手性药物制备技术PPT课件
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手性农药的合成PPT课件
C2H5
H
H2N
COOH
O
O CH2OH
MeOH,SOCl2
C2H5
Cl-H3N
H COOCH3
C2H5
CH2HN
H
CH2=CH(3OH
COOCH3
C2H5
O CH2HN
H
ClCOOCCl3
COO(CH2)3CH=CH2 imidazole
C2H5
O CH2 N
H
COO(CH2)3CH=CH2
16.2 手性农药的发展及特点
手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的烟碱(Ⅰ)是一 种杀虫剂，早在1585年，英国就开始投放使用烟草，1700年， 其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，Mayor在1904年就 确认了烟碱对映异构体毒性的差异。1910年，硫酸烟碱上市 销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的鱼藤酮(Ⅱ)也 是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在1895年分离出鱼藤酮之 前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用来防治 蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有除虫菊 素(Ⅲ)。
1、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反 应制取光学活性农药的方法
由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种方
法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反 应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍 生出来，带来天然的手性结构 。如(S)-α-氨基丁酸为起始原 料合成稻瘟酯的异构体。
手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的 应用。Novartis公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺 和R-甲霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。 用38g[Ir(COD)Cl]2催化剂前体和62g手性二茂铁配体，可在2h 内将10t底物转化成S构型的中间体，e.e.值超过80％，催化效 率大于106，已经超过了生物酶。
09-chapter-04手性药物
多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧 催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起 粒细胞减少等严重不良反应。
因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
化学制药工艺学
4
反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度 胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医 药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐 药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。
化学制药工艺学
21
2. 相图与非对映异构体拆分
拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。
如图所示,结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于
ME/PE
T
T
无溶剂：
M
P
E
P
M
E
p
1:1
n
a
p
1:1
n
b
图a所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成
图b所示的混合物具有有利的低共熔点组成
化学制药工艺学
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物， 虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对 映异构体。
化学制药工艺学
14
（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一 对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫 做直接结晶法。
化学制药工艺学
12
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
化学制药工艺学
4
反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度 胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医 药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐 药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。
化学制药工艺学
21
2. 相图与非对映异构体拆分
拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。
如图所示,结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于
ME/PE
T
T
无溶剂：
M
P
E
P
M
E
p
1:1
n
a
p
1:1
n
b
图a所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成
图b所示的混合物具有有利的低共熔点组成
化学制药工艺学
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物， 虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对 映异构体。
化学制药工艺学
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（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一 对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫 做直接结晶法。
化学制药工艺学
12
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
手性药物的生物合成技术研究精品PPT课件
● 不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、
手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
● 外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体
产物，如何将它们进一步分离
2 外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有 旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体 的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地 讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映 体拆分的范畴。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱 和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手 性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。 （为什么？）
晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇，80℃
冷至20℃
D-氨基醇晶体
80℃浓缩 冷至20℃ 母液
L-氨基醇晶体 母液
2.2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨 基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效， 可用于制备旋光性氨基酸。
2.3 化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。
常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数
手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
● 外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体
产物，如何将它们进一步分离
2 外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有 旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体 的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地 讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映 体拆分的范畴。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱 和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手 性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。 （为什么？）
晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇，80℃
冷至20℃
D-氨基醇晶体
80℃浓缩 冷至20℃ 母液
L-氨基醇晶体 母液
2.2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨 基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效， 可用于制备旋光性氨基酸。
2.3 化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。
常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数
第四章手性药物的制备技术
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
p111
三、色谱拆分法
色谱拆分法
气相色谱法 液相色谱法
手性试剂衍生法 直接色谱拆分法
超临界色谱法 毛细管电泳法
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃 余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次 同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色 谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作 连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并 未移动。
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
《手性药物合成》PPT课件
传统发酵，固定化细胞，固定化酶以及有机溶媒和水双相转化等技术，使选择性 生物催化能适用于各种规模的工业生产。
3 外消旋体拆分(Recemate resolution)
通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物， 称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一 立体异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶 分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。
随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐 意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请 和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美 国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有 在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药 物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧 共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。
近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得 了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。 例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金 属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催 化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用 等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称 氢化手性技术研究的几位科学家。
⑤ 两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差 异较多，S-型差异小且治疗指数高
⑥ 一个有活性另一个无活性且发生拮抗
对映体具有不同生理活性的原因
最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成
平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该 分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。
3 外消旋体拆分(Recemate resolution)
通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物， 称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一 立体异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶 分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。
随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐 意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请 和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美 国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有 在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药 物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧 共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。
近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得 了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。 例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金 属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催 化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用 等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称 氢化手性技术研究的几位科学家。
⑤ 两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差 异较多，S-型差异小且治疗指数高
⑥ 一个有活性另一个无活性且发生拮抗
对映体具有不同生理活性的原因
最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成
平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该 分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。
手性药物的制备技术培训课件
区域内时,无法纯化,因为在当组成处于该区域时,不同构型de分子间作
用力将大于同种构型分子间de作用力,结晶只能得到等量共存de外消
旋体.而在蓝色线区域时,因同种构型de分子间作用力大于不同构型de
分子间作用力,故结晶可得到手某性种药物纯de制d备e对技术映体.
43
手性药物de制备技术
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手性药物de制备技术
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手性药物de制备技术
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手性药物de制备技术
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非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯de碱； 外消旋碱与光学纯de酸
形成非对映体盐,物理化 学性质差异增大,可方便 分离得到两种盐,然后解 离脱掉拆分剂（即光学 纯de碱或酸）.
73
手性药物de制备技术
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例如,R异构体反应速度很快,(kR>>kS),最初R和S各 占五零%,动力学拆分de结果是: 一）五零%Sde起始原料 二）五零%de产物P
手性药物de制备技术
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生物催化de动力学拆分
RN H *C A C O O HL-ac R H ylN C a H O 2 O s H e+R H
C O O H N H A C
用L-酰基转化酶水解L-乙酰氨基酸,而不水解D-乙酰氨基酸.水解产物与 未水解deD-乙酰氨基酸容易分离.
Me
P一一五~一
Me
* O SO3Na Aspergillusoryzeaproteas一e 六
O Me
Me H
Me
(R)COOH + Me
Me
Me
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16
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
17
第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
19
由等量对映异构体组成的外消旋混合物是 一种低共熔混合物 ，两种对映异构体互相作用， 使得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 实际上，了解一个外消旋体是不是外消旋混合 物非常重要，因为只有外消旋混合物才能利用 直接结晶法进行拆分。
5
例一：L-多巴（L-Dopa，4-1） 例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）
6
例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）
从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药 物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物 的立体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排 泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动 力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构 体可表现出不同的治疗作用与副作用。
11
（二）手性药物的分类
❖ 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用 强度相近
❖ 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
❖ 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
12
❖ （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对 映体仅有副作用或毒性
❖ （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、 相辅相成”的作用
❖ （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成 两个药物
❖ （4）对映体具有相反的作用
13
（三）手性药物的作用机制 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的
严格手性匹配与分子识别而实现的，也就是在人体内 药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药 物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结 合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常， 一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的 或无活性。
纪后期崛起的高技术产业，其特点是经济、有 效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源， 有利于环境保护，符合可持续发展战略要求， 在现代科学技术中占有重要的地位。
10
我国手性药物的研发方向： 一是加强单一异构体的合成技术开发； 二是开发具有自主知识产权的新药； 三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用； 四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究 人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流， 优势互补联合攻关，避免重复投入。
9
我国在1999年由国家经贸委颁布的《医药 行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称 合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技 术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的 研究和发展。
手性药物大量增长的时代正在来临，手性
技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和 壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物 世
手性药物的制备技术
1
知识回顾： （1）配料比 （2）溶剂 （3）温度和压力 （4）催化剂 （5）反应时间及其监控 （6）后处理 （7）产品的纯化和检验
2
主要内容
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
3
第一节 概 述
一、手性药物与生物活性
18
一、结晶法拆分外消旋混合物
（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋体主要分为两种类型：外消旋化合
物和外消旋混合物。其中外消旋化合物较为常 见，大约占所有外消旋体的90% 。外消旋化合 物的晶体是R 和S 两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异 构体。外消旋混合物是等量的两种对映异构体 晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性， 但是每个晶核仅包含一 种对映异构体。
14
二、手性药物的制备技术
15
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早 地进行。 （6）非目标立体异构体的转化利用非目标对 映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程 的经济价值。
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
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沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
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2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
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由等量对映异构体组成的外消旋混合物是 一种低共熔混合物 ，两种对映异构体互相作用， 使得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 实际上，了解一个外消旋体是不是外消旋混合 物非常重要，因为只有外消旋混合物才能利用 直接结晶法进行拆分。
5
例一：L-多巴（L-Dopa，4-1） 例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）
6
例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）
从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药 物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物 的立体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排 泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动 力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构 体可表现出不同的治疗作用与副作用。
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（二）手性药物的分类
❖ 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用 强度相近
❖ 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
❖ 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
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❖ （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对 映体仅有副作用或毒性
❖ （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、 相辅相成”的作用
❖ （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成 两个药物
❖ （4）对映体具有相反的作用
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（三）手性药物的作用机制 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的
严格手性匹配与分子识别而实现的，也就是在人体内 药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药 物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结 合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常， 一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的 或无活性。
纪后期崛起的高技术产业，其特点是经济、有 效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源， 有利于环境保护，符合可持续发展战略要求， 在现代科学技术中占有重要的地位。
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我国手性药物的研发方向： 一是加强单一异构体的合成技术开发； 二是开发具有自主知识产权的新药； 三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用； 四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究 人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流， 优势互补联合攻关，避免重复投入。
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我国在1999年由国家经贸委颁布的《医药 行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称 合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技 术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的 研究和发展。
手性药物大量增长的时代正在来临，手性
技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和 壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物 世
手性药物的制备技术
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知识回顾： （1）配料比 （2）溶剂 （3）温度和压力 （4）催化剂 （5）反应时间及其监控 （6）后处理 （7）产品的纯化和检验
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主要内容
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
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第一节 概 述
一、手性药物与生物活性
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一、结晶法拆分外消旋混合物
（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋体主要分为两种类型：外消旋化合
物和外消旋混合物。其中外消旋化合物较为常 见，大约占所有外消旋体的90% 。外消旋化合 物的晶体是R 和S 两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异 构体。外消旋混合物是等量的两种对映异构体 晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性， 但是每个晶核仅包含一 种对映异构体。
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二、手性药物的制备技术
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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早 地进行。 （6）非目标立体异构体的转化利用非目标对 映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程 的经济价值。