1型糖尿病的细胞和分子致病机理

第27卷第2期2012年4月

齐鲁师范学院学报

Journal of Qilu Normal University Vol．27No．2

Apr．2012

收稿日期：2010－12－24

作者简介：杨晓蕾（1984—），女，山东济南人，助教。

1型糖尿病的细胞和分子致病机理

杨晓蕾

（齐鲁师范学院生物系，山东济南250013）

摘要：1型糖尿病是把自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤作为特征的自身免疫疾病，其中β细胞自身抗原，

T 淋巴细胞，B 淋巴细胞及巨噬细胞对胰岛β细胞的损伤起重要作用。关键词：1型糖尿病；β细胞自身抗原；T 细胞；B 细胞；巨噬细胞中图分类号：Q25

文献标识码：A

文章编号：1008－2816（2012）02－0135－04

1

引言

糖尿病（Diabetes mellitus ，

DM ）是一种常见的代谢紊乱综合征，

通常是在遗传因素与环境因素的共同作用下，

引起体内胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，导致机体内的糖脂代谢紊乱。1999年世界卫生组织（WHO ）将糖尿病分为四种类型：1型糖尿

病（Type 1diabetes mellitus ，

T1DM ）、2型糖尿病（Type 2diabetes mellitus ，T2DM ）、继发糖尿病和妊

娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ，

GDM ）。T1DM ，又称胰岛素依赖性糖尿病，是由T 细胞介导的自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤而引起的一种器官特异性的自身免疫疾

病［1］

。近年来，随着人们生活水平的提高及环境因素的改变，糖尿病发病率逐渐增加。T1DM 约占

糖尿病患者总数的7% 10%，

临床症状较严重，严重危害患者的生活质量及身心健康。T1DM 的

致病机理非常复杂，

β细胞自身抗原，自身免疫系统的T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及由这些免疫细胞所分泌的细胞因子和产生的自由基

等在T1DM 的发病过程中起到了非常重要的作用。

2

T1DM 与自身抗原

胰岛β细胞自身抗原，如谷氨酸脱羧酶（Glu-tamic Acid Decarboxylase ，GAD ）、胰岛素（Insulin ）、热休克蛋白60（Heat Shock Protein 60，

HSP60）和胰岛细胞（Islet Cell ，IC ）等，是T1DM 中自身免疫系

统的主要攻击目标。T1DM 发病的早期及发病后，患者血清中均可检测到多种针对胰岛细胞或胰岛素分泌细胞β细胞成分的自身抗体（Autoanti-body ），患者血清中自身抗体的水平通常可以作为T1DM 早期诊断的重要依据之一。

2．1

GAD 的编码基因

GAD 被认为是最主要的自身抗原，GAD 有GAD65和GAD67两种亚型，两者由不同的基因编码，氨基酸序列大约有70%的同源性，作为蛋白质双链体在神经和胰岛细胞表达。在T1DM 中GAD 是激活T 淋巴细胞的主要抗原，在发病初期60 80%的T1DM 患者体内可以检测到GAD65的自身抗体，但在患病几年后，其在血清中的水平逐渐下降［2］

。GAD67抗体主要识别GAD 蛋白分子的中

部和C 末端的结构［3］

。

2．2Insulin 的自身抗体

Insulin ，其编码基因定位于第11对染色体的

短臂上，蛋白序列全长为51个氨基酸，由A 、B 两个肽链组成。T1DM 中，

患者体内胰岛素的自身抗体主要是针对胰岛素B 链的，在患病初期可检测出胰岛素抗体，但随着患病时间延长，逐渐减少。

［4］2．3

IC 与ICA

杨晓蕾：1型糖尿病的细胞和分子致病机理2012年第2期

IC也是一种重要的自身抗原，胰岛细胞抗体（Islet Cell Antibody，ICA）是抗IC所有抗体的总称，可与各种胰岛细胞反应，其存在于60 70%新诊断的T1DM患者中［5］。被ICA识别的脂肪和蛋白质自身抗体包括共轭唾液酸糖蛋白等。但因为正常人中ICA有0．5 1%的阳性表达率，所以现在常采用三项抗体联合检测作为T1DM的诊断手段。

3T1DM与T细胞

T1DM主要是由细胞免疫介导的自身免疫反应，其中T细胞在发病过程中起到了重要作用。T1DM发病的一个重要前提是体内存在针对胰岛β细胞自身抗原的自身反应性T细胞，这些T细胞被激活并引起炎症反应，导致胰岛炎症、β细胞破坏，从而导致T1DM的发生［6］。CD4+T细胞与CD8+T细胞在T1DM的发病过程中均起着重要作用。CD4+T细胞根据其所分泌的细胞因子类型可大致分为Th1细胞和Th2细胞两大类。Th1细胞主要分泌IL－2、IFN－γ、TNF－α等，其主要介导与细胞免疫及局部炎症有关的免疫应答，在细胞免疫过程中发挥重要作用。Th2细胞主要分泌IL －4、IL－5、IL－6、IL－10和IL－13，其主要功能为辅助B细胞增殖并产生相应的抗体，参与体液免疫。在正常机体内Thl/Th2主要通过自身或其他免疫细胞分泌的细胞因子进行自我调节和相互调节，以维持平衡，处于一个动态平衡状态。在T1DM中，当β细胞自身抗体被抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cell，APC）加工处理后，会连同MHCⅡ分子共同递呈到APC表面，释放免疫信号，激活Th1细胞，从而打破Th1/Th2平衡，使Th1细胞表型占优势，激活巨噬细胞、自然杀伤细胞（Nat-ural Killer Cell，NK Cell）和细胞毒性T细胞（Cyto-toxic T Lymphocytes，CTL）等，导致胰岛β细胞被破坏［7］。

近年来对临床调查以及动物实验证实，Th1/ Th2平衡与T1DM的发生发展具有密切的联系：其中Th1细胞及其分泌的细胞因子促进细胞免疫，导致β细胞的自身免疫性破坏损伤；而Th2细胞及其细胞因子促进体液免疫，并且可以抑制由Th1细胞介导的细胞免疫，因此对T1DM具有一定的保护作用［8，9］。但是实际上，在T1DM中，细胞因子所起的作用以及细胞因子之间的相互作用远比人们想象的要更为复杂，例如，通过转基因增加IFN －γ在正常小鼠胰腺中的表达能够引发T1DM的发生，而且对NOD小鼠进行抗IFN－γ的干预可有效阻止T1DM的发生［10］，但在NOD小鼠中将IFN－γ敲除却只能减缓糖尿病的发生而不能最终有效制止T1DM的发生［11］。另有文献表明IL－10的表达也可以增加单核细胞对胰岛的浸润，同时也可以加速胰岛β细胞的凋亡［12］，而IL－4的缺失在NOD小鼠中未能加速T1DM的进程［13］。

在T1DM中，β细胞自身抗原被APC识别并加工处理后，与MHCⅡ类分子共同递呈到APC表面，从而激活初始的辅助性T细胞（Th0Cells），激活的初始的辅助性T细胞分化为Th1细胞并分泌IFN－γ，IL－2等细胞因子，可通过激活巨噬细胞和CD8+T细胞等直接杀伤β细胞或通过激活NF －κB信号通路并影响其下游事件来对β细胞起到杀伤作用。同时CD4+T细胞释放的炎性因子也可上调β细胞Fas的表达，通过Fas－FasL途径直接诱导β细胞的凋亡［14，15］。

CD8+T细胞在对β细胞的破坏损伤过程中主要起到效应细胞的直接作用。Nagata M．和J．W．YOON等在实验中发现，从NOD小鼠中分离得到的CD8+细胞毒性T细胞在CD4+T细胞的辅助下在体内和体外都可以对β细胞起到破坏作用［16］。而且某些CD8+T细胞的克隆已被证实在没有CD4+T细胞的情况下也可以直接对β细胞进行杀伤［6］。在CD8+T细胞对β细胞进行杀伤的过程中，穿孔素、细胞毒素颗粒和Fas－FasL途径均发挥作用。有报道表明，Fas缺陷鼠的糖尿病发病率明显降低，证明阻断Fas－FasL途径可保护β细胞，阻止糖尿病的发生和发展［17，18］。

4T1DM与巨噬细胞

在BB大鼠和NOD小鼠模型中，巨噬细胞和树突状细胞是参与早期胰岛炎症浸润的主要细胞［19］。除了能够作为抗原递呈细胞将自身抗原递呈给Th细胞并活化Th细胞外，活化的巨噬细胞所释放的氧自由基及细胞因子，如IL－1β、TNF－α和IFN－γ等也可以对β细胞进行直接损伤，这些细胞因子对β细胞的损伤是通过诱导β细胞内氧自由基的产生来实现的［20，21，25］。巨噬细胞释放

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