微生物 第九章 微生物的药学应用2
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微生物 第九章 微生物的药学应用2
• 目前研发的酶抑制剂在降血压、降血糖， 防治肥胖、高胆固醇、哮喘、龋齿，抗炎， 调节免疫功能等方面起重要作用。
• 临床应用较广泛的酶抑制剂主要有两类： 控制糖尿病和降低胆固醇的有关药物。
（1）葡萄糖苷酶抑制剂 • 葡萄糖苷酶在机体多种代谢过程中起关键作用，
与许多代谢性疾病，如糖尿病等密切相关，是理 想的治疗糖尿病的药物。
• 抗生素、维生素、色素、生长刺激素、生物碱等。 • 主要在微生物的生存竞争和进化方面有意义；通
常是微生物生命活动过程中所产生的微量物质， 是十分重要的药物资源。
3 微生物药物的重要资源 (1) 未知微生物资源 (2) 药用微生物资源 • 放线菌：临床微生物药物中大部分来源于放线菌的
次级代谢产物；还可用于生产各种酶和维生素。
微生物产生或半合成的HMG-CoA)还原酶抑制剂
名称
产生菌
发现年代
洛伐他定
Aspergillus terreus Monaghan 1980
lovastatin
Monascus ruber
Endo 1979
普伐他定 Penicillium citrinum Terahara and
pravastatin Streptomyces carbophirus Tanaka 1981
抗剂、抗氧化剂等。
1 酶抑制剂 • 20世纪60年代初，专家发现了微生物来源的生理
或药理活性物质具有除抗生素以外的多种生物活 性，并首先提出了酶抑制剂的概念。 • 目前从微生物代谢产物中研发出来的酶抑制剂主 要有：
① 蛋白代谢相关酶抑制剂； ② 糖代谢相关酶抑制剂； ③ 脂代谢相关酶抑制剂； ④ 蛋白激酶抑制剂等。
cuberculosis var. bovis
《药学微生物》1-2-2 实训 酵母菌、霉菌的形态观察及大小的测定
实训 酵母菌、霉菌的 形态观察及大小 测定
（一）实训目的
1 掌握观察酵母菌和霉菌形态的基本方法； 2 观察酵母菌和霉菌的形态特征； 3 学习使用显微测微尺测量微生物大小。
（二）实训原理
美蓝是一种无毒性的染料，酵母菌 活细胞不着色，而死细胞或代谢作用 微弱的衰老细胞则呈蓝色或淡蓝色， 通过美蓝染液水浸片可以观察酵母菌 的形态和出芽生殖方式，以及区分酵 母菌的死细胞和活细胞。
（3）菌落的形态观察 认真观察酵母菌和各 种霉菌的菌落大小、颜色、形状等特征。
2．真菌大小的测定
（1）放置目镜测微尺
（2）放置镜台测微尺
（3）校正目镜测微尺 先用低倍镜观 察，将镜台测微尺有刻度的部分移至 视野中央调焦，看清镜台测微尺刻度 后，转动目镜，使目镜测微尺的刻度 线和镜台测微尺的刻度线平行，利用 移动器，使两个测微尺在某一区域内 两刻度线完全重合，分别数出两重合 线之间镜台测微尺和目镜测微尺各自 的格数。
测量微生物细胞大小可用显微镜 测微尺，包括目镜测微尺和镜台测 微尺。
用目镜测微尺测量微生物大小时， 必须先用镜台测微尺进行校正，以 求出该显微镜在一定放大倍数的目 镜和物镜下，目镜测微尺每小格所 代表的相对长度，然后根据微生物 细胞相当于目镜测微尺的格数，计 算出细胞的实际大小。
（三）材料和用具
（6）测定完毕 及时清场等。
（五）实训结果 填写记录等 （六）思考题 比较显微镜下细菌与霉菌形态上的异同？ 为什么更换不同放大倍数目镜或物镜时，
必须用镜台测微尺重新对目镜测尺校正？ 在不改变目镜和目镜测微尺，改用不同放
大倍数的物镜来测定同一细菌的大小时， 其测定结果是否相同，为什么？
Байду номын сангаас
将制好的片子置于低倍镜下观察， 然后换高倍镜观察，主要观察酵母菌 的大小、形状及出芽情况，并区分死 活酵母菌。
（一）实训目的
1 掌握观察酵母菌和霉菌形态的基本方法； 2 观察酵母菌和霉菌的形态特征； 3 学习使用显微测微尺测量微生物大小。
（二）实训原理
美蓝是一种无毒性的染料，酵母菌 活细胞不着色，而死细胞或代谢作用 微弱的衰老细胞则呈蓝色或淡蓝色， 通过美蓝染液水浸片可以观察酵母菌 的形态和出芽生殖方式，以及区分酵 母菌的死细胞和活细胞。
（3）菌落的形态观察 认真观察酵母菌和各 种霉菌的菌落大小、颜色、形状等特征。
2．真菌大小的测定
（1）放置目镜测微尺
（2）放置镜台测微尺
（3）校正目镜测微尺 先用低倍镜观 察，将镜台测微尺有刻度的部分移至 视野中央调焦，看清镜台测微尺刻度 后，转动目镜，使目镜测微尺的刻度 线和镜台测微尺的刻度线平行，利用 移动器，使两个测微尺在某一区域内 两刻度线完全重合，分别数出两重合 线之间镜台测微尺和目镜测微尺各自 的格数。
测量微生物细胞大小可用显微镜 测微尺，包括目镜测微尺和镜台测 微尺。
用目镜测微尺测量微生物大小时， 必须先用镜台测微尺进行校正，以 求出该显微镜在一定放大倍数的目 镜和物镜下，目镜测微尺每小格所 代表的相对长度，然后根据微生物 细胞相当于目镜测微尺的格数，计 算出细胞的实际大小。
（三）材料和用具
（6）测定完毕 及时清场等。
（五）实训结果 填写记录等 （六）思考题 比较显微镜下细菌与霉菌形态上的异同？ 为什么更换不同放大倍数目镜或物镜时，
必须用镜台测微尺重新对目镜测尺校正？ 在不改变目镜和目镜测微尺，改用不同放
大倍数的物镜来测定同一细菌的大小时， 其测定结果是否相同，为什么？
Байду номын сангаас
将制好的片子置于低倍镜下观察， 然后换高倍镜观察，主要观察酵母菌 的大小、形状及出芽情况，并区分死 活酵母菌。
《药学微生物》3-2-1 制药过程中的微生物控制
软化水是指除去了部分或全部 钙、镁离子的水。
软化水通常用来清洗装液体或 半固体制品的容器和冷却系统装置。
（2）去离子水和蒸馏水
自来水经过阴离子和阳离子交换树脂去 除离子后制成的水为去离子水。
蒸馏水是指用蒸馏
洗瓶
方法制备的纯水。
配药、容器和设备的清洗和消毒溶液的 配制都需使用去离子水。
药物的生产需要使用蒸馏水，但需要微生物 含量较低，其制备过程中通常还需对蒸馏水进 行热消毒的处理。通过蒸馏器得到的蒸馏水中 通常不会残留微生物，只有当冷却系统、储水 容器或分装系统出现问题时才会发生污染，蒸 馏水一般是在制得后才被污染的
空气中分离的微生物包括：
产芽孢的细菌：如杆菌属和梭菌属菌种；不产 芽孢的细菌：如葡萄球菌属、链球菌
属和棒状杆菌属的菌种； 霉菌：有青霉属、分支孢子霉菌属、曲霉
属以及毛霉属的菌种； 酵母菌：有红酵母菌属的菌种等。
空气中微生物的数量依赖于微生物在 环境中的生存能力和灰尘的分布量。 通风、排气系统、热源上的对流和空 间内的活动都能影响气流，使灰尘分 布发生变化，影响微生物的沉降。
一般情况下洁净生产区域内所有的窗 户只能用来采光，不能打开通风，只通过 空气净化系统进行空气置换。
（七）设备 1、设备、管道微生物
制药机械设备及管道等不经常清洗 消毒，微生物会滞留和滋生。
生产设备及管道最常用的材 料是不锈钢、玻璃和塑料。 管道系统的设计中，经常会 将连接部分置于一个能让清 洁剂和消毒剂方便清洗和消 毒的位置。
2、清洁、消毒与灭菌等微生物的减少
储藏容器和反应容器可以用自动旋转压 力喷雾器清洁和消毒，喷雾器要放在容器 中能够处理最大面积的位置。 搅拌器、管道的出入口和通风口都要手 工清洁。 清洁剂有酸性、碱性、阴离子、阳离子 和非离子等多种，但所选用的清洁剂必须 适于表面清洁但不产生腐蚀作用，应易于 清除产品、无残留、可溶于水。 有时需要将清洁剂和消毒剂混合使用， 这时两种剂型互溶效果才更好。
微生物在药学中的应用
药物相互作用研究
研究药物与微生物之间的相互作用，有助于发现潜在的药物相互作 用风险。
药物剂型研究
研究不同剂型的药物对微生物的影响，有助于优化药物剂型设计。
微生物在药品储存和运输中的应用
1 2
药品储存环境监测
监测药品储存环境的微生物状况，确保药品储存 环境的卫生和安全。
药品运输包装材料检测
检测药品运输包装材料的微生物状况，确保药品 在运输过程中不受污染。
微生物在药物作用机制研究中的应用
药物作用机制
微生物可以用于研究药物的作用机制，例如通过基因敲除或基因突变技术，研 究微生物中特定基因对药物作用的影响。
药物靶点筛选
利用微生物基因组学和蛋白质组学技术，可以筛选潜在的药物靶点安全性评价
微生物可以用于药物的安全性评价，例如通过基因突变和致畸实验等手段，评估 药物对人体的潜在危害。
微生物鉴别
通过微生物的形态、生理生化特性等指标，鉴别药物中污染的微 生物种类，有助于预防和控制药品污染。
微生物耐药性检测
检测药物中可能存在的耐药性微生物，为临床用药提供参考，避 免耐药性的传播。
微生物在药物制剂稳定性研究中的应用
药物降解研究
研究微生物对药物降解的作用，有助于了解药物在储存和使用过 程中的稳定性。
微生物酶可以将某些药物进行生 物转化，改变其化学结构，从而 产生新的药效或降低副作用。
药物代谢研究
通过研究微生物酶对药物的代谢 作用，可以深入了解药物在体内 的代谢过程和机制。
基因工程菌在药物生产中的应用
高产菌株的构建
01
通过基因工程技术改造微生物，使其具有更高的药物生产能力
，如提高抗生素的产量。
微生物在药学中的应 用
汇报人： 202X-01-02
研究药物与微生物之间的相互作用，有助于发现潜在的药物相互作 用风险。
药物剂型研究
研究不同剂型的药物对微生物的影响，有助于优化药物剂型设计。
微生物在药品储存和运输中的应用
1 2
药品储存环境监测
监测药品储存环境的微生物状况，确保药品储存 环境的卫生和安全。
药品运输包装材料检测
检测药品运输包装材料的微生物状况，确保药品 在运输过程中不受污染。
微生物在药物作用机制研究中的应用
药物作用机制
微生物可以用于研究药物的作用机制，例如通过基因敲除或基因突变技术，研 究微生物中特定基因对药物作用的影响。
药物靶点筛选
利用微生物基因组学和蛋白质组学技术，可以筛选潜在的药物靶点安全性评价
微生物可以用于药物的安全性评价，例如通过基因突变和致畸实验等手段，评估 药物对人体的潜在危害。
微生物鉴别
通过微生物的形态、生理生化特性等指标，鉴别药物中污染的微 生物种类，有助于预防和控制药品污染。
微生物耐药性检测
检测药物中可能存在的耐药性微生物，为临床用药提供参考，避 免耐药性的传播。
微生物在药物制剂稳定性研究中的应用
药物降解研究
研究微生物对药物降解的作用，有助于了解药物在储存和使用过 程中的稳定性。
微生物酶可以将某些药物进行生 物转化，改变其化学结构，从而 产生新的药效或降低副作用。
药物代谢研究
通过研究微生物酶对药物的代谢 作用，可以深入了解药物在体内 的代谢过程和机制。
基因工程菌在药物生产中的应用
高产菌株的构建
01
通过基因工程技术改造微生物，使其具有更高的药物生产能力
，如提高抗生素的产量。
微生物在药学中的应 用
汇报人： 202X-01-02
第六章微生物在药学中的应用
第一节微生物发酵制药一、微生物发酵的概念及分类(一)微生物发酵的概念所谓发酵( fermentation)原来是指在厌氧条件下酵母菌分解碳水化合物释放能量以及得到产物的过程。
随着科学技术的进步，尤其是分子生物学的发展，赋予了发酵新的更广泛的内涵，即发酵是借助于生物细胞(含动、植物细胞和微生物)在有氧或无氧条件下进行生命活动来制备产物的所有过程。
微生物发酵就是利用微生物生命活动产生的酶对各种原料进行酶加工以获得所需产品的过程。
它已成为一门工程学科，其利用的细胞一般都经过人工改造，然后再通过控制培养条件使其最大限度地生产目的产物。
（二）微生物发酵的类型由于微生物代谢类型的多样化，不同的微生物对同一物质进行发酵或用同一种微生物在不同的条件下进行发酵，可以获得不同的产物。
因此，发酵的类型也多种多样。
常见的微生物发酵类型有几种工业生产中常将发酵类型结合使用，如液体深层发酵、需氧浅层发酵。
二、微生物发酵制药的基本流程微生物的发酵技术一般分为上游技术、中游技术和下游技术二个阶段。
上游技术是指发酵生产用菌种的选育；中游技术是指微生物在适宜条件下的培养过程，即发酵阶段;下游技术是指从发酵培养液中分离、提取、精制加工有关产品的过程，即提取阶段。
2.微生物发酵培养的方法现代发酵工业上常用的培养方法有分批发酵法、连续发酵法、补料分批发酵法和固定化细胞发酵法。
3，发酵工艺控制微生物发酵生产的水平最基本的是取决于生产菌种的性能，而优良菌种还需要有最佳的环境条件即发酵工艺加以配合，使其处于最佳的产物合成状态，才能取得优质高产的效果。
(l)无菌操作:发酵过程中发生杂菌污染影响产品生成量，因此，在移种、取样等过程中应进行严格的无菌操作。
（2）营养物质:发酵中微生物所需要的营养必须充足。
因此，应定时抽取发酵液对其营养物质进行监测，及时添加或调整各种营养物质，确保微生物细胞的快速生长及代谢活动。
（3）溶解氧:氧气的供给往往是需氧深层发酵能否成功的重要限制因素。
微生物的药学应用
如：放线菌素D(多肽类，抗癌抗生素)
干扰RNA聚合酶转录，使RNA链延长停止
只能与dsDNA结合
不能与ssDNA结合
对DNA的复制无影响
类别 肽类 蒽环类 蛋白质类 博莱 霉素类 大环 内酯类 其他
微生物产生的或半合成的主要抗癌抗生素
抗生素名称
产生菌
放线菌素D Streptomyces parvullus
（三）抗肿瘤抗生素 指由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，是最先突破 抗菌范围的抗生素，目前在肿瘤化疗中起重要作用的有阿霉 素、丝裂霉素、争光霉素、放线霉素D、红比霉素、平阳霉 素等。目前微生物来源的具抗肿瘤作用的酶抑制剂、受体拮 抗剂、诱导物，抗肿瘤转移作用的抗生素以及免疫增强剂等 也在抗肿瘤临床中应用着。
（二）抗真菌抗生素 微生物来源的抗真菌抗生素主要由链霉菌产生
的多烯内脂类抗生素，如两性霉素B、制霉菌素、杀 念珠菌素、曲古霉素等。
两性霉素B抗真菌谱广、活性强是当前临床治疗 深部真菌感染的重要药物。目前已对两性霉素B进行 了制剂改良，制成脂质体制剂以降低其毒性和提高 疗效。
制霉菌素等其他抗真菌药物因口服不吸收，主 要用于口腔、胃肠道、阴道及皮肤黏膜念珠菌感染 。
第二节 制药用微生物的选育
• 菌种的分离与筛选 分离 是把混杂的各类微生物有效地分开， 得到纯种。 筛选 是依着生产实际的要求，快速、准 确地将能产生所需产物，或具有某种生化 反应性能的菌种，从大量的
富集培养（以投其所好，取其所抗为原则）
涂布平板等纯种分离 挑选具有指示特征的菌落原种斜面培养
微生物与基因工程
整体或部分
次级 代谢产物
微生物药物
初级 代谢产物
微生物药物
整体或部分
干扰RNA聚合酶转录，使RNA链延长停止
只能与dsDNA结合
不能与ssDNA结合
对DNA的复制无影响
类别 肽类 蒽环类 蛋白质类 博莱 霉素类 大环 内酯类 其他
微生物产生的或半合成的主要抗癌抗生素
抗生素名称
产生菌
放线菌素D Streptomyces parvullus
（三）抗肿瘤抗生素 指由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，是最先突破 抗菌范围的抗生素，目前在肿瘤化疗中起重要作用的有阿霉 素、丝裂霉素、争光霉素、放线霉素D、红比霉素、平阳霉 素等。目前微生物来源的具抗肿瘤作用的酶抑制剂、受体拮 抗剂、诱导物，抗肿瘤转移作用的抗生素以及免疫增强剂等 也在抗肿瘤临床中应用着。
（二）抗真菌抗生素 微生物来源的抗真菌抗生素主要由链霉菌产生
的多烯内脂类抗生素，如两性霉素B、制霉菌素、杀 念珠菌素、曲古霉素等。
两性霉素B抗真菌谱广、活性强是当前临床治疗 深部真菌感染的重要药物。目前已对两性霉素B进行 了制剂改良，制成脂质体制剂以降低其毒性和提高 疗效。
制霉菌素等其他抗真菌药物因口服不吸收，主 要用于口腔、胃肠道、阴道及皮肤黏膜念珠菌感染 。
第二节 制药用微生物的选育
• 菌种的分离与筛选 分离 是把混杂的各类微生物有效地分开， 得到纯种。 筛选 是依着生产实际的要求，快速、准 确地将能产生所需产物，或具有某种生化 反应性能的菌种，从大量的
富集培养（以投其所好，取其所抗为原则）
涂布平板等纯种分离 挑选具有指示特征的菌落原种斜面培养
微生物与基因工程
整体或部分
次级 代谢产物
微生物药物
初级 代谢产物
微生物药物
整体或部分
第十章微生物在药学方面的应用
发酵药物产品
1.抗生素 依据抗生素的化学结构分类 〔1〕β-内酰胺类抗生素 如青霉素类、头孢霉
素类及其衍生物。 〔2〕氨基糖苷类抗生素 如链霉素、卡那霉素。 〔3〕大环内酯类抗生素 如红霉素、麦迪霉素
等。 〔4〕四环素类抗生素 如四环素、金霉素、土
Байду номын сангаас霉素等。 〔5〕多肽类抗生素 多黏菌素、杆菌肽等。
药物中微生物的来源
空气 空气中的微生物主要来自灰尘颗粒，人的皮肤、
衣服，由讲话、咳嗽、打喷嚏形成的飞沫。 消费车间内空气中微生物的含量与室内清洁度、
温度、湿度以及人员在室内的活动状况有关， 如人员频繁的走动、清扫、搬动原资料及机器 的震动都可使飞沫、尘埃、原资料粉尘悬浮于 空气中，成为空气中微生物附着的载体，从而 添加空气的含菌量。 药物制剂消费环境的空气应要求洁净，特别是 消费注射剂、眼科用药等无菌制剂时，空气中 微生物的含量，必需十分低，要求每立方米空
微生物惹起的药物蜕变
药物中微生物的限定规范 规则灭菌药物 这是一类规则用无菌法
制备或制备后经灭菌处置的不含活的微 生物的药物。 非规则灭菌药物 这类药物中允许含有 不同种类和数量的活的微生物 药物中 的微生物种类和数量必需限制在一定的 范围内。
微生物惹起的药物蜕变
微生物污染药物的认定 依据药物的不同类型，如出现以下状况之一，
不会发作变化。
二、防止微生物污染药物的措施
3.运用适宜的防腐剂与抑菌剂 常用于口服或外用药物的防腐剂种类：苯甲酸、
苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类〔尼泊金类〕、 乙醇、季铵盐类、山梨酸等。 常用于无菌制剂中的防腐剂：有苯酚、甲酚、 三氯叔丁醇，硝酸笨汞，硫柳汞、苯甲醇等。
第二节 微生物发酵的药物产品
微生物学第三篇 微生物学在药学中的应用
Байду номын сангаас
微生物与药物变质
药品的微生物学检查
空气
含细菌、霉菌、酵母等。
水—大肠杆菌通常作为水是否被粪便污染的检验指标
表1
水质常规检验项目及限值(2005)
限 值
项 目 1、微生物指标*
总大肠菌群（ MPN/100mL 或 CFU/100mL ）
耐热大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL） 大肠埃希氏菌（MPN/100mL或CFU/100mL）
第三篇 微生物学 在药学中的应用
一、微生物制药
抗生素 氨基酸 维生素 甾体化合物 酶与酶抑制剂 菌体制剂与活菌制剂 其他产物
抗生素： 由微生物、动物或植物在生活过程中产生， 具有抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、 抗虫或除草等作用的物质。
医疗用抗生素的特点： 有较大的差异毒力、生物活性强大而有选 择性、不易产生抗药性、毒副作用小、吸收快、 血药浓度高。
不得检出 不得检出
不得检出
100
菌落总数（CFU/mL）
人体
体表及体内与外界相通的腔道
正常菌群/条件致病菌（E.coli，绿脓，沙雷氏 菌） 菌群失调症/二重感染
土壤中微生物 原材料 动物脏器 中药材—晾晒、烘烤 包装物 制药设备、厂房建筑、死角管道 人流、物流
药物的变质与防患
表2. 上市抽验样品（液体制剂）的最少检验量 供试品装量V(ml) ≤1 1＜ V ＜5 5≤V＜20 20≤V＜50 50≤V＜100 每支样品接入每管培 养基的最少量（ml） 全量 半量 2 5 10 最少检验数量（瓶或 支） 201 10 10 10 10
微生物学 第八章微生物的药学应用
利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin)等单环β 内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰， 筛选出的安曲南(azteronam)与卡鲁莫南(carumonam)具有很强
抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。
N N H2N
Me Me O C COOH H N O N O 安曲南 H Me SO3 H2N N
二、微生物药物
2、特异性酶抑制：小分子化合物，可干扰、抑制人或动物体
内生命活动过程中的有关酶
糖代谢相关抑制剂：葡萄糖苷酶抑制剂（拜糖平、米格列醇） 脂代谢相关抑制剂：胆固醇合成酶抑制剂（辛伐他丁、阿托 伐他丁）
蛋白代谢相关酶抑制剂 蛋白激酶相关抑制剂
降血糖、降血压、治疗肥胖、高血脂、龋齿、调节免疫功能
S
S
O
头孢西丁(cefoxitin)
适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质，如增强 稳定性，改善吸收，提高血药浓度，延缓消除半衰期和提 高生物利用度等。
四环素遇酸，6位羟基与5a位氢脱水形成去水四环素失 去抗菌活性。经修饰除去6位羟基的6-甲烯基土霉素 (美他环素 ，6-去氧土霉素(多西环素)，米诺环素等 对酸稳定并兼具优异的药物动力学性能。
透力。第四代头孢菌素都是这样的化合物。
有些抗生素口服吸收差，制成适当的前药，可增加口服吸 收率，提高血药浓度。口服氨苄西林250mg，Tmax 2.0h，
Cmax仅为1.7μ g/ml，制成前药叔丁酰氧基甲酯
(ampicillin pivoxil)，口服同样剂量，Tmax 1.5h， Cmax为5.5μ g/ml。头孢帕肟口服吸收率为9.4%，Cmax为 0.62μ g/ml，其前药头孢帕肟乙酰氧基乙酯(cefpodoxime proxetil)口服吸收率提高到58.1%，Cmax可达8.4μ g/ml。
微生物转化在药学中的应用
微生物转化在药学中的应用微生物转化是指利用微生物产生的酶或细胞对化合物进行化学反应的过程。
这种技术在药学领域中具有广泛的应用价值，为药物研发、生产和应用带来了新的机遇和挑战。
本文将介绍微生物转化在药学中的应用领域，并举例说明其在制药工业中的重要性。
微生物转化在抗生素生产中发挥着重要作用。
例如，链霉素、红霉素等抗生素的生产都需要通过微生物转化来实现。
通过将微生物中的酶和抗生素分子结合，可以改变抗生素的化学结构，从而提高其药效和稳定性。
药物代谢研究是药物开发过程中至关重要的一环。
微生物转化可以为药物代谢研究提供有效的工具。
例如，通过将药物分子与微生物细胞或酶共培养，可以模拟药物在人体内的代谢过程，为药物疗效和不良反应的研究提供依据。
微生物转化还可以应用于活性先导化合物的发现。
通过将微生物细胞或酶与大量化合物共培养，可以筛选出能够被微生物转化成具有药效的化合物，从而发现新的药物候选。
微生物转化可以大大提高药物生产效率。
例如，利用微生物发酵生产抗生素，可以在短时间内实现大量生产，而且成本相对较低。
这不仅可以降低药品价格，还可以为制药企业带来更大的经济效益。
微生物转化在制药工业中的应用还可以降低生产成本。
例如，通过微生物转化技术，可以将一些价格昂贵的药物中间体转化为价格更为低廉的化合物。
这样可以降低药品生产成本，使更多人能够享受到高质量的医疗服务。
微生物转化还可以创新药物研发模式。
传统的药物研发模式通常需要投入大量的人力和物力资源，而且研发周期较长。
而利用微生物转化技术，可以通过大规模筛选寻找新的药物候选，并利用微生物细胞或酶进行药物代谢研究，这样不仅可以缩短药物研发周期，还可以降低研发成本。
微生物转化在制药工业中的另一个重要性是解决药物生产中的环境问题。
传统的药物生产过程往往会产生大量的废气、废水和废渣，对环境造成严重污染。
而利用微生物转化技术生产药物可以大大减少废物的产生，从而降低对环境的污染。
微生物转化在药学中具有广泛的应用前景和重要性。
微生物在药学中应用精选全文
1、采土
以春、秋两季采土为宜。去除表土， 采取5-
10cm深处的土壤，装入无菌容器。
2、分离菌株 将2-4克土壤均匀散布水中 待其沉降，上清部分经适当稀释后（一般 为10-3-104），涂布于适宜培养基中，并培 养至单菌落出现，挑取单个菌落移种纯 培养，根据菌落的特征，初步排除相同 菌。
二、筛选 ：是指从大量待筛选微生物中，尽快 地鉴别出有实用价值的抗生素产生菌的实验过程。
（3）氨基糖苷类抗生素（氨基环醇类）
[来源] 包括很广的由链霉菌、小单孢菌和芽孢 杆菌产生的物质。
[化学特征] 具有环状氨基醇和与之相连的氨基 糖。葡萄糖是氨基醇和氨基糖的来源。
[作用机制] 以不可逆的方式作用于核糖体而抑制 蛋白质的合成，具有杀菌作用，主要作用革兰 阳性菌。
[代表药物] 链霉素（第一个发现，也是第一个对 抗生素有效的抗生素）、卡那霉素、庆大霉素、 妥布拉霉素和丁安卡那霉素。
抗生素：是一个低分子量（指一个 分子有一定的化学结构，其相对质 量最大可达数千）的微生物代谢产 物，在低浓度（﹤1mg/ml）时能抑 制其他微生物生长。
医疗用抗生素需要以下要求：
1、差异毒力大
是指微生物或肿瘤细胞等靶体的抑制或杀灭作 用，与其对机体损害程度的差异比较。抗生素 的差异毒力 愈大，则愈有利于临床应用。如青 霉素能抑制细菌细胞壁的合成，而人及哺乳类 动物细胞不具备细胞壁，因而青霉素的差异毒 力大。一般的化学消毒剂对微生物和机体的毒 力无明显差异。
1、抗生素产生菌的鉴别 通过形态、培养、生 化反应等实验对抗生素产生菌进行初步的分类 鉴定。
2、抗生素的鉴别
常用理化方法如： 纸层析法 测定抗生素的极性和在
各种溶媒中的溶解度。 纸电泳法 判断抗生素是酸性、碱性、
以春、秋两季采土为宜。去除表土， 采取5-
10cm深处的土壤，装入无菌容器。
2、分离菌株 将2-4克土壤均匀散布水中 待其沉降，上清部分经适当稀释后（一般 为10-3-104），涂布于适宜培养基中，并培 养至单菌落出现，挑取单个菌落移种纯 培养，根据菌落的特征，初步排除相同 菌。
二、筛选 ：是指从大量待筛选微生物中，尽快 地鉴别出有实用价值的抗生素产生菌的实验过程。
（3）氨基糖苷类抗生素（氨基环醇类）
[来源] 包括很广的由链霉菌、小单孢菌和芽孢 杆菌产生的物质。
[化学特征] 具有环状氨基醇和与之相连的氨基 糖。葡萄糖是氨基醇和氨基糖的来源。
[作用机制] 以不可逆的方式作用于核糖体而抑制 蛋白质的合成，具有杀菌作用，主要作用革兰 阳性菌。
[代表药物] 链霉素（第一个发现，也是第一个对 抗生素有效的抗生素）、卡那霉素、庆大霉素、 妥布拉霉素和丁安卡那霉素。
抗生素：是一个低分子量（指一个 分子有一定的化学结构，其相对质 量最大可达数千）的微生物代谢产 物，在低浓度（﹤1mg/ml）时能抑 制其他微生物生长。
医疗用抗生素需要以下要求：
1、差异毒力大
是指微生物或肿瘤细胞等靶体的抑制或杀灭作 用，与其对机体损害程度的差异比较。抗生素 的差异毒力 愈大，则愈有利于临床应用。如青 霉素能抑制细菌细胞壁的合成，而人及哺乳类 动物细胞不具备细胞壁，因而青霉素的差异毒 力大。一般的化学消毒剂对微生物和机体的毒 力无明显差异。
1、抗生素产生菌的鉴别 通过形态、培养、生 化反应等实验对抗生素产生菌进行初步的分类 鉴定。
2、抗生素的鉴别
常用理化方法如： 纸层析法 测定抗生素的极性和在
各种溶媒中的溶解度。 纸电泳法 判断抗生素是酸性、碱性、
微生物的药学应用
微生物药物 是指由微生物在其生命 活动中产生的具有生理活性的次级代谢产 物及其衍生物。
这些具有生理活性的次级代谢产物按 其生物活性分为抗生素，包括抗微生物感 染和抗肿瘤作用的抗生素、特异性的酶抑 制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化 剂等。
按来源可分为三大类 ①基于微生物整体或部分的药物：如疫苗（菌 苗）、类毒素、菌液、毒素、微生物抗原等，习 惯上将其与其有关的制剂（如抗体）统称生物制 品；此外尚有许多菌类（主要为真菌），如灵芝、 茯苓等也是中药的重要组成部分。 ②源于微生物初级代谢产物的药物：初级代谢产 物(primary metabolites)是微生物生长、发育、 繁殖所必需的物质，与药有关的主要有氨基酸、 核苷酸、多糖、脂类以及一些有机酸、醇等，传 统上将其划归为化学或生化药物。
内生菌广泛分布于低等植物和高等植物，从内生菌 开发生物活性物质也是目前研究工作的重点，如从一些 植物中已分离到能产生紫杉醇（是临床上治疗肿瘤的良 好药物）的真菌。
第二节 微生物药物 微生物药物是指由微生物在其生命活动中产生 的具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。这些 具有生理活性的次级代谢产物按其生物活性分为抗 生素，包括抗微生物感染和抗肿瘤作用的抗生素、 特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗 氧化剂等。
作用于30S亚基）
大环内酯类抗生素：红霉素、螺旋霉素 麦迪霉素等（抑制蛋白质合成 ）
四环类抗生素：四环素、土霉素、金霉素等（抑制蛋 白质合成 ）
单苯环衍生物（抑制蛋白质合成）： 氯霉素
四环素类（抑制蛋白质合成）：金霉素 安莎类（抑制核酸合成）：利福霉素 肽类（抑制细胞壁合成）：杆菌肽、万
古霉素等
源于微生物次级代谢产物的免疫抑制剂主要有环孢素 A，它是从真菌培养物中被发现的，对T细胞有很好的选择 性抑制作用，用于临床抗器官移植排斥反应取得了惊人的 效果，使临床免疫抑制疗法发生了一场革命。除环孢素A 外、藤霉素 (FK-506) ，雷帕霉素 (RPM) ，都那霉素， 脱氧精胍菌素 ，灵菌红素 25C等在临床上应用也已取得 良好效果。
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微生物产生的免疫抑制剂
免疫抑制剂
产生菌
化学类型
发现年代
1970
环孢菌素 Beauvenia nivea 环肽类
藤霉素
霉酚酸
S. tsukubaensis 大环内酯类
Penicillium 杂环类
1987
1972
微生物产生的免疫增强剂
增强机体对病原体感染和癌细胞的抵抗力 抗病毒和抗癌的辅助治疗 名称 产生菌 适应症 发现年代 1967
S. pyogenes 抗癌 抗病毒 中外制药
3 生物农药 • 生物农药指直接利用生物产生的生物活性物质或 生物活体的农药。 • 目前以苏云金杆菌、农用抗生素和病毒杀虫剂为 生物农药的龙头品种，已在农业上得到广泛应用。 • 抗生素在农业中的应用极其广泛，除常见抗生素 外，还有一些特殊品种，如抗鸡球虫抗生素（盐 霉素、莫能霉素等），防治水稻纹枯病的井冈霉 素等。
• 主要在微生物的生存竞争和进化方面有意义；通
常是微生物生命活动过程中所产生的微量物质，
是十分重要的药物资源。
3 微生物药物的重要资源 (1) 未知微生物资源
(2) 药用微生物资源
• 放线菌：临床微生物药物中大部分来源于放线菌的 次级代谢产物；还可用于生产各种酶和维生素。 • 真菌：第一个应用于临床的抗生素——青霉素的产 生菌。目前在真菌中除发现头孢菌素C、灰黄霉素 等外，真菌还与多种药物制剂的生产有密切关系， 可作为基因工程生物制药的工程菌。 • 细菌：少数细菌可产生多肽类抗生素。
• 因此出现了大批调节微生态平衡的有关制剂，
• 如活菌制剂（如各种双歧杆菌制剂）、代谢产物 制剂（如乳酸菌素）、以及一些可促进正常微生 物群生长繁殖或调节肠道菌群的各种制剂、中药 制剂等。
6 其他 • 微生物的各种代谢产物均有药用价值， • 许多细菌和真菌可以产生毒素，是其主要致病的 基础之一，但同时它们也是重要医药宝库， • 肉毒毒素A，除可用于治疗顽固性的严重痉挛和 肌肉抽搐，如眼睑痉挛、面肌痉挛（抽搐）、斜 视、痉挛性斜颈、脊髓损伤后的肢体痉挛、脑瘫 痉挛等外，在美容方面也有应用。 • 从毒蘑菇分离的某些毒素也显示了抗癌和延缓癌 变进程的效应。 • 有的则利用它们与多种癌症细胞抗体连接研制出 导向抗癌药物，像白喉毒素的A链等。
胆固醇生物合成的关键酶，抑制该酶可降低血液
中的胆固醇含量
• HMG-CoA 还原酶抑制剂，治疗高胆固醇血症、
冠状动脉硬化、心绞痛。
微生物产生或半合成的HMG-CoA)还原酶抑制剂
名称 洛伐他定 lovastatin 普伐他定 产生菌 Aspergillus terreus Monascus ruber Penicillium citrinum 发现年代 Monaghan 1980 Endo 1979 Terahara and Tanaka 1981
• 微生物的代谢产物还可用于生产氨基酸、核酸类、 维生素与辅酶类、多糖等营养相关制剂。
• 如自20世纪50年代日本分离出能大量分泌L-谷氨 酸的谷氨酸棒状菌以来，已有大量能生产不同氨 基酸的菌株被发现分离，
• 目前发酵法生产的氨基酸已达10余种，成为生产 氨基酸的主要方法。
微生物在制备核酸类药物中也起着重要的作用， • ①酶分解法 利用微生物胞外酶（培养液）对加入
四、制药用微生物的选育
1 菌种的分离与筛选
• 分离 是把混杂的各类微生物有效地分开，得到纯 种。 • 筛选 是依着生产实际的要求，快速、准确地将能 产生所需产物，或具有某种生化反应性能的菌种， 从大量的微生物中挑选出来。
ห้องสมุดไป่ตู้
筛选流程
采集样品 三角瓶、试管稀释
富集培养（以投其所好，取其所抗为原则）
涂布平板等纯种分离 挑选具有指示特征的菌落原种斜面培养 平板或摇瓶发酵初筛（1株1瓶） 选择所需产物产量高的菌株进行发酵 平板分离 摇瓶发酵复筛（1株3～5瓶） 较优菌种斜面培养（1～3株） 诱变育种出发菌株
BCG疫苗 Mycobacterium
抗癌
Biochem Pharma
cuberculosis var. bovis Cantastim P. aeruginosa MAPA(SB-73) As. oryzae Picibanil(OK-432) 抗菌 病毒 癌 Olinescu
抗肿瘤 抗HIV Gambtti
次级 代谢产物
抗生素、维生素、 色素、生物碱、 生长刺激素等
疫苗（菌苗）、 类毒素、菌液、 毒素、微生物抗原
生物制品
化学或 生化药物
重要的 药物资源
①基于微生物整体或部分的药物：
• 如疫苗（菌苗）、类毒素、菌液、毒素、微生物 抗原等， • 习惯上将其与其有关的制剂（如抗体）统称生物 制品；
• 此外尚有许多菌类（主要为真菌），如杜仲、灵 芝、茯苓等也是中药的重要组成部分。
• 内生菌 • 内生菌广泛分布于低等植物和高等植物， • 从内生菌开发生物活性物质也是目前研究工作的 重点， • 如从一些植物中已分离到能产生紫杉醇（是临床 上治疗肿瘤的良好药物）的真菌。
二、微生物药物
• 微生物药物 指由微生物在其生命活动中产生的具
有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
分类
• 按生物活性分为：
雪莲
杜仲
②源于微生物初级代谢产物的药物：
• 初级代谢产物(primary metabolites)是微生物生 长、发育、繁殖所必需的物质， • 与药有关的主要有：氨基酸、核苷酸、多糖、脂 类以及一些有机酸、醇等， • 传统上将其划归为化学或生化药物。
③源于微生物次级代谢产物的药物：
• 次级代谢产物(secondary metabolites)指与微生 物本身的基本生命活动关系不大，但对其他生物 体具有不同的生理活性作用的一类物质， • 抗生素、维生素、色素、生长刺激素、生物碱等。
(3) 特殊环境的微生物资源 • 存在着产生新的微生物药物的可能性。 • 极端环境微生物 指在特殊环境(如高温、 低温、高盐、高碱、高压等)中形成的一类 特殊的微生物。
• 海洋环境
• 海洋环境：存在的高盐、高压、低营养以及不同 深度的不同光照和温度等特殊生态环境，
• 海洋环境的多样性和特殊性：是寻找特定目的海 洋微生物及其药物的丰富资源， • 如1945年分离到的海洋真菌（顶头孢霉菌）所产 生的头孢霉素已被开发为临床上广泛应用的30多 个品种。
——微生物的药用资源
• 狭义：微生物药物 是指由微生物在其生命活动中 产生的具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
2 分类 • 微生物的药用资源按来源可分为三大类：
①基于微生物整体或部分的药物。
②源于微生物初级代谢产物的药物。 ③源于微生物次级代谢产物的药物。
微生物药物
整体或部分
初级 代谢产物
氨基酸、核苷酸、 多糖、脂类、 有机酸、醇等
的核酸进行分解制备产品。
• ②静止菌体反应体系法 对活菌进行破壁使其成为
丧失增殖能力的静止菌体，提供酶系和能量
（ATP）由前体合成产物。 • ③直接发酵法等。利用微生物发酵法还可产生某 些维生素。
5 微生态调节剂 • 近年来，医学微生态学通过研究寄居在人体体表 和腔道皮肤粘膜表面的微生物间以及微生物和人 体与外界环境的相互依存和相互制约关系得到了 确立。意识到保持微生态平衡对人体的重要性。
微生物的 药学应用
微生物药物 与制药
药物的 微生物 污染与控制
药品的 微生物学 检查
抗微生物 药物作用 的检定法
微生物药物与制药
微生物的药用资源 微生物药物 微生物转化与药物合成 制药用微生物的选育
微生物与基因工程
一、微生物的药用资源
1 定义
• 微生物药物（microbial pharmacy）：有广义、 狭义之分： • 广义：微生物药物 来源于微生物的药物的统称。
裂褶菌素 Schizophyllum commune
抗癌 乙肝
乌苯美司 S. olivoreticuli
抗非淋巴细胞白血病 1976
1973 1969
云芝多糖 Coriolus versicolor 抗癌 香菇多糖 Lentinus edodes 抗癌
用微生物菌体或提取物制成的免疫增强剂 名称 成分 适应症 开发公司
与许多代谢性疾病，如糖尿病等密切相关，是理
想的治疗糖尿病的药物。
• 1990年代问世的拜糖平、米格列醇等就是由微生
物产物中筛选出的α-葡萄糖苷酶抑制剂，它们已 成为目前控制糖尿病最重要的药物之一。
（2）胆固醇合成酶抑制剂 • 胆固醇：1/3来自食物，2/3来自肝脏；
• -羟基- 甲基-戊二醛辅酶A(HMG-CoA)还原酶是
内毒素 G- 细胞壁外膜中的脂多糖（LPS） 结构复杂，有多种生物学活性
1）对机体细胞生物膜的影响
激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加；损伤线粒体膜，抑 制ATP的产生；损伤溶酶体膜 2）对糖代谢的影响 影响血糖浓度，对循环系统有影响
3）对机体抵抗力的影响
激活淋巴细胞，产生抗体及干扰素，增强非特异性免疫力，诱 导肿瘤坏死因子，使瘤细胞死亡
③ 脂代谢相关酶抑制剂；
④ 蛋白激酶抑制剂等。
• 目前研发的酶抑制剂在降血压、降血糖， 防治肥胖、高胆固醇、哮喘、龋齿，抗炎， 调节免疫功能等方面起重要作用。 • 临床应用较广泛的酶抑制剂主要有两类： 控制糖尿病和降低胆固醇的有关药物。
（1）葡萄糖苷酶抑制剂 • 葡萄糖苷酶在机体多种代谢过程中起关键作用，
• 源于微生物次级代谢产物的免疫抑制剂主要有：
• 环孢素A：从真菌培养物中被发现的，对T细胞有
很好的选择性抑制作用，用于临床抗器官移植排
斥反应取得了惊人的效果，使临床免疫抑制疗法
发生了一场革命。 • 藤霉素 (FK-506) ，雷帕霉素 (RPM) ，都那霉素， 脱氧精胍菌素 ，灵菌红素 25C等在临床上应用也 已取得良好效果。