制药工艺验证培训(无锡)
工艺验证培训
工艺验证培训序言验证的提出：美国FDA于1976年颁布了大容量注射剂的cGMP草案，该草案去总结药品质量管理历史经验教训的基础上，第一次提出了“验证”的概念和要求。
它得到了包括制药工业界以内的社会各界的广泛支持，因为制药企业从大容量注射剂的污染事件中清楚的认识到，检验不能确保产品的质量，而验证及对验证过状态的监控，才是他的实施GMP应作的选择，验证的提出及实施，被人们称为GMP的内涵。
三十年来的实践证明，验证是确保生产工艺过程稳定可靠的科学手段；通过验证，企业可以减少废品和降低质量成本，获取更好的经济效益，它为药品质量提供了可靠的保证，因而又带来了良好的社会效益。
验证是GMP的重要组成部分，是GMP发展史上新的里程碑，是药品质量管理治本的必要基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP。
这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
当然，在1992年版的GMP实施指南中也将“验证管理”单列了一章。
验证是检验GMP实施的一面镜子。
实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。
编制验证管理文件应以国家法定的GMP为基点，结合制药企业的实际，结合GMP培训工作，群策群力，一步一个脚印地做好GMP规定的验证工作，以确保药品质量完美无缺陷地形成。
第一节、工艺验证相关概述（一）目的工艺验证目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品。
即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”1、在新药开发方面从新产品研究开发阶段开始，确定新产品的规格和起始原料，以及确定工艺条件必须能生产出预期规定质量要求的产品，就要实施预验证（prospective validation）。
制药研磨操作规程培训(3篇)
第1篇一、培训目的为确保制药研磨操作的准确性和安全性，提高产品质量，本培训旨在使操作人员全面了解和掌握制药研磨的操作规程，提高操作技能，降低操作风险。
二、培训对象本培训适用于所有参与制药研磨操作的人员。
三、培训内容1. 研磨设备介绍- 研磨设备的种类、特点及适用范围。
- 设备的组成结构、工作原理及操作流程。
2. 研磨操作规程- 研磨前的准备工作：检查设备、原料、工具等。
- 研磨操作步骤：加料、启动设备、调整研磨参数、观察研磨状态、停止设备。
- 研磨过程中的注意事项：温度、湿度、研磨时间等参数的控制。
- 研磨结束后的清理工作：设备清洗、原料处理、工具归位。
3. 研磨操作安全规范- 个人防护：穿戴防护服、手套、眼镜等。
- 设备操作安全：严禁超负荷运行、避免设备故障。
- 事故处理：了解常见事故类型及处理方法。
4. 研磨质量控制- 研磨产品的粒度、粒度分布等指标的控制。
- 研磨产品的纯度、含量等指标的控制。
- 研磨产品外观、色泽等指标的控制。
5. 研磨操作记录- 操作记录的填写要求。
- 操作记录的保存及归档。
四、培训方法1. 讲解法：由经验丰富的操作人员或工程师进行讲解，使操作人员了解研磨操作的基本知识和技能。
2. 示范法：现场示范研磨操作，让操作人员直观地学习操作步骤。
3. 实操法：操作人员分组进行实操练习，巩固所学知识。
4. 提问法：在培训过程中，提问操作人员，检验其对操作规程的掌握程度。
五、培训考核1. 理论知识考核：对操作规程、安全规范、质量控制等方面的理论知识进行考核。
2. 实操考核：对操作人员的研磨操作技能进行考核。
3. 综合评价：根据理论知识考核、实操考核及日常操作表现，对操作人员进行综合评价。
六、培训总结通过本次培训，使操作人员全面了解了制药研磨操作规程，提高了操作技能和安全意识。
希望各位操作人员能够将所学知识应用到实际工作中，为我国制药事业的发展贡献力量。
七、培训时间本次培训时间为2天，具体时间安排如下：- 第一天：研磨设备介绍、研磨操作规程、研磨操作安全规范- 第二天：研磨质量控制、研磨操作记录、实操考核八、注意事项1. 操作人员应认真学习，积极参与培训。
原料药技术转移与工艺验证培训课件
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
制药工艺验证培训无锡_
离心工艺的验证
离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤 的效能 通过增加取样,检测每台离心机的工艺参 数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检 测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留 溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求
干燥过程的验证
通过相同位置的多次取样，测定干 燥失重，用干燥失重数据来确定最 佳干燥时间范围
工艺验证报告
用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移 都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负 责验证的小组／人作出接受／拒绝验证 结果的决定
常规再验证
再验证时间表 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）
制药工艺验证培训无锡
பைடு நூலகம் 培训纲要
第一课
第一部分：cGMP达标要求 第二部分： 原料药cGMP标准 第三部分： 验证要求
第一部分
cGMP达标要求 Reqirements for cGMP Compliance
遵守cGMP要求
质量保证系统 ￭标准操作规程 ￭员工培训 ￭内审
标准操作规程
质量体系 校正 OOS 工艺偏差 稳定性项目 员工培训 内审 召回 文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售
技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更
Protocols方案
开发 验证 确认 稳定性试验
产品注册：DMF、 NDAANDA
制作合格文件 预见问题—进行准备 及时答复
准备FDA现场检查
系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制
药品生产验证(工艺验证)精品PPT课件
项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）
一、概述
1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：
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二、验证目的
确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明 上批产品的污染量控制在允许限度内， 确保产品质量。
②验证/再验证
③不断修订规程
④始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。
6
（3） 体现在药品生产全过程监控上
全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购--———供应商QS审核 物料使用-----------验收入库 中间产品流传------过程监控 成品销售------------成品放行 药品退货等---------市场监督等
药品生产验证
(工艺验证)
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
控制参数等。
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（二）设施验证
空气净化系统、工艺用水系统、 除尘系统等应符合设计要求；
水、电、气、汽、冷等公用工程 系统应满足工艺要求。
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（三）设备验证
设备验证是指对药品生产设备的 设计、选型、安装、运行及性能的 正确性及工艺适应性的测试和评估， 证实该设备能达到设计要求及规定 的技术指标，并能满足药品生产的 需要。
中国中药 协会
某医药工艺验证和分析方法验证
某医药工艺验证和分析方法验证医药工艺验证是确保生产过程和设备设施达到预定要求的关键步骤。
通过验证，可以确定工艺能够稳定、可靠地生产出高质量的药品。
医药工艺验证通常包括以下步骤：1. 设立验证目标和范围：首先确定验证的目标和范围，例如验证的产品、工艺步骤、设备和参数等。
在此阶段，需要明确验证的目标是什么以及如何验证。
2. 制定验证计划：验证计划是整个验证过程的指导文件，包括测试的方法、验证参数、样品数量和测试周期等。
验证计划应该详细描述每个验证步骤和评估指标等。
3. 设计实验方案：根据验证计划，制定符合国际标准和法规要求的实验方案。
实验方案应该包括样品采集、样品处理和分析测试等步骤。
4. 进行验证实验：根据实验方案，进行实验操作。
在验证实验中，需要遵循严格的实验操作规范，确保结果的准确性和可重复性。
5. 数据分析和结果评估：通过对实验数据的收集和分析，评估工艺是否符合预定要求。
数据分析可以使用统计方法和数据可视化等工具，以确定工艺的稳定性和可靠性。
6. 制定验证报告：根据验证结果，制定验证报告。
验证报告应该包括验证的目标和范围、实验方案、实验结果和评估结论等信息。
同时，还应该记录验证过程中遇到的问题和解决方案等。
在医药工艺验证中，还需要注意以下几点：1. 合理选择样品数量和测试周期：样品数量和测试周期应根据产品特性和风险进行合理确定。
过少的样品数量可能导致验证结果不具有代表性，而过长或者过短的测试周期可能无法捕捉到工艺的实际波动。
2. 引入相关科学原理和法规要求：医药工艺验证需要参考和遵循相关的科学原理和法规要求。
例如，可以参考国际药典和药品质量管理体系等。
3. 定期进行验证的再验证：医药工艺的验证不是一次性的过程，而是需要定期进行再验证。
通过定期再验证，可以确保工艺的稳定性和可靠性。
综上所述，医药工艺验证是确保工艺步骤和设备设施达到预定要求的关键环节。
通过合理设计的实验方案和数据分析，可以确保工艺的稳定性和可靠性，同时符合国际标准和法规要求。
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温下作用生成亚硝酸和硫酸氢钠。生成的亚硝酸 即在低温下与苯酚迅速反应生成对亚硝基苯酚。 亚硝化反应的副反应是亚硝酸在水溶液中分解成 一氧化氮和二氧化氮，后者为红色有强烈刺激性 的气体，它们与空气中的氧气及水作用可产生硝 酸。
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结构分析
对乙酰氨基苯酚上有两个功能基：
——可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对
氨基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。
返回
小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝 基苯酚钠 是基本的合成路线。
主要内容
❖1 对氨基苯酚制备工艺路线
❖ c:反应条件与影响因素 ❖ (a)温度的控制 ❖ (b)原料苯酚的分散状况 ❖ (c)配料比
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❖ d:工艺流程简易方框图
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颗粒药剂工艺验证
××××颗粒工艺验证方案VA/J—0 /00起草人：日期：年月日会签人：固体制剂车间：日期：年月日生产部：日期：年月日质量管理部：日期：年月日批准人：日期：年月日××××颗粒工艺验证方案（前处理）1.适用范围本方案适用于公司中药提取车间小儿感冒颗粒（前处理）的工艺验证。
2.责任：中药提取车间：负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。
生产部：负责工艺验证方案起草。
质量管理部QA人员：负责协助验证方案的组织实施。
质量管理部QC人员：负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务；确保检验结论正确可靠。
QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量管理部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。
生产技术总监：负责工艺验证方案及报告的批准。
验证小组：组长：××××副组长：××××成员：××××××××3.概述小儿感冒颗粒是我公司已生产多年的产品，在多年的生产过程中，此产品生产工艺系统是稳定可靠的。
公司现有的厂房都已经验证合格。
工艺用水已检验合格，主要生产设备，样品取样及检验方法，设备清洁方法均已经进行验证合格。
在人员培训合格并已经取得上岗证的基础上，辅以工序生产及检验结果依据。
4.验证目的本产品工艺验证方案的目的：为评价小儿感冒颗粒产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素提供系统的验证计划。
以保证实现在正常的生产条件下，按照现生产工艺能够生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。
在试生产的同时对小儿感冒颗粒（前处理）的生产工艺进行验证。
进行生产工艺验证的产品批次为连续生产三批。
制药人必读--一文读懂工艺验证（上）
制药人必读--一文读懂工艺验证（上）第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
李永康老师手把手教您把控技术转移、工艺验证和清洁验证的相互关系，欢迎现场与讲师互动交流。
2工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
小容量注射剂工艺验证
5。3。2。验证批特定批号的确定
5。3。3。所需人员，设施和物料的准备
5。3。4。费用计划（总费用，分费用）
5。3。5。时间表
5。3。6。验证方案的批准（生产总监，QA经
理两人为主。下有验证经理，质量部，生产部，
工程部， R&D部等）
整理课件
31
GMP 附：验证的组织机构
1。3。回顾性验证——指在某些情况下，上市产品通 过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分 析以证明已有工艺条件的适用性的验证。
1。4。再验证——指工艺，设备，原材料变动或法规 要求重新进行的验证
整理课件
4
GMP 1。1 前验证
前验证流程：
（负责部门）
目标/要求
（ 设计研究）
工艺验证 方案制订
纯水；蒸溜水机系统材质电抛光SS 316L， 经钝化处理；耐1210C高温消毒；排气0。 22 µ疏水性过滤器； 800C以上循环保存； 管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度<6d， 冷却系统<整4d理课；件卫生夹头连接；SS隔膜阀3）6
5。5工艺验证方案和报告 GMP （ WFI的生产3）
5。5。1。4。 WFI系统的安装确认（IQ）
5。2。3。6。1。系统连接 5。2。3。6。2。系统整体性 5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染
的能力
整理课件
24
5。2。3。7。安瓿准备 GMP 需要特别注意的地方
5。2。3。7。1。清洗 5。2。3。7。2。粒子检查 5。2。3。7。3。微生物检查
整理课件
25
5。2。3。8安瓿灭菌 GMP 需要特别注意的地方
具备。
整理课件
25_工艺验证专题讲座
•第一百四十四条 确认和验证不是一次性旳行为。首次确认或验证 后，应该根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键旳 生产工艺和操作规程应该定时进行再验证，确保其能够达到预期结 果。
另外，对验证成果进行评估时能够采用对比旳方式辨认质量方面旳波动。例如，首次验证所生产 旳产品应与用于药物申请时所生产旳产品（关键批或生物等效批）质量进行对比；因为工艺变更 引起旳再验证，验证产品应与变更前旳产品质量进行比较。
文件
•药品生产质管理规范（2023年修订)
•第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应看成出 规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作 规程和检验方法等能够保持持续稳定。
工艺验证旳类型
回忆性验证：有些历史遗留旳产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足条件时能 够经过对历史数据回忆旳方式进行回忆性验证。
此类验证活动只对于成熟旳已进行常规生产旳工艺合用，当发生产品组分变更、操 作规程、措施或设备变更时不允许使用回忆性验证。回忆性验证基于历史数据，所 涉及旳过程涉及准备验证方案、报告数据回忆旳成果、作出相应旳结论和提议。
o 过程控制图表；
o 以往数据资料；
o变更控制统计（如工艺过程仪器、设备和设施）；
o 工艺过程旳性能体现（如工艺能力分析）；
o已完毕产品旳数据，涉及趋势和稳定性成果。
o 前次验证中定义旳改正或预防性措施，如合用；
o工艺验证状态旳变更；
生产工艺旳再验证
o 召回、严重偏差以及拟定旳由相应工艺造成旳超标成果（放行时或稳定性测试 中）、合理旳投诉以及退货也应进行评估； o 放行测试、稳定性考察及/或中间过程控制数据旳趋势； o与工艺有关旳质量原则程度、检验规程、验证文件旳目前状态。
制药工艺验证培训PPT共92页
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
制药工艺验证培训4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
药品生产验证培训资料
药品生产验证培训资料1. 简介本文档旨在为药品生产验证方面的培训提供资料和指导。
药品生产验证是药品生产过程中的重要环节，确保药品的质量和安全性。
本文档将介绍验证的概念、流程和方法，并针对不同验证类型提供相关的基本知识和操作指南。
2. 验证的概念和目的验证是指通过一系列实验、测试和评估，确保药品生产过程的各个环节及相关设备、系统符合规定的标准和要求。
验证的目的是确保药品的质量符合法规和客户的需求，并最大限度地减少潜在的质量风险。
3. 验证流程验证流程是验证活动的组织和实施过程。
一般包括以下几个阶段：3.1 规划阶段在规划阶段，需要制定验证计划、确定验证范围、目标和计划，以及确定验证所需的资源、时间和预算。
此阶段还需要对验证活动进行评估和评估风险，以制定相应的验证策略。
3.2 实施阶段实施阶段是根据验证计划和验证策略进行验证活动的具体实施。
这包括制定验证方案、开展验证试验和测试、收集验证数据和记录，并进行数据分析和评估。
此外，还需进行验证结果的验证和确认。
3.3 报告编制阶段在此阶段，根据验证结果进行报告的编制和整理。
报告应包括验证过程的详细描述、数据和结果的分析、验证结论以及提出的改进措施。
该报告还应提交给相关部门和监管机构进行审查。
3.4 追踪阶段在验证完成后，需要对验证结果进行追踪和监控。
追踪阶段的目的是确保验证的有效性和可持续性，包括验证结果的长期监测、验证方案的更新和改进。
4. 验证方法和工具针对不同的验证类型，可以采用不同的验证方法和工具。
以下是常用的验证方法和工具的简要介绍：4.1 文件审查文件审查是通过审查和验证文件、记录和报告，以确定药品生产程序和操作是否符合要求。
这包括审查质量手册、工艺文件、验证记录和设备维护记录等。
4.2 实地巡查实地巡查是通过现场参观和观察，以验证设备、设施和操作是否符合要求。
可以检查工艺装置、清洁程序、操作规程、卫生条件等。
4.3 测试和分析测试和分析是通过实验室测试和分析样品，以确定药品产品和原材料的质量和安全性。
片剂的生产工艺及质量检测培训
片剂的生产工艺及质量检测培训引言片剂是一种常见的药物制剂形式，它通过将药物颗粒或粉末与其他成分混合，并在一定的工艺条件下，制成平坦、圆形或其他形状的片固体。
片剂能够方便患者服用、保存和运输，因此在医药领域得到广泛应用。
本文将重点介绍片剂的生产工艺以及相关的质量检测方法和要求。
片剂生产工艺1. 原料准备片剂的制备过程中，需要准备药物原料以及辅料。
药物原料包括活性成分，而辅料则包括填充剂、粘合剂和润滑剂等。
其中，填充剂用于提供药片的体积，粘合剂用于粘结药物成分，而润滑剂用于减少药片之间的摩擦。
2. 混合与均匀原料准备完毕后，需要将药物原料及辅料混合均匀。
混合的目的是保证各种原料之间的均匀分布，确保每一片剂中含有相同的药物成分。
3. 压片混合均匀后的药物颗粒或粉末，通过压片机的作用产生压力，使其成形成片剂。
压片机通过对粉末施加一定的压力，使其在模具中形成一定的形状和尺寸。
同时，压片机还可以根据需要给药片加上凹槽或凸字形状，以便患者更方便地分割药片。
4. 干燥压片完成后，药片需要在一定的温度和湿度条件下进行干燥。
干燥的目的是去除药片中的水分，防止药片发生变形、变质或变硬。
5. 包装干燥后的药片需要进行包装。
包装的目的是保护药片免受外界环境的影响，并延长其有效期。
常见的片剂包装形式包括铝箔袋、塑料瓶和泡罩等。
片剂质量检测1. 外观检查外观检查是片剂质量检测的首要步骤。
通过目视观察，检查片剂的形状、颜色、表面是否平整，并排除外部污染等因素。
2. 尺寸和重量检测尺寸和重量是判断片剂质量的重要指标。
常用的检测方法包括使用卡尺测量片剂的直径和厚度，并使用天平称量片剂的重量。
这些指标需要满足一定的范围要求，以确保片剂的一致性。
3. 药物含量测定药物含量测定是片剂质量检测中的关键环节。
常用的方法有高效液相色谱法（HPLC）、紫外分光光度法和质谱法等。
这些方法可以准确测量片剂中的药物含量，并与规定的药物含量标准进行比较。
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工艺验证的意义
优化操作参数 建立操作的工艺限度控制 QA和GMP部门负责检查产品特性 对设备操作参数的运行可靠性做最后的 判断
验证方法
前验证 同步验证 回顾性验证 再验证
前验证（简略） 同步验证（简略）
回顾性验证收集数据至少包括 的内容
主要的原辅料检验结果 所有的中间体、半成品及成品质量检验结果 生产过程控制检查结果 偏差调查及整改措施 设备的确认及校验情况 客户的投诉 稳定性考察
API工艺验证后的变更控制
下列情况需要验证： 工艺过程、合成路线、主要原料或溶剂、 重要的工艺参数发生变化 主要设备更换或大修 批量大小变化 生产场地改变
第五部分
清洗验证
清洗验证方案
清洗验证方案描述要清洗的设备、程序、物料、 可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以 及分析方法 方案要指出得到的样品的种类、如何取样、标 记和清洁标准 取样程序能定量的测出清洗之后留在设备表面 的残留物质。当与产品接触表面，由于设备的 设计和/或工艺限制，很难触及时，擦拭取样就 无法实施，则用淋洗法
清洗验证可接受的标准
标准依据：清洗验证可接受的唯一依据 是《ICH关于清洗验证指南》；具体执行 的标准可根据设备、产品的特点定出验 证可接受的标准 以分析方法能检测到的水平—10PPM 以生物活性的限度—1／1000为标准
原料药清洗验证建议的标准
实施验证的历史（一）
1.开始于—1975～1980 ￭ 无菌产品的工艺验证 ￭“不能只通过无菌检查来保证产品的安全性” 2.发展期—20世纪80至90年代 ￭设备和关键性公用工程系统的确认 ￭工艺验证 ￭分析方法的验证和微生物检测方法的验证
实施验证的历史（二）
3.当前趋势 ￭清洁验证 ￭回顾性验证和再验证 ￭验证的计划和管理—VMP ￭OOS和偏差处理 ￭计算机系统 ￭取样
验证范围
1.DQ、IQ、OQ、PQ 2.公用工程和辅助装置的确认与校正 3.分析仪器的确认与校正 4.分析方法的验证 5.产品的放大与中试 6.生产工艺验证－关键工艺步骤 7.关键部分的计算机系统验证 8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证 9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证 10.无菌产品相关的无菌验证
工艺验证应考虑
工艺生产能力 产品均一性 产品纯度 产品质量 可以适当分组
工艺验证方案的具体内容
目的 工艺描述和关键文件清单 关键工艺变量清单 研究方法 检测方法和标准 可接受标准 附件
工艺验证方案应具有以下要素
1.工艺描述 2.研究概述 3.所有的具体设备／设施及其校验状态 4.需监测的变量 5.使用的物料 6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法 7.可接受的限度 8.时间表 9.人员职责 10.记录和评价结果的详细方法
工艺验证 重新加工／再加工 质保系统 稳定性 书面规程 改变控制
一些未能通过FDA检查的原因
不充分或没有方案 缺乏沟通 规程不详细 人员培训不足
FDA现场检查中最关心的领域
实验室控制 工艺控制 验证 文件
第二部分
原料药cGMP标准 （指ICH中Q7A部分）
第三部分
验证要求 Validation Requirements
干燥过程的验证
通过相同位置的多次取样，测定干 燥失重，用干燥失重数据来确定最 佳干燥时间范围
混合时间及混合均匀性的验证
混合机的投料量可以是混合机实际容积 的20％～80％，要考察锥密度问题 通过不同时间间隔的多次取样，用过筛 法测定粒度分布：应符合正态分布；或 做锥密度
第四部分
验证的变更控制
变更控制
验证行动计划—分析方法验证
选择性 峰纯度 准确度 精密度 重复性 重现性
检测限 定量限 线性 范围 耐用性
验证行动计划—原料确认
API杂质描述 供应商/生产商确认 生产用水
验证行动计划—工艺验证
挑战性试验 定义清晰且具体的生产程序 过程控制 确定关键参数、物料、设备、工艺变量 稳定性数据 杂质描述
或均匀性变化的步骤 *除去关键杂质的步骤 *引入关键杂质的步骤
关键工艺参数 包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压
力、反应时间等
离心工艺的验证
离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤 的效能 通过增加取样,检测每台离心机的工艺参 数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检 测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留 溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求
6大体系的共同特点
书面批准的规程 能够证明一直遵守书面规程 关键性的缺陷要有不合格状况来确认 员工培训／资历 改变控制 意外偏差调查记录
为了满足FDA检查，工厂和 6个体系必须处于“state of control受控状态”
常见的cGMP问题
实验室控制 设备清洗 记录／报告 工艺控制 原料 水系统
清洗验证的标准与分析方法要 求
残留物的限度是否切实可行
最有害的残留物来确定
可根据原料药或其最有害的组分的已知 最小药理、毒理或生理活性浓度来制定 限度
应采用验证过的、具有检测残留物或污 染物的灵敏度的分析法
清洗验证的要求
至少做连续3批的验证 在出现以下情况时应对设备进行清洗验证。 1.新增设备使用前 2.新产品进行工艺验证的同时 3.更换产品之前 在出现以下情况是应对清洗进行再验证： 1.设备大修后；2.静止超过一定时间后，重新使 用前；3.清洗方法发生重大变化；4.生产工艺 发生重大变化，会引入新的杂质；5.对清洁程 序的监控的数据有负面趋势
制作验证主计划的参考文件
ICH指南
￭分析方法验证 ￭Q2A ￭Q2B ￭Q3A ￭Q3B ￭Q3C ￭Q7A
验证行动计划—设施确认
HVAC系统 原料储罐 空气压缩机 给水系统 清洗及微生物控制
验证行动计划—设备/仪器的确认
校准、维护、操作、清洗规程 罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、 灌封机 天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出 度仪、层流和通风罩
第三部分
原料药工艺验证
原料药工艺验证的规模要求
化学合成部分的验证规模一般为商业批 量的80％～120％ 微粉处理的验证规模一般为商业批量的 20％～200％
原料药关键步骤和关键工艺参数
关键工艺步骤： *有相变的步骤 *引起化学反应的步骤 *改变温度或PH值的步骤 *多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度
1级－主要变更 需要重点检测，可能还需要适当的再验
证来调节变更 2级－中等变更
在变更后需对前几批产品进行额外检测， 但不需要验证 3级－次要变更
不需额外检测，也不需任何验证
变更要求的验证
重大的变更要求验证（原料、质量规格、 分析方法、设施设备、工艺步骤、标签 和包装材料、计算机软件的变更等） 能够改变产品性能的变更要求验证
验证行动计划—包装验证
清晰定义具体的包装和贴签程序 过程检查 确定关键参数 在包装容器的稳定性试验 杂质描述
验证行动计划—清洗验证
设备和设施 除去残留 除去清洗剂残留 没用可见残留 使用ICH指南中的残留标准
验证行动计划—再验证
什么时间？ 为什么？ 怎么做？
为达cGMP验证标准………
保持QA系统符合要求 按照计划监控和更新QA系统 遵守新的法规和指南 沟通 在科学框架内使用常规去理解
简化的验证方案：一张纸的验 证方案
目的 相关生产方法 试验次数 工艺变量 工艺范围 试验细节 取样方法 需检查或测量的性能参数 可接受标准
验证标准
连三批试验的结果最低必须符合放行标 准（而不是法定标准），最好能符合验 证标准 验证可接受标准
三个标准的比较
法定标准 放行标准
验证标准
验证偏差
偏差调查与处理结果 如果有偏差，结果仍然被接受，必须有 记录 如果有偏差，结果不能被接受，要找出 工艺或检验原因 所有的偏差、解决方法应详细的记录
验证主计划的组成部分
工艺验证
验证主计划的组成部分
清洗验证 •清洗检验方法－擦试、冲洗取样 •清洗规程 •清洗、消毒剂
验证主计划的支持系统
人员的培训 内部审计 改变控制 再验证 年度产品的审核
制作验证主计划的参考文件
美国FDA指南 ￭新验证指南 March 2004
￭联邦法典，21，210和211 April 2003 ￭工艺验证通用原则 May 1987
Change Control改变控制
技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更
Protocols方案
开发 验证 确认 稳定性试验
产品注册：DMF、 NDAANDA
制作合格文件 预见问题—进行准备 及时答复
准备FDA现场检查
系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制
第二部分
工艺验证的通用要求
工艺验证（PV）的定义与目的
定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作 环境下能够实现预定功能 工艺验证的目的 1.为系统控制提供文件化依据 2.评价生产方法 3.保证工艺／产品达到标准 4.保证可靠性 5.保证产品均一
工艺验证的前提条件
HVAC、水系统、公用工程系统已经过验 证合格 生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ 检验方法已通过验证 原辅料、内、外包装材料供应商已通过 质量审计 人员已经过相关培训 标准规程、操作过程已建立
工艺验证报告
用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移 都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负 责验证的小组／人作出接受／拒绝验证 结果的决定
常规再验证
再验证时间表 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）
文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售