全基因组关联分析的原理和方法题库
GWAS全基因组关联分析summarystatistic概括统计meta-analysis综合分析
GWAS全基因组关联分析summarystatistic概括统计meta-analysis综合分析有很多概念需要明确区分：⼈有23对染⾊体，其中22对常染⾊体autosome，另外⼀对为性染⾊体sex chromosome，XX为⼥，XY为男。
染⾊体区带命名：在标⽰⼀特定的带时需要包括4项：①染⾊体号；②臂的符号；③区号；④在该区内的带号。
1p22表⽰为1号染⾊体短臂2区2带。
等位基因其实是⼀个集合，在同⼀个locus出现得基因型互为等位基因。
Aa不能叫等位基因，正确的逻辑是：A和a是⼀组等位基因。
由等位基因可以定义纯合和杂合。
⼆倍体与多倍体细胞的某些染⾊体上，在同⼀基因座上有相同的等位基因，这类细胞称为纯合⼦/同型合⼦（homozygous）。
若是相同基因座上含有不同的等位基因，则称作杂合⼦/异型合⼦（heterozygous）。
summary statistic顾名思义，就和R⾥⾯的summary函数⼀样，是对GWAS数据的⼀个概括总结，包含了结果中最核⼼的信息。
GWAS的基本原理如何跑GWAS？转到姊妹篇：PowerEffect sizeMajor allele,Minor allele,Minor allele frequency (MAF),Missingness per genotype,Missingness per individuals,metrics that we look at includelinkage disequilibrium (LD),variance inflation factor (VIF),runs of homozygosity (ROH),These provide a broad 'summary' of the data and allow us to appropriately set thresholds for quality control. It would be wrong, for example, to run a statistical test on a genotype with high missingness because the resulting P value would be misleading and could lead to erroneous conclusions from the data.PLINK is usually the 'go to' program for analysing GWAS data, but there are other alternatives. It is also possible to read PLINK data into R and do your own analyses, but for now there are not many programs to do that.A tutorial on conducting genome‐wide association studies: Quality control and statistical analysisClumping: This is a procedure in which only the most significant SNP (i.e., lowest p value) in each LD block is identified and selected forfurther analyses. This reduces the correlation between the remaining SNPs, while retaining SNPs with the strongest statistical evidence. Co‐heritability: This is a measure of the genetic relationship between disorders. The SNP‐based co‐heritability is the proportion of covariance between disorder pairs (e.g., schizophrenia and bipolar disorder) that is explained by SNPs.Gene: This is a sequence of nucleotides in the DNA that codes for a molecule (e.g., a protein)Heterozygosity: This is the carrying of two different alleles of a specific SNP. The heterozygosity rate of an individual is the proportion of heterozygous genotypes. High levels of heterozygosity within an individual might be an indication of low sample quality whereas low levels of heterozygosity may be due to inbreeding.Individual‐level missingness: This is the number of SNPs that is missing for a specific individual. High levels of missingness can be an indication of poor DNA quality or technical problems.Linkage disequilibrium (LD): This is a measure of non‐random association between alleles at different loci at the same chromosome in a given population. SNPs are in LD when the frequency of association of their alleles is higher than expected under random assortment. LD concerns patterns of correlations between SNPs.Minor allele frequency (MAF): This is the frequency of the least often occurring allele at a specific location. Most studies are underpowered to detect associations with SNPs with a low MAF and therefore exclude these SNPs.Population stratification: This is the presence of multiple subpopulations (e.g., individuals with different ethnic background) in a study. Because allele frequencies can differ between subpopulations, population stratification can lead to false positive associations and/or mask true associations. An excellent example of this is the chopstick gene, where a SNP, due to population stratification, accounted for nearly half of the variance in the capacity to eat with chopsticks (Hamer & Sirota, 2000).Pruning: This is a method to select a subset of markers that are in approximate linkage equilibrium. In PLINK, this method uses the strength of LD between SNPs within a specific window (region) of the chromosome and selects only SNPs that are approximately uncorrelated, based on a user‐specified threshold of LD. In contrast to clumping, pruning does not take the p value of a SNP into account. Relatedness: This indicates how strongly a pair of individuals is genetically related. A conventional GWAS assumes that all subjects are unrelated (i.e., no pair of individuals is more closely related than second‐degree relatives). Without appropriate correction, the inclusion of relatives could lead to biased estimations of standard errors of SNP effect sizes. Note that specific tools for analysing family data have been developed.Sex discrepancy: This is the difference between the assigned sex and the sex determined based on the genotype. A discrepancy likely points to sample mix‐ups in the lab. Note, this test can only be conducted when SNPs on the sex chromosomes (X and Y) have been assessed.Single nucleotide polymorphism (SNP): This is a variation in a single nucleotide (i.e., A, C, G, or T) that occurs at a specific position in the genome. A SNP usually exists as two different forms (e.g., A vs. T). These different forms are called alleles. A SNP with two alleles has three different genotypes (e.g., AA, AT, and TT).SNP‐heritability: This is the fraction of phenotypic variance of a trait explained by all SNPs in the analysis.SNP‐level missingness: This is the number of individuals in the sample for whom information on a specific SNP is missing. SNPs with a high level of missingness can potentially lead to bias.Summary statistics: These are the results obtained after conducting a GWAS, including information on chromosome number, position of the SNP, SNP(rs)‐identifier, MAF, effect size (odds ratio/beta), standard error, and p value. Summary statistics of GWAS are often freely accessible or shared between researchers.The Hardy–Weinberg (dis)equilibrium (HWE) law: This concerns the relation between the allele and genotype frequencies. It assumes an indefinitely large population, with no selection, mutation, or migration. The law states that the genotype and the allele frequencies are constant over generations. Violation of the HWE law indicates that genotype frequencies are significantly different from expectations (e.g., if the frequency of allele A = 0.20 and the frequency of allele T = 0.80; the expected frequency of genotype AT is 2*0.2*0.8 = 0.32) and the observed frequency should not be significantly different. In GWAS, it is generally assumed that deviations from HWE are the result of genotyping errors. The HWE thresholds in cases are often less stringent than those in controls, as the violation of the HWE law in cases can be indicative of true genetic association with disease risk.Meta-analysisGenerally, if a sample includes multiple ethnic groups (e.g., Africans, Asians, and Europeans), it is recommended to perform tests of association in each of the ethnic groups separately and to use appropriate methods, such as meta‐analysis (Willer, Li, & Abecasis, 2010), to combine the results.。
全基因组关联分析的原理和方法
全基因组关联分析(Genome-wide association study;GWAS)是应用基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide ploymorphism ，SNP)为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。
随着基因组学研究以及基因芯片技术的发展，人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与复杂性状相关联的遗传变异。
近年来，这种方法在农业动物重要经济性状主效基因的筛查和鉴定中得到了应用。
全基因组关联方法首先在人类医学领域的研究中得到了极大的重视和应用，尤其是其在复杂疾病研究领域中的应用，使许多重要的复杂疾病的研究取得了突破性进展，因而，全基因组关联分析研究方法的设计原理得到重视。
人类的疾病分为单基因疾病和复杂性疾病。
单基因疾病是指由于单个基因的突变导致的疾病，通过家系连锁分析的定位克隆方法，人们已发现了囊性纤维化、亨廷顿病等大量单基因疾病的致病基因，这些单基因的突变改变了相应的编码蛋白氨基酸序列或者产量，从而产生了符合孟德尔遗传方式的疾病表型。
复杂性疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。
目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439 个。
全基因组关联分析技术的重大革新及其应用，极大地推动了基因组医学的发展。
(2005年, Science 杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果,在医学界和遗传学界引起了极大的轰动, 此后一系列GWAS陆续展开。
2006 年, 波士顿大学医学院联合哈佛大学等多个研究机构报道了基于佛明翰心脏研究样本关于肥胖的GWAS结果(Herbert 等. 2006);2007 年, Saxena 等多个研究组联合报道了与2 型糖尿病( T2D ) 关联的多个位点, Samani 等则发表了冠心病GWAS结果( Samani 等. 2007); 2008 年, Barrett 等通过GWAS发现了30 个与克罗恩病( Crohns ' disrease) 相关的易感位点; 2009 年, W e is s 等通过GWAS发现了与具有高度遗传性的神经发育疾病——自闭症关联的染色体区域。
全基因组关联分析在畜禽上的应用题库
全基因组关联分析在畜禽上的应用摘要：随着数量遗传学、分子生物学以及计算机水平的高速发展，出现了数量遗传学与分子遗传学的结合，动物育种中也不断出现新的方法，全基因组关联分析（GWAS）以及全基因组选择（GS）。
本文主要介绍了GWAS及其在几种畜禽上的应用和问题。
关键字：GWAS，牛，猪，鸡，应用对畜禽实施标记辅助选择可提高遗传进展，但是我们首先需要找到影响畜禽重要性状的主效基因。
候选基因分析和标记QTL连锁分析策略使我们对一些基因的功能和作用方式有所了解，也找到了一些主效基因。
但是生物基因组中有庞大的基因数目，很多控制畜禽经济性状的基因还无法分离和鉴定，这就需要一种全新的研究手段，最好能无偏地覆盖所有基因，并能高通量检测和适应不断更新的物种基因组序列。
20世纪80年代后期90年代初期，随着数量遗传学理论研究的不断深入、分子生物学的飞跃发展、计算机水平的日新月异，开始出现数量遗传学与分子遗传学结合研究的热潮，发展为现在的分子数量遗传学。
动物育种中也在传统育种方法的基础上不断提出新的方法：全基因组关联分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）以及全基因组选择。
GWAS就可以解决以上问题，GWAS是一种对全基因组范围内的常见遗传变异:单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)和拷贝数变异(Copy number variation，CNV)进行总体关联分析的方法，其核心思想是利用全基因组范围的连锁不平衡来确定影响复杂性状或数量性状的基因[1]。
GWAS目前主要是应用在人类的复杂疾病上，2005年，自从《Science》杂志上首次报道了Klein等利用Affymetrix100K的基因芯片对年龄相关性视网膜黄斑变性进行GWAS的结果之后，一大批有关复杂疾病的GWAS报道不断出现。
已经陆续报导和公布了视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种疾病全基因组关联研究的结果[2]。
gwas的原理
gwas的原理GWAS（全基因组关联研究）是一种用于研究基因与疾病关联的方法。
它通过比较大量受试者的基因组数据和疾病表型数据，寻找基因与疾病之间的相关性。
GWAS的原理基于两个假设：常见变异假设和独立等位基因假设。
常见变异假设认为，常见的遗传变异（例如单核苷酸多态性，SNP）在疾病的发生中起到重要作用。
独立等位基因假设认为，不同基因座上的变异相互独立，即它们在遗传上是独立的。
基于这两个假设，GWAS通过以下步骤进行研究：1. 定义研究人群：首先，需要选择符合研究目的的研究人群。
这些人群应包括足够的疾病患者和对照组，以确保研究结果的统计学有效性。
2. 收集数据：研究人员需要收集参与者的基因组数据和疾病表型数据。
基因组数据可以通过高通量测序技术或基因芯片来获取，而疾病表型数据可以是疾病的临床特征或生物标记。
3. 数据预处理：在进行统计分析之前，需要对收集到的数据进行预处理。
这可能包括去除低质量的基因型数据、纠正基因型频率的偏差以及调整表型数据的影响因素。
4. 统计分析：接下来，研究人员使用适当的统计方法来分析基因型数据和表型数据之间的关联。
常见的方法包括卡方检验、学生t检验和逻辑回归分析等。
5. 校正多重检验：在进行多个统计检验时，为了控制错误发现率，需要进行多重检验校正。
常用的方法包括Bonferroni校正、Benjamini-Hochberg校正等。
6. 结果解释：最后，研究人员对得到的结果进行解释和验证。
他们可以通过进一步的功能研究、人工实验或复制性研究来验证GWAS 的结果。
GWAS的优势在于它可以全面而高效地筛选出与疾病相关的基因变异。
然而，它也存在一些限制。
首先，GWAS只能发现与疾病相关的共享变异，而不能解释个体之间的差异。
其次，GWAS的结果往往只能提供关联性，并不能证明因果关系。
此外，由于GWAS需要大样本量支持，因此对于罕见疾病或复杂疾病，其效果可能有限。
GWAS作为一种高通量的基因与疾病关联研究方法，已经在许多疾病的研究中取得了重要的突破。
GWAS原理和流程全基因组关联分析Linkagedisequilibrium（LD）连锁不。。。
GWAS原理和流程全基因组关联分析Linkagedisequilibrium（LD）连锁不。
GWAS⼊门必看教程：名词解释和基本问题：关联分析：就是AS的中⽂，全称是GWAS。
应⽤基因组中数以百万计的单核苷酸多态；SNP为分⼦遗传标记，进⾏全基因组⽔平上的对照分析或相关性分析，通过⽐较发现影响复杂性状的基因变异的⼀种新策略。
在全基因组范围内选择遗传变异进⾏基因分析，⽐较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异，统计分析每个变异与⽬标性状之间的关联性⼤⼩，选出最相关的遗传变异进⾏验证，并根据验证结果最终确认其与⽬标性状之间的相关性。
连锁不平衡：LD，P（AB）= P（A）*P（B）。
不连锁就独⽴，如果不存在连锁不平衡——相互独⽴，随机组合，实际观察到的群体中单倍体基因型 A和B 同时出现的概率。
P (AB) = D + P (A) * P (B) 。
D是表⽰两位点间LD程度值。
曼哈顿图：在⽣物和统计学上，做频率统计、突变分布、GWAS关联分析的时候，我们经常会看到⼀些⾮常漂亮的manhattan plot，能够对候选位点的分布和数值⼀⽬了然。
位点坐标和pvalue。
map⽂件⾄少包含三列——染⾊体号，SNP名字，SNP物理位置。
assoc⽂件包含SNP名字和pvalue。
haploview即可画出。
SNP的本质属性是什么？⼴义上讲是变异：most common type of genetic variation，平级的还有indel、CNV、SV。
Each SNP represents a difference in a single DNA building block, called a nucleotide. 狭义上讲是标记：biological markers，因为SNP是单碱基的，所以SNP⼜是⼀个位点，标记了染⾊体上的⼀个位置。
⼤部分⼈的基因组，99%都是⼀模⼀样的，还有些SNP的位点，就是⼀些可变的位点，在⼈群中有差异。
gwas原理
gwas原理GWAS（全基因组关联研究）原理引言：GWAS是一种广泛应用于遗传学研究的方法，通过分析大规模样本中的基因变异与表型特征的相关性，从而寻找与人类疾病和特征相关的基因位点。
本文将介绍GWAS的基本原理及其在疾病研究中的应用。
一、GWAS的基本原理GWAS是一种观察性研究，旨在寻找基因多态性与表型特征之间的关联。
其基本流程包括以下几个步骤：1.样本收集：研究人员需要收集大规模的样本，包括患者组和对照组。
患者组是指患有特定疾病或表现出特定特征的个体，而对照组是与患者组相似但不具备该特征的个体。
2.基因分型：对样本进行基因分型，通常采用SNP（单核苷酸多态性）芯片或全基因组测序技术。
这些技术可以检测大量的基因位点，从而获取个体的基因型信息。
3.统计分析：使用适当的统计方法，比如卡方检验或回归模型，来评估基因型与表型特征之间的关联。
通过计算P值，可以判断该关联是否具有统计学意义。
4.结果验证：为了验证GWAS结果的可靠性，研究人员通常需要在独立的样本集中进行复制性研究。
只有在多个独立样本集中得到一致的结果时，才能认为该基因位点与表型特征之间存在真实的关联。
二、GWAS在疾病研究中的应用GWAS已经在许多疾病的研究中取得了重要的突破，如癌症、心血管疾病、糖尿病等。
通过GWAS，我们可以发现与疾病风险相关的基因变异，从而为疾病的预防、诊断和治疗提供新的靶点和策略。
1.疾病易感基因的发现：GWAS可以帮助我们找到与疾病易感性相关的基因位点。
例如，在2型糖尿病研究中，GWAS发现了多个与疾病发生风险显著相关的基因位点，如TCF7L2、CDKAL1等。
2.疾病机制的解析：GWAS还可以揭示疾病的发病机制。
通过研究基因变异与表型特征之间的关联，我们可以了解这些基因对疾病的影响，从而深入了解疾病的发生和发展过程。
例如，在帕金森病研究中，GWAS发现了多个与该疾病相关的基因位点，如SNCA、LRRK2等，为帕金森病的研究提供了重要线索。
全基因组关联分析的原理
全基因组关联分析的原理
全基因组关联分析（GWAS）是一种研究基因与特定疾病之间关系的研究方法。
它可以帮助研究人员更好地理解基因如何影响疾病的发生，从而为疾病的预防和治疗提供重要的信息。
GWAS的原理是通过比较大量的基因组数据，来检测与特定疾病相关的基因变异。
它使用大量的样本，比较患者和健康者的基因组数据，以确定与疾病相关的基因变异。
GWAS可以检测出与疾病相关的基因变异，从而为疾病的预防和治疗提供重要的信息。
GWAS的优势在于它可以检测出与疾病相关的基因变异，而不需要事先知道哪些基因可能与疾病有关。
它还可以检测出与疾病相关的基因变异，而不受基因组大小的限制。
GWAS的缺点是它只能检测出与疾病相关的基因变异，而不能提供有关基因如何影响疾病发生的信息。
此外，GWAS也受到样本大小的限制，因为它需要大量的样本才能检测出与疾病相关的基因变异。
总之，全基因组关联分析是一种研究基因与特定疾病之间关系的研究方法，它可以检测出与疾病相关的基因变异，从而为疾病的预防和治疗提供重要的信息。
它具有检测出与疾病相关的基因变异的优势，但也受到样本大小的限制。
全基因组关联分析剖析
对家系数据进行检查,排 除样本混淆、亲子关系 错误等问题,控制家系关 系的正确性。
全基因组关联分析的结果验证
验证检查
对于全基因组关联分析的结果,需要进行严格的验证检查,以确保结果的可靠性和重复性。
重复实验
在不同的人群或样本中重复实验,比较结果是否一致进一步的功能实验,探讨基因变异与表型之间的机制。
全基因组关联分析的统计方法
统计分析
全基因组关联分析通常采用统计模型对遗传标记与表型之间的关联进行测试,如线性回归、logistic 回归等。
多重检验校正
由于基因组级别的大量比较检验,需要采用Bonferroni、FDR等方法进行多重检验校正,以控制I型错 误风险。
机器学习方法
近年来,全基因组关联分析也开始采用机器学习技术,如Ridge回归、Lasso回归等方法,以提高检测 能力。
全基因组关联分析的研究 热点
1 复杂疾病研究
全基因组关联分析被广 泛应用于探索复杂疾病 如糖尿病、心血管疾病 、肿瘤等的遗传学基础 。
3 交互作用研究
多基因、基因-环境等交 互作用的研究是全基因 组关联分析的重要方向 。
2 药物反应预测
全基因组分析有助于识 别影响药物反应的基因 变异,助力个体化精准医 疗。
生物学解释
从统计上显著关联的遗 传位点到生物学功能解 释存在鸿沟,需要更深入 的研究。
跨人群适用性
现有大多数研究集中于 欧美人群,如何推广到其 他人群是一大挑战。
全基因组关联分析的研究进 展
多组学整合
研究者正在探索将全基因组 关联分析与转录组学、表观 遗传学等多种组学数据相结 合的方法,以更全面地了解 复杂疾病的遗传学机制。
新型统计方法
学者们不断开发基于机器学 习、贝叶斯统计等的创新分 析方法,以提高检测复杂遗 传变异和基因-环境相互作 用的能力。
全基因组关联分析技术的应用和优化
全基因组关联分析技术的应用和优化随着基因测序技术的不断发展，人们对基因组信息的了解也越来越深入，这种信息已经成为了医学、生物学、农业等领域研究的重要内容。
近年来，全基因组关联分析技术已经成为了一种广泛应用的基因组研究方法，能够帮助科学家们更加准确地研究人类疾病、药物反应、性状及表现型等方面。
本文将对全基因组关联分析技术的应用和优化进行介绍。
一、全基因组关联分析技术的基本原理全基因组关联分析技术是一种基于多样体的遗传学分析方法，通过对群体中疾病或表型相关的遗传变异进行高通量的基因型检测，并与疾病或表型进行相关分析，以确定遗传因素与疾病或表型的关联性。
该方法主要基于单核苷酸多态性（SNP）位点，通过高通量测序技术对各个位点进行基因型检测，构建出群体中各个位点的基因型扫描图，进而对这些基因型与疾病或表型的相关性进行分析。
二、全基因组关联分析技术在疾病研究中的应用2.1 单基因遗传性疾病的研究全基因组关联分析技术在单基因遗传性疾病的研究中发挥了重要作用。
以先天性失聪为例，早期因单基因导致的失聪常常与突变相关，并不便于全基因组的关联分析，而现在，可以通过全基因组关联方法对复杂性失聪进行研究，比如探究和研究导致失聪的各种复杂遗传因素、基因环境相互作用等。
2.2 常见并发症的研究全基因组关联分析技术在疾病并发症的研究中，也有很大的作用。
如研究2型糖尿病的并发症，除了已知的高血压、冠心病、中风等疾病之外，还可以利用全基因组关联分析技术找到新的并发症情况，以找出潜在的危险基因和预测疾病患者的具体风险。
2.3 候选基因筛选和定位在全基因组关联分析技术中，通过对多感兴趣的基因进行进行测序分析，以及找到关键性状的最关键位点，从而验证和澄清这些位点与疾病的关联位置，这种方法可以促进疾病基因筛选，并阐明关键基因的机制。
三、全基因组关联分析技术的优化3.1 样本数量的增加数据量是影响全基因组关联分析优化的最关键因素之一，样本数量的增加是提高全基因组分析方法产量和某些特定种群的大规模DNA测序时的重要方法，其中样本数量必须足够大，以支持显著性测试的结果。
树木育种中的基因组大数据分析考核试卷
B. SNP array
C. Next-generation sequencing
D. PCR
12.基因组注释主要包括哪些内容？（）
A.基因预测
B.功能注释
C.信号肽预测
D.基因表达分析
13.以下哪些因素会影响高通量测序数据的质量？（）
A.测序平台
B.测序试剂
C.样本制备
D.数据分析流程
14.在基因组数据分析中，以下哪些软件可以用于变异调用？（）
A. BWA
B. SAMtools
C. GATK
D. FastQC
15.以下哪些方法可以用于基因家族分析？（）
A.基因组共线性分析
B.系统发育分析
C.基因结构域分析
D.基因表达模式分析
16.关于基因组重测序，以下哪些说法是正确的？（）
A.可以检测个体间的遗传差异
D.只能在基因组水平进行
15.以下哪个软件用于基因表达定量分析？（）
A. EdgeR
B. DESeq
C. HTSeq
D. All of the above
16.在基因组大数据分析中，以下哪个方法适用于发现新基因？（）
A.基因组重测序
B.基因敲除
C. RNA-seq
D.荧光定量PCR
17.关于高通量测序，以下哪个选项是正确的？（）
A. Sanger测序
B.高通量测序
C.免疫组学
D. X射线晶体学
2.在基因组大数据分析中，以下哪项不是树木基因组测序的主要目的？（）
A.确定基因组大小
B.构建基因表达图谱
C.评估树木的木材产量
D.揭示树木遗传多样性
3.下列哪个软件常用于树木基因组数据的拼接？（）
gwas原理
全基因组关联分析（Genome-wide Association Study）是利用高通量基因分型技术，分析数以万计的单核苷酸多态性（SNPs）以及这些SNPs与临床表型和可测性状的相关性。
简单地理解全基因组关联分析，GWAS就是标记辅助选择在全基因组范围上的应用，在全基因组层面上开展大样本的、多中心的、重复验证的技术，并对相关基因与复杂性状进行关联研究，从而全面地揭示出不同复杂性状的遗传机制和基础。
GWAS是一项开创性的研究方法，因为它可以在以前很难达到的分辨率水平上对成千上万无关样本的全基因组进行研究，且不受与疾病有关的先验性假设的限制，GWAS在全基因组范围、零假设性较候选基因研究都迈出了重要的一步，而且随着高通量测序成本的降低，GWAS在人类疾病以及畜禽经济性状的研究上都表现出巨大的优势。
GWAS的优势除了可以一次性检测到数以万计的SNPs信息，从而提高试验效率以及检验功效以外，其还有其他两个显著的优势，主要表现在：（1）对未知信息的基因进行定位探索。
传统的QTL定位仅仅限于对已知的候选基因进行分析探索，而GWAS是对全基因组的范围内的所有位点进行关联分析，因此其拥有更广泛的关联信息，相比候选基因分析GWAS 更有可能找到与性状真正关联的候选基因，因此不再受到预先假设的候选基因的限制。
（2）对于GWAS在研究不同的复杂性状之前，不需要像以往的研究一样“盲目地”预设一些假定条件，而是通过在病理和对照组中，有目的地比较全基因组范围内所有SNPs的等位基因频率或者通过家系进行传递不平衡检验（TDT，Transmission disequilibrium test），从而找出与复杂性状显著相关的序列变异。
到目前为止，利用全基因组关联分析研究已经挖掘出众多与各种复杂性状相关联的基因和染色体区域，在这些被新鉴定出的位点和区域中，只有小部分结果位于以前对这些性状研究的区域之中或者附近，绝大多数位于以前从未被研究过的区域，GWAS的研究结果表明以前没有被纳入研究的未知区域有可能对于复杂性状也是十分重要的，这也是以往的研究水平所不能达到的。
基因组关联分析的原理与实践
基因组关联分析的原理与实践随着基因组测序技术的不断发展，我们对于人类基因组的了解也越来越深入。
而基因组关联分析作为一种研究基因是否与某种表型相关的技术，也在日益完善与广泛应用。
本文将介绍基因组关联分析的原理与实践。
一、基因组关联分析的原理基因组关联分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）是一种研究人类遗传基因与某种表型（如疾病）是否相关的方法。
在GWAS研究中，研究人员会选择一个包括大量常见基因多态性的基因芯片，对参与研究的人样本进行基因芯片测序并记录其对应的表型。
通过对不同基因位点和表型之间的关系进行分析，确定某些基因可以增加或减小某些表型的风险。
GWAS研究的原理在于比较不同基因位点的多态性与某种表型的关系。
对于特定基因的不同位点，人们有不同的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）。
在GWAS中，研究人员通过对相同基因位点的SNP与不同表型之间的关系进行比较，最终确定与表型相关的SNP，进而找出与表型相关的基因。
二、基因组关联分析的实践随着数据处理技术的不断进步，基因组关联分析的实践越来越被广泛应用于大规模的疾病研究、药物研发和个性化医疗等领域。
以下是一些经典案例：1、疾病研究GWAS技术可以用于对慢性疾病的风险因素的研究。
例如，研究人员可以使用GWAS技术研究肥胖症的遗传基础，以确定哪些基因变异与肥胖症的发生风险更高。
同时，GWAS研究也可以被广泛应用于癌症等疾病的研究中。
2、药物研发GWAS研究可以用于优化药物研发工作。
例如，一些研究人员使用GWAS技术来确定哪些基因可能会影响药物治疗的有效性和安全性。
通过在不同基因位点进行多态性分析，研究人员可以找到影响药物疗效和安全性的基因，并将这些信息用于制定更加个性化和有效的药物治疗方案。
3、个性化医疗个性化医疗是指通过遗传信息等个性化方面的信息来制定个性化的医疗方案。
全基因组关联分析在遗传性疾病研究中的应用
全基因组关联分析在遗传性疾病研究中的应用遗传性疾病是由DNA序列突变引起的疾病，这些突变可以从父母遗传给子孙，也可以在个体的生命周期中发生。
例如，单基因遗传病和多基因遗传病等都属于遗传性疾病的范畴。
而全基因组关联分析（GWAS）就是一种用于研究遗传性疾病的技术手段，它可以帮助研究人员发现与疾病相关的基因。
1. GWAS的定义和原理GWAS是一种研究人类基因组和疾病相关性的技术，它是通过对大量的DNA样本进行基因测序，对比分析来寻找与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）。
SNP是指在基因组中存在的单个碱基替换，它们往往会在群体中产生高度多态性。
GWAS是在大样本的群体中寻找与疾病相关的SNP，然后通过对该SNP的功能进行分析，从而研究与疾病相关的基因以及其生物学机制。
2. GWAS的现状和挑战目前，GWAS已经成为了揭示疾病发病机制最有效的手段之一。
它给我们提供了许多全新的科学思路和研究方法。
但是，在实际应用中，GWAS的分析结果存在很多问题。
例如，GWAS的样本量很大，但是它们所代表的群体是否与总体群体相似，样本的代表性能否得到保证是一个重要的问题。
此外，GWAS分析出来的SNP并不一定与疾病直接相关，因为一些SNP可能只是一个疾病的标记，而并不对疾病的发生和发展产生影响。
3. GWAS的应用与展望随着GWAS技术的不断发展，我们将会看到更多的基因与疾病发现，这将有助于进一步深入了解疾病的发病机制。
同时，未来的GWAS可能从DNA到蛋白质、代谢产物等多个层面进行分析，构建起更加全面的疾病生物标志物图谱。
此外，研究人员也开始将GWAS与其他技术进行结合，例如CRISPR-Cas9技术、人工智能等，希望有朝一日能够通过GWAS发现一些治疗疾病的新靶点或新药物。
总体而言，GWAS技术的出现为遗传性疾病的研究带来了巨大的变革，未来我们可以期待更多的科学成果在这一领域中涌现。
全基因组关联分析
全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS) 是一种对全基因组范围内的常见遗传变异: 单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism , SNP) 进行总体关联分析的方法, 即在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型, 比较病例和对照间每个变异频率的异差, 计算变异与疾病的关联强度, 选出最相关的变异进行验证并最终确认与疾病相关。
单核苷酸多态性（英语：Single Nucleotide Polymorphism，简称SNP，读作/snip/）指的是由单个核苷酸—A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性。
在后GWAS时代，利用已有的GWAS数据在多个人群间进行meta分析已经成为一种常用的分析手段，这不仅可以进一步扩大样本量，更重要的是提高了统计效能。
GWAS meta分析已经成功应该用在多种复杂疾病的遗传学研究，发现一批新的易感基因。
全基因组关联水平（P_meta < 5.0×10-8）罕见等位基因（MAF < 5％），基因型填补（imputation）：依据已分型位点的基因型对数据缺失位点或未分型位点进行基因型预测的方法。
可用于精细定位（fine-mapping），填补已确认的关联位点附近的位点，以便评价相邻SNP位点的关联证据。
加快复杂性疾病易感基因的定位。
连锁与连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）:连锁：如果同一条染色体上2个位点的位置比较近，则这2个位点上的等位基因倾向于一起传递给下一代。
连锁不平衡：又称等位基因关联，是指同一条染色体上，两个等位基因间的非随机相关。
即当位于同一条染色体上的两个等位基因同时存在的概率大于人群中因随机分布而同时出现的概率时，就称这两个位点处于LD状态。
所谓的连锁不平衡是一种遗传标记的非随机性组合。
基因组学中的全基因组关联分析
基因组学中的全基因组关联分析基因组学是科学领域中的一个热点，它是研究基因、遗传信息和基因组的一门学科。
在这个领域中，全基因组关联分析是一项重要的工作，它能够帮助研究人员更好地分析基因组数据，并更好地了解基因与疾病之间的关系。
一、什么是全基因组关联分析全基因组关联分析是一种研究人员可以使用的方法，用于检测与疾病相关的基因变异。
这种方法利用了人类基因组计划的结果，它涉及大量数据的多组分析。
研究人员收集来自不同个体的大量基因数据，并将它们与疾病状态做比较，以找出那些与疾病相关的基因。
二、全基因组关联分析的实现全基因组关联分析有几种不同的方式可供研究人员选择。
其中一种方式是基于单核苷酸多态性（SNP）的。
这种方法涉及对同一基因中的不同SNP进行比较，以发现与疾病风险相关的变异。
另一种方式是通过对全基因组进行比较来寻找与疾病相关的变异。
这种方法被称为全基因组关联分析（GWAS）。
这种方法旨在发现变异的共同点，这些共同点可能与某些疾病的发展有关联。
GWAS分析需要收集大量的样本数据，这样才能够在分析数据时获得可靠和准确的结果。
三、全基因组关联分析在研究中的应用全基因组关联分析被用于寻找各种疾病的基因组变异，并提供了一种了解疾病发展方式及其与基因之间的联系的方法。
通过对大量数据的分析及基因组计划的持续发展，全基因组关联分析正在承担着越来越重要的作用。
这种方法被广泛地应用于癌症研究、心血管疾病的研究、自闭症或神经退行性疾病等疾病的研究。
通过对与疾病相关的基因变异的研究，全基因组关联分析有助于人们了解疾病的风险因素，以及为预防和治疗提供新的思路。
四、全基因组关联分析的未来发展随着新技术和新方法的不断涌现，全基因组关联分析在未来的发展中将扮演着至关重要的角色。
最近，人们已经开始使用机器学习和深度学习的方法来帮助分析基因组数据。
这些新技术将有助于研究人员更好地理解基因组中存在的各种复杂关系。
此外，人们也希望利用全基因组关联分析来研究不同基因与环境因素之间的互动方式。
全基因组关联分析
通过统计分析遗传因素和性状/ 通过统计分析遗传因素和性状/复杂疾病关联 确定与特定性状 /复杂性疾病关联的功能性位 复杂性疾病关联的功能性位 点存在一定难度——同义突变、不在ORF等。 存在一定难度——同义突变、不在ORF等。
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局限性
大部分常见遗传变异可能通过单独或联合作用 轻度增加疾病发生风险，而这些变异仅可解释 部分人群中因遗传引起的表型变异。
基因分型验证
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遗传统计分析
GWAS比较每个 比较每个SNP等位基因频率差别多采用 格表的卡方检验，同时需对如年 等位基因频率差别多采用4格表的卡方检验 比较每个 等位基因频率差别多采用 格表的卡方检验， 性别等主要混杂因素采用Logistic回归分析 。 龄、性别等主要混杂因素采用 回归分析
人群分层(population stratification)和多重假设检验调整 (multiple 在GWAS中,人群分层 中 人群分层 和 testing adjusting) 是引起研结果分析误差的最主要原因
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局限性
最后 , GWAS是一种发现符合常见疾病 -常见变异假 GWAS是一种发现符合常见疾病 说 ( common disease common variant hypothesis) 相关 位点的方法 ,其可以确定相关位点但不能直接确定基 其可以确定相关位点但不能直接确定基 因本身 ,且在任何特定人群中 GWAS都不能方便地识 GWAS都不能方便地识 别罕见的风险等位基因位点（下图） 罕见的风险等位基因位点（下图）
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进行 GWAS时需满足 GWAS时需满足
病例必须携带导致疾病的遗传因素 选择覆盖全基因组的SNP或 选择覆盖全基因组的SNP或CNV 研究样本量达到足够的检验效能 采用高效可靠的数据分析方法以及进行 重复验证检验等条件
华大基因遗传咨询认证习题
.第二门：人类遗传学原理1.通常情况下，X-连锁隐性遗传病女性发病率很低，在哪种特殊情况下可以引起女性发病？A．L y o n化-正确B．多倍体C．女性年纪大D．近亲结婚Lyon 假说：X染色体失活假说1）两条X染色体中只有一条在遗传上是有活性的，其结果是X连锁基因得到了剂量补偿，保证雌雄个体具有相同的有效基因产物。
2）失活是随机的，发生在胚胎发育早期，某一细胞的一条染色体一旦失活，这个细胞的所有后代细胞中的该条X染色体均处于失活状态3）杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体，即某些细胞中来自父方的伴性基因表达，某些细胞中来自母方的伴性基因表达，这两类细胞镶嵌存在。
2.杂合子（Aa）在不同条件下，可以表现为显性，即表达出相应的表型；也可以表现为隐性，即不表达出相应的性状。
这种情况叫做：A．延迟显性B．共显性C．不规则显性-正确D．不完全显性3.Prader –Willi 综合征，PWS和Angelman综合症的分子缺陷类别不包括以下哪项A．重组-正确B．缺失C．单亲二体D．印记突变天使综合症的病因是是由基因缺陷引起，是15号染色体q11-q13缺失所致。
本病由母系单基因遗传缺陷所致。
由于来自母亲的第15号染色体印迹基因区15q部份缺陷，或同时拥有两条来自父亲的带有此缺陷的第15号染色体。
相反，若基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的基因缺陷，则会造成普瑞德威利综合症（Prader-Willi syndrome）4.以下哪个不是X连锁的遗传病？A.地中海贫血- 正确（常染色体隐性遗传）B.假肥大型肌营养不良C.血友病D.脱色性色素失调症5.线粒体基因的特点不包括以下哪点？A.位于细胞浆内B.环状双链DNA（裸露的DNA双链分子）C.有自身独特的密码子D.46条染色体- 正确判断题1.生殖腺嵌合发生在减数分裂过程中。
错错，生殖腺嵌合发生在有丝分裂过程中2.在一位DMD男性患儿中检测到了几个外显子的缺失，该突变一定来自患者的母亲。
全基因组关联分析（GWAS）的计算原理
全基因组关联分析（GWAS）的计算原理前⾔关于全基因组关联分析（GWAS）原理的资料，⽹上有很多。
这也是我写了这么多GWAS的软件教程，却从来没有写过GWAS计算原理的原因。
恰巧之前微博上某位⼩可爱提问能否写⼀下GWAS的计算原理。
我⼀顺⼝就答应了。
后⾯⼀直很懒，不愿意动笔，但想着既然答应了，不写说不过去。
我写这段话的意思是，如果你有任何关于GWAS分析问题或者疑问，希望我能写⼀下的，可以跟我说。
如果我认为有价值，写出来对⼤家有帮助的话，会写的。
GWAS所涉及的公式：最⼩⼆乘法⾸先，我们来⼀个知识点的回顾：最⼩⼆乘法。
看下图，熟不熟悉！这可是我们中学时解了很多遍的算术题。
公式可以写为： y = ax + by:我们研究的表型x:基因型数据，这⾥指每⼀个SNPa：SNP的系数b：残差，可以是环境变量，或者除了SNP之外的影响表型的因素来个例⼦给我们讲讲呗，公式怎么套进去如图所⽰，假定有⼀个SNP,叫 rs123: T>C我们定义C为风险位点，以加性模型为例，⼀个C=1,T=0那么CC=2,CT=1,TT=0根据上⾯的公式：SNP对应的值x分别为：2,2,1,2,1,1,0,2对应的表型y分别为10,7,6,8,5,4,2,6回顾我们前⾯提到的公式：y = ax + b现在我们有：10= 2a+b7= 2a+b6= 1a+b8= 2a+b5= 1a+b4= 1a+b2= 0+b6= 2a+b转化⼀下，就是：2a+b - 10 = 02a+b - 7 = 01a+b - 6 = 02a+b - 8 =01a+b - 5 = 01a+b - 4 = 00+b -2 = 02a+b -6 = 0我们的任务就是，找到合适的a，b使得（2a+b - 10)^2 + (2a+b - 7)^2 + (1a+b - 6)^2 + (2a+b - 8)^2 + (1a+b - 5)^2 + (1a+b - 4)^2 + (0+b -2)^2 + (2a+b -6)^2 最⼩。
全基因组关联分析技术
全基因组关联分析技术（GWAS）是一种高通量基因组学方法，通过对人群中数十万个基因多态性位点（SNP）的全面扫描，寻找与个体易感性、疾病等复杂性状相关的基因变异。
GWAS技术能够帮助人们更好地了解疾病发生机制，加深对遗传因素在疾病进展中的作用认识，为疾病治疗和预防提供新思路和新方法。
一、 GWAS的基本原理和方法GWAS直接利用已发表的人类基因组序列和已确认的单核苷酸多态性位点数据库，对不同疾病患者的基因组进行比较。
该比较的分析方法可以分为两个主要步骤：第一步是样品的基因分型，通过大规模基因芯片或高通量文库测序，对疾病患者与正常人的基因组进行全基因组扫描；第二步是产生数据并进行统计学分析，通过基因芯片或者文库测序获得的大量基因型数据，可以通过复杂的生物信息学分析找到跟疾病发生相关的基因变异，从而确定哪些遗传变异导致了疾病发生和进展。
二、 GWAS的优缺点GWAS技术是一种快速而有效的基因组关联分析方法。
相较于以前的基因组关联研究，GWAS技术具有很多优势。
首先，高通量处理和精确的技术确保了大规模分析的准确性；其次，直接关联研究有利于确认更多与疾病相关的位点和基因；最后，GWAS 技术可以在一定程度上降低研究成本，提高研究效率。
尽管GWAS技术具有许多优点，但是也存在很多限制和缺点。
首先，在不同人群中寻找确切的关联位点和基因是一项困难的任务；其次，SNP只解释了疾病发生的一部分，因此，需要进一步研究诸如环境和非遗传因素等因素的作用；最后，GWAS的潜在问题在于需要大样本数量和强烈的相关性，因此，标本难收和复杂性疾病的解释是GWAS的两大挑战。
三、 GWAS技术在疾病研究中的应用GWAS技术开辟了一种新的方法来研究疾病发生和进展的遗传因素，具有非常广泛的应用前景。
GWAS技术已经成功地应用于多种疾病的研究中，如癌症、糖尿病、心脑血管病、神经疾病等等。
在肺癌方面，例如，GWAS技术可以发现HER2基因在肺癌中的高频突变，这启示了肺癌新的治疗方式。
全基因组关联分析总结
全基因组关联分析总结全基因组关联分析的原理主要基于两个假设：常变异假设和独立假设。
常变异假设认为，常见疾病与常见变异之间存在关联；独立假设认为，人类基因组中变异之间是相互独立的。
基于这两个假设，全基因组关联分析通过分析个体基因型和表型的关联，找到与疾病相关的变异。
全基因组关联分析的应用广泛，可以应用于各种复杂疾病的研究，如心血管疾病、精神疾病、肿瘤等。
通过GWAS可以发现新的疾病相关基因，从而揭示疾病的发病机制，并为疾病的预防和治疗提供新的靶点。
另外，GWAS还可以用于预测个体患其中一种疾病的风险，这对于个体化医学的实现具有重要意义。
然而，全基因组关联分析也存在一些局限性和挑战。
首先，GWAS往往需要大样本量才能获得可靠的结果，这对于采集足够多的研究样本是一个挑战。
其次，GWAS只能找到与疾病相关的遗传变异，但并不能确定其具体的功能机制，这需要进一步的研究来解释。
此外，GWAS还存在多重比较问题，即进行大量的统计检验会增加假阳性的可能性，因此需要进行多重校正以保证结果的可靠性。
为了克服上述问题，研究者们不断改进全基因组关联分析的方法。
一种常用的改进方法是增加样本量，如通过国际合作进行大规模的联合分析，从而提高发现潜在风险变异的能力。
此外，研究者还在开发更精细的分析方法，如基因组区间关联分析（LD score regression）、功能富集分析（gene set enrichment analysis）等，以进一步挖掘数据中的蕴含信息。
综上所述，全基因组关联分析是一种强大的遗传学研究方法，已经在许多疾病的研究中取得了重要成果。
通过GWAS可以发现与疾病相关的遗传变异，揭示疾病发病机制，为疾病的预防和治疗提供新的线索。
然而，GWAS也存在一些挑战，如大样本量的需求、结果的解释和多重比较问题。
未来，随着技术的不断发展和方法的改进，全基因组关联分析将会在疾病研究和个体化医学中发挥越来越重要的作用。
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全基因组关联分析(Genome-wide association study;GWAS)是应用基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide ploymorphism，SNP)为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。
随着基因组学研究以及基因芯片技术的发展，人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与复杂性状相关联的遗传变异。
近年来，这种方法在农业动物重要经济性状主效基因的筛查和鉴定中得到了应用。
全基因组关联方法首先在人类医学领域的研究中得到了极大的重视和应用，尤其是其在复杂疾病研究领域中的应用，使许多重要的复杂疾病的研究取得了突破性进展，因而，全基因组关联分析研究方法的设计原理得到重视。
人类的疾病分为单基因疾病和复杂性疾病。
单基因疾病是指由于单个基因的突变导致的疾病，通过家系连锁分析的定位克隆方法，人们已发现了囊性纤维化、亨廷顿病等大量单基因疾病的致病基因，这些单基因的突变改变了相应的编码蛋白氨基酸序列或者产量，从而产生了符合孟德尔遗传方式的疾病表型。
复杂性疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。
目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439个。
全基因组关联分析技术的重大革新及其应用，极大地推动了基因组医学的发展。
（2005年, Science杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性 GWAS结果,在医学界和遗传学界引起了极大的轰动,此后一系列GWAS陆续展开。
2006年, 波士顿大学医学院联合哈佛大学等多个研究机构报道了基于佛明翰心脏研究样本关于肥胖的 GWAS结果 (Herbert等. 2006);2007年, Saxena等多个研究组联合报道了与 2型糖尿病( T2D )关联的多个位点, Samani等则发表了冠心病 GWAS结果( Samani 等. 2007); 2008年, Barrett等通过 GWAS发现了 30个与克罗恩病( Crohns ' disrease)相关的易感位点; 2009年, W e is s等通过 GWAS发现了与具有高度遗传性的神经发育疾病——自闭症关联的染色体区域。
我国学者则通过对 12 000多名汉族系统性红斑狼疮患者以及健康对照者的GWAS发现了 5个红斑狼疮易感基因, 并确定了 4个新的易感位点( Han 等. 2009)。
截至 2009年 10月,已经陆续报道了关于人类身高、体重、血压等主要性状, 以及视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的 GWAS结果, 累计发表了近万篇论文, 确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和 SNP变异。
）标记基因的选择：1）Hap Map是展示人类常见遗传变异的一个图谱 ,第 1阶段完成后提供了4个人类种族 [ Yoruban ,Northern and Western European , and Asian ( Chinese and Japanese) ]共 269个个体基因组,超过 100万个SNP (约1 SNP / 3kb )及连锁不平衡区域 ( linkage disequilibrium, LD )关系的图谱。
第二阶段增加了其它的人类种族数据。
基于 Hap Map可以选择 500 000到1 000 000个覆盖全基因组的 SNP。
2）基因组拷贝数变异 ( copy number variations ,CNV )是 20世纪 80年代发现的在人类基因组中存在的多种类型的染色体数目和结构变异。
是指与参考序列相比,基因组中∃1 kb的 DNA 片段插入、缺失和 /或扩增,及其互相组合衍生的复杂染色体结构变异。
与 SNP相似,部分 CNV在不同人群中以不同频率分离并具有显著性差异, 并可能影响基因表达和表型改变,因此 CNV也是一种引起疾病或增加复杂疾病发病风险的重要遗传变异。
GWAS采用的研究方式与传统的候选基因病例—对照(case-control)关联分析一致, 即如果人群基因组中一些 SNP与某种疾病相关联, 理论上这些疾病相关 SNP等位基因频率在某种疾病患者中应高于未患病对照人群。
动物重要经济性状即复杂性状GWAS分析方法的原理是，借助于SNP分子遗传标记，进行总体关联分析，在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型，比较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异，统计分析每个变异与目标性状之间的关联性大小，选出最相关的遗传变异进行验证，并根据验证结果最终确认其与目标性状之间的相关性。
GWAS的具体研究方法与传统的候选基因法相类似：1）单阶段方法，即选择足够多的样本，一次性地在所有研究对象中对目标SNP进行基因分型，然后分析每个SNP与目标性状的关联，统计分析关联强度和OR值（计算出的OR值等于1时，则该因素的疾病发生不起任何作用；大于1时，该因素为危险因素；小于1时，该因素为保护因素。
）。
2）目前GWAS研究主要采用两阶段方法/多阶段方法。
第一阶段用覆盖全基因组范围的SNP进行对照分析，统计分析后筛选出较少数量的阳性SNP进行。
可以以个体为单位，也可以采用DNA pooling的方法（后者可大大降低及基因分型的成本和工作量）。
但是 DNA pooling的基因分型结果与对所有个体进行基因分型的结果仍有一定差异, DNA pooling估计的等位基因频率标准差在 1 % ~ 4% 的范围, 因而若单独以 DNApooling来估计等位基因频率, 那么这种误差对全基因组的病例—对照研究的检验效能 ( power of test)有重要影响。
第二阶段或随后的多阶段中采用更大样本的对照样本群进行基因分型，然后结合两阶段或多阶段的结果进行分析。
这种设计需要保证第一阶段筛选与目标性状相关SNP的敏感性和特异性，尽量减少分析的假阳性或假阴性，并在第二阶段应用大量样本群进行基因分型验证。
结果的统计和分析：1）在GWAS用于病例-对照研究设计时，比较病例和对照组中每个 SNP等位基因频率差别多采用 4 格表的卡方检验 ( chi-square test ) ,并计算OR及其 95%的可信区间 ( confidence interval , CI) ,归因分数( attributable fraction , AF)和归因危险度 ( attributable risk , AR ); 同时需对如年龄、性别等主要混杂因素采用 Logistic回归分析,以基因型和混杂因素作为自变量,研究对象患病状态为因变量进行分析。
2）GWAS用于研究随机人群的SNP与某一数量性状关联时 (如身高、体重、血压等) ,主要应用单因素方差分析 ( one-way ANOVA )比较 SNP位点 3种基因型与所研究的数量性状水平的关系,需要调整混杂因素时则采用协方差分析( analysis o f covariance)或线性回归引起结果误差的主要原因有人群分层和多重假设检验调整。
无论是 GWAS两阶段/多阶段设计, 还是采用 Bonferroni校正等遗传统计方法, 都难以解决人群分层及多重比较导致的假阳性或假阴性问题。
GWAS不能仅凭 P 值判断某个 SNP是否与疾病真正关联, 多种族、多群体、大样本的重复验证研究(replication)才是提高检验效能、确保发现真正疾病关联 SNP的关键。
【例】全基因组关联分析在乳腺癌易感位点筛选的应用2007 年 6 月，乳腺癌关联协作组 ( Breast Cancer Association Consortium，BCAC) 首先报告了乳腺癌 GWAS 的结果，该研究共包括三个阶段: 第一阶段: 408 例家族性乳腺癌患者和400 名对照，266 722 个 SNP;第二阶段: 3990 例乳腺癌患者和3916 名对照，12 711 个SNP;第三阶段: 22 例病例－对照研究，合计21 860 例患者和22 578 名对照，30 个 SNP。
研究结果最终发现了5 个乳腺癌的易感性位点，4 个位于已知基因: FGFR2 ( rs2981582) 、TNRC9 /LOC643714( rsl2443621 ) 、 MAP3K1( rs889312) 和 LSPl ( rs3817198) ，而 rsl3281615 位于染色体8q24。
虽然 GWAS结果在很大程度上增加了对复杂性状分子遗传机制的理解,但也显现出很大的局限性。
首先，通过统计分析遗传因素和复杂性状的关系,确定与特定复杂性状关联的功能性位点存在一定难度。
通过GWAS发现的许多SNP位点并不影响蛋白质中的氨基酸,甚至许多SNP位点不在蛋白编码开放阅读框(open reading frame ,ORF)内,这为解释 SNP位点与复杂性状之间的关系造成了困难。
而且，就目前来说 GWAS难以检测的部分可能主要集中在最小等位基因频(minor allele frequency ,MAF)介于 0 . 5 % ~ 5 %之间的少见变异, 或者MAF< 0 . 5 %的罕见变异,现有的基因分型芯片较难有效地发现这些遗传变异但是，由于复杂性状很大程度上是由数量性状的微效多基因决定的,SNP位点可能通过影响基因表达量对这些数量性状产生轻微的作用，它们在RNA的转录或翻译效率上发挥作用，可能在基因表达上产生短暂的或依赖时空的多种影响，刺激调节基因的转录表达或影响其RNA剪接方式。
因此，在找寻相关变异时应同时注意到编码区和调控区位点变异的重要性。
其次，等位基因结构 (数量、类型、作用大小和易感性变异频率)在不同性状中可能具有不同的特征。
在GWAS研究后要确定一个基因型-表型因果关系还有许多困难，由于连锁不平衡的原因，相邻的SNP之间会有连锁现象发生。
同样，在测序时同样存在连锁不平衡现象，而且即使测序的费用降到非常低的水平，要想如GWAS研究一般地获得大量样本的基因组数据还是非常困难的。
*llumina宣布HiSeq X Ten测序系统将会于1月份重磅回归，该技术的早期运用还需要等待一段时间，然而GEN预测了Illumina X Ten在2015年可能会实现的6大应用。
Illumina X Ten的测序功能非常强大，一台机器一年能完成18000个人类基因组测序，尽管大规模基因组测序还会面临一系列挑战，但是现在可以将这些顾虑暂时搁置，思考一下科学家们可以利用该技术完成哪些有趣的工作呢？下面就是GEN预测的6大应用。
1 新生儿与儿科疾病预测新生儿重症监护病房和儿童医院每年都会收治大量患有严重疾病的患儿，而其中很多致命的疾病都存在其遗传基础。