奥美拉唑合成工艺的优化

奥美拉唑中间体的合成

奥美拉唑中间体的合成摘要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通过反复实验，得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产关键词：奥美拉唑，抗溃疡药，2-硝基-4-甲氧基-氨基苯 1. 前言奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。该药能高度选择性抑制胃部H+ K+- ATP 酶(质子泵) ,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。同时具有疗效显著，复发率低，副作用少且发生率低，服用方便等特点,临床应用日趋广泛，可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象，因此也得到临床上的重视。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家批准使用。国内用于临床依靠进口，国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。奥美拉唑（omeprazole）,化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S ,分子质量为345.41，化学结构式如图1所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147～150 ℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7～9 的条件下化学稳定性好。其合合成方法较多，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文献[1-3]中有详细解说。图 1 奥美拉唑结构式 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体，其合成方法国内外有很多种，其中以廉价的扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸比浓度，得到较好的实验效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，从而使奥美拉唑的收率提高。参照文献[1]设计如下所示的路线来制备。具体的合成路线如下：

奥美拉唑生产工艺规程完整

×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份

目录 1、产品概述 2、原辅料、包装材料质量标准及规格 3、化学反应过程 4、生产流程图 5、工艺过程 6、中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、技术安全与防火 8、综合利用与三废治理 9、操作工时与生产周期 10、劳动组织与岗位定员 11、设备一览表及主要设备生产能力 12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称 1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克

2、英文名称：Omeprazole、Losec 3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、分子式：C17H19N3O3S 5、分子式量：345.42 6、化学结构： 7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。（二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。二、原辅料、包装材料质量标准及规格

奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展

奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉唑(Omeprazole，OME)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典Astra制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（timoprazole）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H 2 受体而产生。进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对H+/K+-ATP酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。奥美拉唑 omeprazole IUPAC命名：(RS)-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1H-苯并咪唑化学式：C 17H 19 N 3 O 3 S 奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类 PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h 后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI 口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6 周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH 保持在4.0 以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min 内，可整日有

奥美拉唑生产工艺规程完整

×××药业现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份

第14章-奥美拉唑生产工艺0615

第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标: 掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。 14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。 14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。化学结构式如图14-1所示。结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。图14-1 奥美拉唑的结构(1) 奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃

奥美拉唑的生产工艺流程框图

图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。修改图：

图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。修改图：

图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。修改图：

图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性炭回流，趁热过滤。滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。修改图：

图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。修改图：

奥美拉唑的合成与拆分9

密级：编号：毕业论文题目奥美拉唑的合成与拆分方法院（部）化学与工程学院专业名称化学教育姓名宣德林学号201104021038 指导教师姓名舒燕职称讲师

奥美拉唑的合成与拆分方法宣德林指导教师：舒燕 (文山学院化学与工程学院化学教育专业 663000) 【摘要】1.2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑。综述了奥美拉唑对映体的合成及拆分方法。【关键词】奥美拉唑；抗酸剂；溶出度；PH值；合成； 0前言奥美拉唑是1988年问世的第一个质子泵抑制剂[1]，由瑞典 AstraZeneca 制药公司研制并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，奥美拉挫的分子式为C 17H 19 N 3 O 3 S,化学名为：（R,S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子抑制剂。纯净的奥美拉唑为白色结晶或类白色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、甲醇，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，难溶于水，熔点为147～150℃奥美拉唑呈弱碱性，在水溶液中和强酸中不稳定，在pH值为7～9的条件下化学稳定性好。应低温避光保存。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。结构式如图1所示，从结构上可以看出，由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有手性,具有光学活性,要用其外消旋体。具有一个手性原子，存在一对对映体，即 R-奥美拉唑，S-奥美拉唑。对这两个对映体的研究发现，S-奥美拉唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等方面全部超越奥美拉挫。图1 奥美拉唑结构式 1 奥美拉唑的药用作用奥美拉唑通过强大的抑制胃酸分泌作用对消化性溃疡的治疗产生划时代的影响，是

奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑的生产工艺原理班级制药10-4 学号201004021021 姓名赵成刚

一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克【外文名】：Omeprazole 、Losec 【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】： 3CO N N H S O N CH 3 OCH 3 H 3C 【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm 和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L 氢氧化钠溶液，20ug/mL ）。奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d ，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP 酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP 酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于 H+、K+-ATP 酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP ）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH 。二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI 。不可逆PPI 主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI 上市。近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展：质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs ）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。第1个PPI 奥美拉唑（omeprazole ）1988年在瑞典上市，第2个PPI 兰索拉唑（lansoprazole ）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole ）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI 雷贝拉

奥美拉唑生产的工艺路线

奥美拉唑生产的工艺路线摘要奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线前言：奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH 目录摘要 (1) 关键字 (1) 前言 (1) 目录 (1) 第一章奥美拉唑简介.......................... (2) 第一节奥美拉唑功能.......................... (2) 第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2) 第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2) 第二章药理作用和理化性质........................ (3) 第一节奥美拉唑的药理作用 (3)

奥美拉唑的合成进展

奥美拉唑的合成进展 20082350XXXX 药081-1 XXX 摘要:介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词: 奥美拉唑; 抗胃溃疡; 苯并咪唑; 烷基吡啶; 合成; 奥美拉唑(Omeprazole, 1),化学名 5-甲氧基2- [ ( 4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] 1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末 ,溶于二氯甲烷、三氯甲烷 ,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性 ,在 pH值 =7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一 ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[2]。奥美拉唑是瑞典 ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于 1988年上市，到 1992年已65个国家和地区批准和使用 , 1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[3]，2002年其销售额为 52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[4]，对胃酸分泌的抑制作用强 ,作用时间长达48h[5]。结构式1 1合成方法

化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理

题目奥美拉唑的生产工艺原理一概述 1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、 Prilosec、Zoltum 【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】 2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。随着胃酸分泌量的明显下降，胃内pH值迅速升高，一般停药后3-4天胃酸分泌可恢复到原有水平。同时，本药对胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。动物实验证明本药对阿司匹林、乙醇及应激所致的胃粘膜损伤有预防保护作用。体外试验证明本药有抗幽门螺杆菌(Hp)的作用，体内试验证明本药能增强抗生素对Hp的根除率。本药抑制胃酸分泌的效果优于西咪替丁和雷尼替丁，对十二指肠溃疡的治愈率明显高于现有的H2受体拮抗药，对用H2受体拮抗药和其它抗溃疡药治疗无效的十二指肠溃疡仍有效，且复发率较低。与雷尼替丁的临床对照实验表明，本药对胃灼热和疼痛的缓解速度明显快于前者。对反流性食管炎患者的双盲实验亦表明，本药减轻胃液对食管粘膜的损伤作用比雷尼替丁

奥美拉唑的合成进展

奥美拉唑的合成进展 XXXX 药081-1 XXX 摘要:介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词: 奥美拉唑; 抗胃溃疡; 苯并咪唑; 烷基吡啶; 合成; 奥美拉唑(Omeprazole, 1),化学名5-甲氧基2- [ ( 4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] 1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[2]。奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于1988年上市，到1992年已65个国家和地区批准和使用, 1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[3]，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[4]，对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h[5]。结构式1 1合成方法

奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类。 1. 1 缩合直接制备该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在 0℃～ 120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X 溶剂的沸点是最佳操作温度, 收率72%[6] 。 1. 2 硫醚氧化制备 1. 2.1路线一： 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Williams 反应，生成硫醚（8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。反应温度一般在 0℃～150℃, 温度取决于所用溶剂的沸点, 反应时间在5 ～ 12h,收率85% ,再氧化得[8]|。此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。 H 3CO N H SH + N H CH 3 OCH 3 H 3C 2Cl Cl H 3CO N N S N CH 3 OCH 3 H 3C H 3CO N N H S O N CH 3 OCH 3 H 3C 6 7 81 NaOH/C 2H 5OH MCPBA

奥美拉唑合成研究

山　东　化　工收稿日期：２０１８－０５－０３作者简介：马金焕（１９８３—），女，山东济宁人，本科，主要从事药学相关工作。奥美拉唑合成研究马金焕，臧　营（鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂　２７６００６）摘要：在催化量的三氯化铝存在时，二乙酸碘苯可以在温和条件下将奥美拉唑硫醚（２）氧化成奥美拉唑。与已报道方法相比，该法具有反应条件温和，后处理简单，收率高的优点，有较好的应用前景。关键词：三氯化铝；二乙酸碘苯；奥美拉唑硫醚；奥美拉唑中图分类号：ＴＱ４６３＋．５３文献标识码：Ａ文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００３２－０１ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯｍｅｐｒａｚｏｌｅＭａＪｉｎｈｕａｎ，ＺａｎｇＹｉｎｇ（ＬｕｎａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ，ＮａｔｉｏｎａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｒａｌｉｔｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｉｎｙｉ　２７６００６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＰｈＩ（ＯＡｃ）２ｗａｓｆｏｕｎｄｔｏｂｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｘｉｄａｎｔｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｆｒｏｍｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｕｌｆｉｄｅ（２）ｕｎｄｅｒｍｉｌｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃａｔａｌｙｔｉｃＡｌＣｌ３．Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｈａｓｓｅｖｅｒａｌａｄｖａｎｔａｇｅｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍｉｌｄｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｅａｓｉｅｒｗｏｒｋｕｐａｎｄｈｉｇｈｅｒｙｉｅｌｄ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｕｍｉｎｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ；（ｄｉａｃｅｔｏｘｙｉｏｄｏ）ｂｅｎｚｅｎｅ；ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｕｌｆｉｄｅ；ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，１），化学名为５－甲氧基－２－［（４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶基）甲亚硫酰基］－１Ｈ－苯并咪唑，是瑞典Ａｓｔｒａ公司开的一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，商品名洛赛克，于１９８８年上市［１］。１临床用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点［２］。１主要是通过奥美拉唑硫醚氧化（２）的方法得到，其中氧化剂的种类对于反应条件，收率及产品纯度具有重大影响。目前已报道的氧化剂有间氯过氧苯甲酸［３］，过氧化氢／乙酰丙酮氧钒［４］，过氧乙酸［５］，过硼酸钠［６］等。使用这些氧化剂时存在反应温度较低，使用有毒金属，收率不高，钠盐超标等缺点。本研究以催化量的三氯化铝和当量的二乙酸碘苯为氧化体系，实现了温和条件下奥美拉唑硫醚（２）氧化成奥美拉唑，具有反应条件温和，后处理简单，收率高的优点，合成工艺见图１。图１　奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，１）的合成Ｆｉｇ．１　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ１　实验部分１．１　主要试剂及仪器奥美拉唑硫醚（２）采用文献方法制备［７］，二乙酸碘苯，三氯化铝，碳酸钠，二氯甲烷，甲醇均为分析纯试剂。常规反应装置一套，旋转蒸发仪，ＳＧＷＸ－４型数字显微熔点仪，ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００型核磁共振仪，ＥｌｅｍｅｎｔａｒＶａｒｉｏＥＬＣｕｂｅ型元素分析仪，ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱ型质谱仪。１．２　操作步骤向２５０ｍＬ三口烧瓶中加入奥美拉唑硫醚３．２９ｇ，二氯甲烷７０ｍＬ，甲醇２ｍＬ，０．６６ｇ无水三氯化铝，在２５～３０℃搅拌１５ｍｉｎ，分批加入３．２２ｇ二乙酸碘苯，室温搅拌，ＨＰＬＣ检测至反应结束，约３～５ｈ。加入０．２ｇ碳酸钠的５０ｍＬ溶液，搅拌１５ｍｉｎ，分出水层，二氯层用３０ｍＬ纯化水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到奥美拉唑２．９４ｇ，收率８５％。白色固体；ｍ．ｐ．１５８～１６０１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＡｎａｌＣａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．１７。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．１９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１２２５。２　结果讨论首先，我们对催化剂三氯化铝和氧化剂二乙酸碘苯的用量进行了研究。催化剂三氯化铝的用量对反应的顺利进行具有较大的影响。在反应体系中不加入三氯化铝时，反应５ｈ，奥美拉唑收率只有３０％，随着三氯化铝用量的增加，产物的收率呈递增趋势，当催化剂的用量超过５ｍｏｌ％时，收率不再增加，反而有降低的趋势（表１）。可能的原因是三氯化铝的用量增加，体系的酸性增强，增加了硫醚氧化的难度。氧化剂二乙酸碘苯的用量对反应也有较大影响，低于１当量时反应不完全，高于１当量时会生成过度氧化杂质，二乙酸碘苯的最佳用量为１当量。表１　ＡｌＣｌ３用量对收率的影响（下转第３４页） · ２３·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ２０１８年第４７卷

奥美拉唑生产工艺规程之令狐文艳创作

×××药业有限公司现行文件令狐文艳奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录 1、产品概述 2、原辅料、包装材料质量标准及规格 3、化学反应过程 4、生产流程图 5、工艺过程

6、中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、技术安全与防火 8、综合利用与三废治理 9、操作工时与生产周期 10、劳动组织与岗位定员 11、设备一览表及主要设备生产能力 12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称 1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克 2、英文名称：Omeprazole、Losec 3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2- 吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、分子式：C17H19N3O3S 5、分子式量：345.42 6、化学结构：

7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。（二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。二、原辅料、包装材料质量标准及规格

(完整word版)奥美拉唑的课程设计

绥化学院奥美拉唑的合成路线设计学生姓名：专业：制药工程年级： 2013级1班指导教师：苏适绥化学院食品与制药工程学院

课程设计的题目：《奥美拉唑工艺合成设计》一、设计的目的和基本要求（一）课程设计的目的：通过课程设计，学生应熟悉化学合成药物生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和革新。根据原辅材料的来源情况和技术设备条件，从工业生产的角度出发，因地制宜的设计和选择工艺路线并掌握中试放大的生产工艺规程的基本要求。（二）课程设计的要求： (1) 了解选择药物的理化性质以及药理作用； (2) 熟悉药物的结构特性； (3) 设计药物的不同合成路线（使用化学制图软件设计绘制）； (4) 对不同药物合成路线进行选择和评价； (5) 掌握药物合成路线的分析的方法。二、课程设计的主要内容（一）课程设计说明书一份包括奥美拉唑的药理作用、理化性质；工艺合成路线选择、奥美拉唑的合成原理。

1 概述 1.1药物名称和结构式中文名称：奥美拉唑（omeprazole），又名洛赛克或亚砜咪唑，安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等英文名称：Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum 化学名称：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑结构式： 1.2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147~150℃。奥美拉唑呈弱碱性，在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 1.3 药理作用 1.3.1药效学本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的

奥美拉唑合成工艺的优化

奥美拉唑中间体的合成

奥美拉唑生产工艺规程完整

奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展

奥美拉唑生产工艺规程完整

第14章-奥美拉唑生产工艺0615

奥美拉唑的生产工艺流程框图

奥美拉唑的合成与拆分9

奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑生产的工艺路线

奥美拉唑的合成进展

化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑的合成进展

最新奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑合成研究

奥美拉唑生产工艺规程之令狐文艳创作

(完整word版)奥美拉唑的课程设计