药物设计学(第二章_药物设计原理和方法).pptx
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第2章 药物设计基本原理和方法
S
肾损伤和粒细胞缺乏症
H3C S
HN N
H
N
NHCH3
NCN
西咪替丁 Cimetidine 1976
(CH3)2N
O
S
H
N
NHCH3
CHNO2
雷尼替丁 Ranitidine 1983
NH2 S
S
H2N
NN
NSO2NH2 NH2
法莫替丁 Famotidine 1986
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
Mechanism-based drug design
❖ 体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有 H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。
❖ 以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙 胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受 体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的 抗过敏药。
❖ 组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通 过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组 胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体 拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁 （Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。
异丙嗪的镇静作用
❖ 异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其 构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基 替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增 强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪 (Chlorpromazine)
S
N CH2CH(CH3)N(CH3)2
Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
2、生物电子等排 Bioisosteris
❖ 电子等排体
▪ 元素周期表中同族元素最外层 的电子数目相等，它们的理化 性质亦相似
药物设计学(第二章药物设计原理和方法)
• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
•环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响 •环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布； 环位置的异构是最常见的结构优化方式。
NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细 胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。
•烃链同系化 •烃链的增长或缩短会影响： •①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性 质的变化； •②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响 分子的构象。
•受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基 团
•N上的甲基→烯丙基、环丙甲基
•阿片受体激动剂→阿片受体拮抗剂
•吗啡
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•例：氟卡尼 •抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗 心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著 差异，因此，临床使用其消旋体。 •类似的药物： •普罗帕酮（Propafenone） •美西律（Mexiletine）
•抗疟药氯喹有（＋）、（－）之分，但二者的抗疟活性、 强度均相同。
•甲氧基→丁氧基，
•与受体的亲和力（Ki）：
•850 μmol/L→17μmol/L •较大的烷基，疏水性增大，有 利于激动作用。
•3-（2-烷氧基-3-哌嗪基） -1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶
•M1受体激动剂
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。 当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降 低血压作用； 当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
药物设计的基本原理和方法 PPT
药物的结构与生物活性
• 药物的基本结构和结构改造 • 理化性质对药效的影响
• 电子密度分布和官能团对药效的影响
• 键合特性对药效的影响
• 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物发现的方法和途径
• 从天然产物活性成分中发现先导化合物
四、计算机辅助药物设计
Computer aided drug design
• 对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响程度不同。药物活 性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，即 为药效团（Pharmacophore）。 • 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关 的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与 简化；即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活 性配体分子的结构未必相同。因此，药效团模型方法可以用来寻找结构 全新的先导化合物。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
中山大学药学综合课件-第二章 药物设计的基本原理和方法(20071007-XS)
HO HO
CH2CH2N
R R
多巴胺 I
II III
R=H R = Me R = Pr R = Bu
2. 生物电子等排
• 具有相同价电子数的原子团, 可能具有相似的 物理化学性质. 如N2与CO为等排体, CH3, NH2 和OH为等排体.
第二节 先导化合物的结构优化 (Lead Optimization)
• 在发现了先导化合物后,由于其可能存在生 物活性, 药代性质, 毒副作用等不足, 需要在 其基础上做合理的修饰,这一过程称为先导 化合物的结构优化 (Lead Optimization).
1. 烷基链或环的结构改造
(1) 复杂天然药物的结构简化 当一个先导化合物的结构过于复杂时, 常 常需要对其结构进行简化, 目标是发现合 成上更简单,但药效团得以保留的化合物.
雷尼替丁
N
H2N H2N
NS
法莫替丁
CHNO2
N H
NHCH3
NH2 NSO2NH2
(6) 基于生物靶点的结构设计
• 根据已知的生物靶点(酶/受体, 或核酸)的结 构,运用计算机辅助设计,获得先导化合物. 这一方法称为从头设计 (de novo Drug Design).
ACE抑制剂的研究
配位
血管紧张素转化酶 (ACE)
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
伊立替康 Irinitecan
• 动物的毒素一般为生理活性很强的化合物, 通过结构的改造,可以发展很多新药物.
药物设计学药物设计原理和方法最全PPT
NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内： ①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减 小各自相应的毒副作用； ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成 治疗作用。 一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。
二、拼合原理的应用 1、 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：
刺激胃黏膜
C O 2 H
1、对映体活性相似但强度不同 例：氧氟沙星 S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）异构体 8-128倍。
手性中心的甲基在母核平 面的取向不同，导致与酶
O
F
CO2H
活性中心结合能力的不同，
决定了它们的抗菌效力的
N
N
差异。
N H3C
O CH3
抗菌药氧氟沙星 （Ofloxacin）
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
药物设计课件药物设计原理和方法2拼合原理
第十八页，编辑于星期三：六点 三分。
第十九页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十一页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十二页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十三页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十四页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十五页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十四页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十五页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十六页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十七页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十八页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十九页，编辑于星期三：六点 三分。
第四十页，编辑于星期三：六点 三分。
第四十一页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十六页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十七页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十八页，编辑于星期三：六点 三分。
第二十九页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十一页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十二页，编辑于星期三：六点 三分。
第三十三页，编辑于星期三：六点 三分。
第十页，编辑于星期三：六点 三分。
第十一页，编辑于星期三：六点 三分。
第十二页，编辑于星期三：六点 三分。
第十三页，编辑于星期三：六点 三分。
第十四页，编辑于星期三：六点 三分。
第十五页，编辑于星期三：六点 三分。
第十六页，编辑于星期三：六点 三分。
第十七页，编辑于星期三：六点 三分。
第一页，编辑于星期三：六点 三分。
第二页，编辑于星期三：六点 三分。
Байду номын сангаас
药物设计的基本原理和方法课件
227 第27页，共66页。
八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）
组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子 化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反 复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构 多样性的化合物库。
组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速 度。
3 第3页，共66页。
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、 日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布 人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确 率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地 认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时 代——后基因组时代。
第一节 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for lead discovery
110 第10页，共66页。
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导
物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导
H CHNO2
N C NH2 ， N C NH2 ， N C NH2
邻酚羟基：
OH OH ， O
H N
O
N ，O
OH
O
RN
OH ， N OH
吡啶环： N
， NO2 ，
N +H
，
N+F3
440
第40页，共66页。
八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）
组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子 化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反 复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构 多样性的化合物库。
组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速 度。
3 第3页，共66页。
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、 日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布 人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确 率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地 认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时 代——后基因组时代。
第一节 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for lead discovery
110 第10页，共66页。
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导
物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导
H CHNO2
N C NH2 ， N C NH2 ， N C NH2
邻酚羟基：
OH OH ， O
H N
O
N ，O
OH
O
RN
OH ， N OH
吡啶环： N
， NO2 ，
N +H
，
N+F3
440
第40页，共66页。
第二章_药物设计的基本原理和方法 (1)_PPT幻灯片
药物靶点
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在 的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作 为寻找新药的靶标。
药物设计方法
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂
以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾
和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断 剂（拮抗剂）。 以核酸为靶点，反义核酸技术和核酶设计。
The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
Science 杂志1998年7月报道了第一个通过FDA咨询委员 会的反义药物即用于治疗AIDS病人巨细胞病毒感染的视网 膜炎的fomivirsen （或称Vitravene)，它虽需要直接注 射入眼内，但有超过其它一些抗病毒药物的优点：作用靶 点限局，仅造成轻微的不良反应，如眼内压升高和炎症， 这些不良反应一般是短暂的，并可通过局部使用甾体激素 得到缓解。Fomivirsen的上市可以说是开发反义药物的一 个里程碑。
HO
O
H3C H3C
O H
O O H CH3
H
美伐他汀
HO
O
O
H3C H3C
O 1H
3
H3C
洛伐他汀
O
H
CH3
7 6
3.动物来源
九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物， 发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利， 开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。
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5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂， 广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
吲哚环和环已酮环再稠合成环
CH3 O
NN
CH3 O
NN
N CH3 Ondansetron
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
O
NH2
N
CH3
a
H3C
O
苯并氮氧杂环辛烯 开链苯乙酮化合物，
强效β受体阻断剂
b O
活性为环状物的25%
O
OH
NC
N
OH NO
苯并二氢吡 喃化合物
消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂， 具有降压活性
第二章 药物设计原理及方法
较高药理活性 复杂、独特化学结构
是生物体为保护自己和繁衍物种而 产生的防御性或引诱性的物质
药 发现（discover）：以天然产物为主
物 发
磺胺类药物，
发展（develop）：以合成药物为主 药物发展阶
段标志
展 设计（design）：基于受体、配体的设计
沙利度胺（反应停）：治 疗关节炎和治疗乳腺癌。
药物设计 的经典原 理和方法
相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
天然产物 的先导物
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
揭示作 提高优 用机理 化效率
比先导化合物具有 更好疗效、更小/ 少毒副作用的新药
侯选药物
分子结构相似（相对分子 量、分子式、功能基团、 分子骨架、原子类型和位 置、分子构象、范德华表 面和分子力场等）
相似性原理在药物设计中 应用最为广泛，形成许多 原理和假设，指导新药设 计和构效关系的研究。
揭示作 提高优 用机理 化效率
侯选药物
注意的问题：
分子的相似性与多样性， 是两个相互联系而又对 立的概念
开始设计的化合物结构应 尽可能多样和不相似性， 这虽然很难，但非常必要
在药物中并非含有相同药 效基团的类似物都有相似 的生物活性。药物的生物 活性是在复杂的体系中呈 现，与生物靶标结合时， 分子的大小、结构、形状 （构型或构象）的不同， 都会导致不同的活性。
相似性原理在很大程度上 不需要了解药物作用靶标 的分子结构，即使不清楚 先导物的作用机理，也可 根据一定的法则从分子结 构出发进行变换，实现分 子的优化操作。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
合环 将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的 构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此 外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
结构复杂 合成困难 资源有限 疗效欠佳
揭示作 提高优 用机理 化效率
例如：吗啡和局 麻药可卡因的结 构修饰和改造。
侯选药物
修饰/改 造碎片 类似物
结构简化 便于合成 毒副作用更小/少 利于工业化 药效提高、新的药效
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
先导化合物的发现 靶标的确证是新药研究
先导化合物的优化 中众多新技术的推动力
C H3S O2
S OH
Cl O
N
O
NH2
T e n id a p
N H2S O2
N H2S O2
C H3
O
N
NLeabharlann C F3OO
N
R o fe c o x ib
C e le c o x ib
V a ld e c o x ib
致畸性与旋光异构有关
20世纪60年代发生的“反应停”事件 ，警示着人们对新药安全性的重视。 加速了药物设计的发展。
OOH N
N
O
O
药物 设计
药物分子设计：以理性的构思和科学的 策略方法，构建具有预期药理活性的新 化学实体（NCE）。
剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方 组成、单元剂量等。
剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
先导化合物的优化
在早期研究中同时评价药效和药 代性质，可降低后期开发的风险
对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定 的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的 评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种 因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。
二、生物电子等排取代
利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相
似的生物效应，也可产生相反的生物效应。
例：哌替啶衍生物的镇痛活性
O O
NR
R H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
三、环类似物 合环与开环 合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象 和表面积发生变化。 ①影响分子与受体的识别和结合； ②影响药代动力学性质。
新药设计 与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
天然产物 化学合成物 生物合成物
先导化合物不能直 接成为药物的原因
作用强度或特异性不高 药代动力学性质不适宜 有较强的毒副作用
靶标的确定
化学上或代谢上的不稳定性
新药设计 模型的建立 与研究 先导化合物的发现
先导化合物的优化
对先导物结构作化 学改造和修饰，以 优化物理化学和生 物学活性
过去谈到药物 设计研究的方 法和途径，往 往仅提后两者
现今的新药设计与研究的起点，已 经由过去的化学驱动转变为生物学 主导。一方面是由于后基因组时代 陆续提供丰富和新颖的靶标
新药设计 与研究
靶标的确定 模型的建立
新颖的靶标意味着新的作用环节 和机理，这样的新药有较强的市 场竞争力，也要承担相当的风险