施。
灭菌结束后套层开始排放蒸汽，待灭菌室压力降低到70Kpa左右时，停止程序。
然后，选择手动程序，按其中的排放键，灭菌室开始排放蒸汽，其压力逐渐降低到10Kpa左右。
再点动按真空键，让灭菌室压力降到0.（5）、物品卸载：在主操作界面按门操作键进入门操作界面。
在该界面上，按门真空键3-5秒，以解除门密封状态，然后按开前门键，打开前门，取出灭菌后的物品。
（6）、设备使用结束后，清洁灭菌室及设备，关闭电源、关闭自来水阀门，关闭压缩机，打开水箱排放阀，打开压缩机放气阀。
3.4.3 热载实验：（1）、首先空载运行三次验证灭菌柜内温度的均匀性；（2）、将瓶装培养液密封后，排放在不锈钢托盘上，每瓶之间留有3cm的空间放入灭菌室，作为最小装载运行三次，每次都是完全冷却后再运行第二次；（3）、将瓶装培养液密封后，排放在不锈钢托盘上，每瓶之间不留空间放入灭菌室，作为最大装载运行三次，每次都是完全冷却后再运行第二次；（4）、将瓶装培养液密封后，排放在不锈钢托盘上，每瓶之间留有1cm的空间放入灭菌室，典型装载运行三次，每次都是完全冷却后再运行第二次；（5）、记录每次实验各点的温度。
3.3.4 培养液在灭菌柜内的排放（如下图）3.4.5 探头在灭菌室内的排放（数字代表几个探头的位置如下图）探头采用北京赛亿凌科技有限公司生产的STT-R系列铂电阻温度传感器，温度 检测范围为-50℃--250℃，精度为0.1℃。
3.4.6 实验结果精选范本,供参考！项目最冷点和腔室平均温度差值空载热分布 各个点平均差值1.0℃。
靠近管壁与热源处温度较高。
其他部位 第一次 基本一致空载热分布 各个点平均差值1.0℃。
靠近管壁与热源处温度较高。
其他部位 第二次 基本一致空载热分布 各个点平均差值1.0℃。
靠近管壁与热源处温度较高。
其他部位 第三次 基本一致装载热分布 各个点平均差值1.0℃。
靠近管壁与热源处温度较高。
其他部位 （最小装载） 基本一致第一次装载热分布 各个点平均差值1.0℃。
靠近管壁与热源处温度较高。
其他部位 （典型装载） 基本一致第一次装载热分布 各个点平均差值1.0℃。
靠近管壁与热源处温度较高。
其他部位 （最大装载） 基本一致第一次装载热分布 各个点平均差值在2.0℃。
靠近管壁与进气孔处温度较高。
其他 （最小装载） 部位基本一致第二次装载热分布 各个点平均差值在2.0℃。
靠近管壁与进气孔处温度较高。
其他 （典型装载） 部位基本一致第二次装载热分布 各个点平均差值在2.0℃。
靠近管壁与进气孔处温度较高。
其他 （最大装载） 部位基本一致第二次装载热分布 各个点平均差值在2.0℃。
靠近管壁与进气孔处温度较高。
其他 （最小装载） 部位基本一致第三次各个点平均差值在2.0℃。
靠近管壁与进气孔处温度较高。
其他 装载热分布 部位基本一致精选范本,供参考！（典型装载） 第三次装载热分布 各个点平均差值在2.0℃。
靠近管壁与进气孔处温度较高。
其他 （最大装载） 部位基本一致第三次方案实施： 崔陈波日期：2011.3.203.5 热穿透试验(灭菌程序的验证) （与生物指示剂同时进行）目的：热穿透试验是在热分布试验的基础上，确定装载中的“最冷点”，并确认该点在灭菌过程中获的F0不小于8。
3.5.1 验证步骤测试过程：将1支探头置于由热分布试验确定的冷点位置，其余探头按温度探头装载图均匀分布在灭菌产品中并固定好(铂电阻安装时不要与塑料袋接触)，记下探头编号，关上灭菌柜的门，运行灭菌程序，启动验证仪记录灭菌温度、F0，每30s 采集一次，直到灭菌程序结束。
装载类型：10 ml螺口瓶装培养液,包含最小装载、典型装载和最大装载三种，每种重复三次。
以检查其重现性。
灭菌程序：121℃，30 min3.5.2 合格标准对于此灭菌程序产品来说，腔室内各点（包括最冷点）F0＞8，冷点F0值和产品F0 的平均值之间的差值不超过2.5。
3.5.3 实验结果项目最冷点F0差值装载热穿透 8.40.1（最小装载）第一次装载热穿透 8.10.4（典型装载）第一次装载热穿透 8.90.4精选范本,供参考！（最大装载）第一次装载热穿透 8.20.3（最小装载）第二次装载热穿透 8.30.2（典型装载）第二次装载热穿透 9.00.5（最大装载）第二次装载热穿透 8.20.3（最小装载）第三次装载热穿透 8.40.1（典型装载）第三次装载热穿透 9.00.5（最大装载）第三次3.5.4 结果分析：实验结果符合标准，验证合格。