第六章 生化反应器的比拟放大
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6反应器比拟放大.
模式分析
在模式分析中，必须解决好3个问题： ①该系统是否由单个机理控制？ ②起关键作用的是何模式？ ③反应器规模改变时，此机理将如何变
化？
进行模式分析有多种方法，可分成实验 方法和理论方法两大类
（四）经验放大方法
以试验为基础，按照主导因素相等或接近的原 则进行放大的方法。
通气发酵罐放大准则
放大准则
对动量方程进行简化，即选择主要影响因素 即主要因素的主要影响方面，建立数学方程， 以得到反应器放大的主要参数。
对搅拌槽反应器或鼓泡塔，已有不少流动模 型的研究进展，其共同点是只考虑液流主体的 流动，而忽略局部如搅拌叶轮或罐壁附近的复 杂流动。其流型有三类即活塞流、带液体微元 分散的活塞流和完全混合流动等。
通常在摇瓶培养或10～50L反应器进行
②中试阶段
1）参考摇瓶的结果，用中小型的发酵反应器进 行生物培养或发酵，进一步确定最优的培养基 配方和培养条件；
2）进行环境因素的最佳操作条件的研究，以掌 握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性；
3）试验影响溶氧速率的因素及其关系，发酵热 及其降温控制条件等反应器设计参数，为反应 器的工业化放大提供依据。
P0 VL
2NP n3Di5
Di3
据 P0／VL相等原则，
（P0／VL）1=（P0／VL）2
n2 n1
Di1 Di 2
2/3
放大步骤
按几何相似确定尺寸 计算放大罐的转速； 选择适当的通气速率，计算放大罐的轴搅拌
实际上却并不那样简单，虽然均相系统的 流动问题较易解决，但对于有传质和传热同 时进行的系统或非均质流动系统，问题就变 得复杂了。
生物反应器的因次分析放大过程
第六章_生物反应器的比拟放大
(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 =(HL1 /HL2 ) 2/3 =(D1 /D2 ) 2/3 (VVM) 2 /(VVM) 1 =(D1 /D2 ) 2/3
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
生物工程设备_第六章生物反应器的比拟放大
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大 • 以体积溶氧系数kLa(或kd)相等为基准的放大法 高好氧发酵通常应用等kLa的原则进行反应器放大 通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式：
（1）不通气的搅拌功率P0＝NPρN3Di5
（2）通气搅拌功率Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39
Di2 L 350/ 60(0.125 ) 1020 Re 4.13104 3 2.2510
2
故发酵系统属充分湍流，功率系数NP=6.0。故两组叶轮的不通气时搅拌功率为：
350 5 p0 2 N P 3 L Di5 2 6 (KW) 1020 0.125 74.1(W) 0.0741 60
放大问题 否 是
衡算方程知否
否 是 否 分析解有否 否 是 是
参数都知道
因次分析
计算机求解
求解衡算方程
确定模式
有关参数研究 初拟放大规则
小型装置研究
进一步研究
确定最终放大原则
模式分析
• 1）该系统由哪些机理控制？ • 2）起关键作用的是何控制？ 反应控制 传质控制 混合控制 …… • 3）反应器规模改变时，此机理作何变化？
二 生物反应器放大方法
• 生物反应器的传递现象与控制受： 对流和扩散控制 • 对流传递过程的时间常数为： tf=L/v
• 式中 度,m/s L-反应器特征尺寸，m v----反应溶液对流运动速
• 反应器放大前后传递时间常数tf与反应转化常数tc（tc是基质浓度与反应 速度的比值）之比值维持不变，则放大前后反应器的性能可维持不变 • 对剪切敏感易受伤的细胞，放大过程还必须检测生物细胞对剪切作用的 影响
第六章生物反应器的比拟放大
一. 概述
生化反应器(生物反应器)就是为适应生化 反应(生物反应)的特点而设计的反应设备。 生化反应器的实质也就是酶反应器。包括 酶反应器、微生物反应器（发酵罐）和动 植物细胞培养用反应器。
其作用就是按照发酵过程的工艺要求，保证和控制各 种参数。 微生物反应器：是生产中最基本也是最主要的设备， 种生化反应条件，如温度、压力、供氧量、密封防漏 防止染菌等，促进微生物的新陈代谢，使之能在低消 耗下获得较高的产量。 ①厌氧生物反应器：其反应器不需供氧，设备结构一 般较为简单。应用于乙醇、啤酒、丙酮、丁醇的生产。 ②好氧生物反应器：生产过程中需不断通入无菌空气， 因而其设备的结构比厌氧生物反应器复杂。应用于氨 基酸、有机酸、酶制剂、抗生素和单细胞蛋白SCP等 的生产。 根据反应器通风和搅拌的方式不同可分为三类：机械 搅拌通风式、自吸式和通风搅拌式。
• 一、机械搅拌通气发酵罐的经验放大法 • 以体积溶氧系数kLa相等为基准放大法
• 以Po/VL相等的准则进行反应器的放大 • 以搅拌叶尖线速度相等的准则进行放大 • 以搅拌液流速度压头H、搅拌液流循环速率QL及
QL / H比值对发酵反应器放大设计的影响 • 根据生产量和产率选择发酵罐的体积和个数；按
谢谢大家！
• 3、对质量传递、热量传递和动量传递等微 观衡算方程进行求解，导出能表达反应器内
• 的环境条件和主要操作变量（搅拌转速、通 风量、搅拌功率、基质流加速率等）之间的 关系模型。应用此数学模型，计算优化条件 下主要操作变量的取值 。例如机械搅拌式和 气升环流式等发酵反应器。
第二节 通风发酵罐的放大设计
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.1800:39:5000:39Dec-2018-Dec-20
生化工程第六章-发酵罐的比拟放大 [自动保存的]
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国内生物反应器（好氧）体积在200~300 m3之间的 较多。兼性厌氧生物反应器体积达到1000 m3 （如 酒精发酵罐）。反应器体积的放大降低了操作成本， 但大型反应器的设计还存在一定的技术问题。
• 反应器的自动检测和控制系统使反应器在最佳状 态下操作成为可能，近年来获得广泛重视，随着生 物工程的迅速发展，自动检测和控制系统将会在生 物工程中发挥越来越重要的作用。
生长cell） • 各种类型的反应器和各种生物催化剂组
合，形成各种系统可供选择。
Batch operation间歇反应
Continuous operation连续操作
Semi-continuous or fed-batch operation半连续操作
五、生物反应器的种类
5.1 机械搅拌式生物反应器
第三章 工业生化反应器和发酵罐的比拟放大 工业生化反应器
Air heat
Raw materials Bioreactor Downstream process
Biocatalyst process control Product •在生物反应过程中，生物反应器具有中心 •的作用，它是连接原料和产物的桥梁。
机械搅拌自吸式反应器
5.2 气升式生物反应器
气升塔式生物反应器
5.3 动植物细胞培养反应器
• 动植物细胞的培养是指动物或植物细胞 在体外条件下进行培养增殖，此时细胞 虽然生长与增多，但不再形成组织。
• 许多要重要价值的生物制品，包括重要 的疫苗、诊断试剂、单克隆抗体、干扰 素、生物碱、甾体化合物等，必须借助 于动植物细胞的体外培养来实现。
（3）动物细胞微载体悬浮培养反应器
• 用微珠做载体，使单 层动物细胞生长于微 珠表面，并在培养液 中进行悬浮培养。这 种培养方式是将单层 培养和悬浮培养相结 合，这是大规模动物 细胞培养的最有前途 的方法。
• 反应器的自动检测和控制系统使反应器在最佳状 态下操作成为可能，近年来获得广泛重视，随着生 物工程的迅速发展，自动检测和控制系统将会在生 物工程中发挥越来越重要的作用。
生长cell） • 各种类型的反应器和各种生物催化剂组
合，形成各种系统可供选择。
Batch operation间歇反应
Continuous operation连续操作
Semi-continuous or fed-batch operation半连续操作
五、生物反应器的种类
5.1 机械搅拌式生物反应器
第三章 工业生化反应器和发酵罐的比拟放大 工业生化反应器
Air heat
Raw materials Bioreactor Downstream process
Biocatalyst process control Product •在生物反应过程中，生物反应器具有中心 •的作用，它是连接原料和产物的桥梁。
机械搅拌自吸式反应器
5.2 气升式生物反应器
气升塔式生物反应器
5.3 动植物细胞培养反应器
• 动植物细胞的培养是指动物或植物细胞 在体外条件下进行培养增殖，此时细胞 虽然生长与增多，但不再形成组织。
• 许多要重要价值的生物制品，包括重要 的疫苗、诊断试剂、单克隆抗体、干扰 素、生物碱、甾体化合物等，必须借助 于动植物细胞的体外培养来实现。
（3）动物细胞微载体悬浮培养反应器
• 用微珠做载体，使单 层动物细胞生长于微 珠表面，并在培养液 中进行悬浮培养。这 种培养方式是将单层 培养和悬浮培养相结 合，这是大规模动物 细胞培养的最有前途 的方法。
生化工程 第六章 发酵罐的比拟放大
得 kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7 kd∝ N2.23d1.13ωg0.68 依据 (kd)2= (kd)1 相等原则放大，则： 相等原则放大， N2/N1 = (d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30 P0 2/P0 1 = (d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
3、以kLa值相同的原则放大 根据文献报导， kLa∝(Qg/VL)HL2/3，其中Qg为操 ，其中Q 作状态下的通气流量，V 为发酵液体积，H 作状态下的通气流量，VL为发酵液体积，HL为液柱 高度。则 [kLa]2/[kLa]1= (Qg/VL)2(HL)22/3/[(Qg/VL)1(HL)12/3]=1 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (HL)12/3/ (HL)22/3=(D1/D2)2/3 (3) 因为Q 因为Qg∝ωgD2， V∝D3 故 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (ωg/D)2/ (ωg/D)1 (ωg/D)2/ (ωg/D)1 =(D1/D2)2/3 (ωg)2 / (ωg)1 = (D2/D1)1/3 又因ω 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故 (VVM)2 / (VVM)1 = (D1/D2)2/3 (P2/P1) (4)
注：下标1为实验罐，下标2为生产罐
二、空气流量放大 空气流量表示方法： 空气流量表示方法： （1） 单位体积培养液在单位时间内通入的 空气量（以标准状态计）， ），即 空气量（以标准状态计），即 Q0 / VL = VVM m3/(m3.min) 操作状态下的空气流量 Qg m3/min （2）操作状态下的空气直线速度 ωg， m/h ωg= Qg (60)/(π/4·D2)
Hale Waihona Puke 2.按几何相似原则确定 按几何相似原则确定20m3罐主尺寸 按几何相似原则确定 取H/D=2.4 , D/d=3, HL/ D =1.5 有效容积60%，若忽略封底的容积， ，若忽略封底的容积， 有效容积 π/4×D2×1.5D=20×0.6 × × D=2.16m， d=0.72m ， 采用两只园盘六弯叶涡轮
生物反应器的比拟放大
生物反应器的比拟放大 • 生物反应器的放大：
是指在反应器的设计与操作 上，将小型反应器中的最优反应 结果转移至工业规模生物反应器 中重现的过程。
生物反应器的放大的目的及方法
生物反应器的放大目的
应用理论分析和实验研究相结合的方法，总结生物反应系统的
内在规律及影响因素，重点研究解决有关的质量传递、动量传
（4）按kd相等原则计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率
k d 2.36 3.3n Pg / VL
0.56
vs 0.7 10 9 7.434 10 8 Pg0.56n 0.7
故有7.01×10-6＝7.343×10-8Pg0.56n0.7 由此可得Pg= 3356n-1.25 根据Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39 ，得Pg的表达式，即：
生物反应器放大时的操作限制
生物反应器设计可 认为改变的参数： 几何结构 搅拌速度 通气速率
操作时只能改变： 搅拌速度 通气速率
生物反应器的放大的准则：
1、反应器的几何特征 2、氧的体积传递系数（kLa） 3、最大剪切力（对机械搅拌反应器，可用搅拌器叶 尖线速度表示） 4、单位体积液体的搅拌消耗功率（P/VL) 5、单位反应器有效体积的通气速率（VVM）
生物反应器的比拟放大
生物反应器的放大目的及方法
生物反应器的放大目的、内容
生物反应器放大的原理及方法
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大
气升式发酵罐的放大
生物反应器的比拟放大
传统上生物反应过程的开发周期必 须经历3个阶段：
（1）实验室阶段
（2）中试阶段 （3）工厂化规模
vs Q
生物反应器比拟放大课件
n2
n1 (
D1 D2
)0.75
(QG2 )0.08 QG1
Pg2
Pg1
(
D2 D1
)2.77
( QG2 )0.24 QG1
（三）以体积溶氧系数KLa（或Kd）相等为 基准的放大法
在耗氧发酵过程中，由于培养液中的溶解 度很低，生物反应很容易因反应器溶氧能 力的限制受到影响，所以以反应器KLa的 相同作为放大准则，可以收到较好的效果。
全混式流动：指反应器混合足够强烈， 因而反应器内浓度分布均匀，且不随时 间而变化。
（2）非理想型 具有返混的管型反应器等
二、酶反应器设计和操作的参数
停留时间τ 停留时间τ：指反应物料进入反应器
至离开反应器止所经历的时间 对于CSTR，常用平均停留时间
τ＝V / F
=反应器容积/物料的体积流量
多相系统 搅拌罐 酶反应器
固定床填充床
流化床 膜反应器 悬浊气泡塔
分批、流加 分批、流加或连
续 分批、流加或连
续 连续
分批、连续 连续 分批、连续
靠机械搅拌混合 适用于高分子底物
靠机械搅拌混合
适用于固定床酶 或微生物反应中 靠溶液的流动混合 膜状或片状固定化 适于气体为底物
2．连续式酶反应器的流动状态
二、单底物酶促反应动力学
1、米氏方程
根据“酶-底物中间复合体” 的假设，对 酶E催化底物S生成产物P的反应S→P，其 反应机制可表示为
k+1
k+2
E + S ES
E+P
k-1
E [S] X [P]
k+1 k-1 k+2-----相应各步的反应速度常数 E [S] X [P]----对应物质的浓度
生物反应器的比拟放大
（3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段
工厂大规模生产
7
表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 实验用反应器 不必考虑 控制检测装置占去一定 空间 可不必考虑 较易解决 生产用反应器 需认真对待
③按通风准数相等放大； ④按体积溶氧系数相等放大。
39
（3）搅拌功率放大
搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而 在机械搅拌生化反应器中，搅拌功率的放大是 整个放大中最主要的内容。 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的 大小取决于搅拌转速 n 和搅拌器直径 Di ，因 此搅拌功率的放大实际上是 n 和 Di 的放大。 若集合相似，则 Di 一定，放大问题就只是选 择搅拌转速 n 的问题。
大型反应器液柱高，空气在液体中所走的路程和 气液接触时间均长于小型反应器。因此大型反应器的 有较高的空气利用率，放大时大型反应器的 Q/V 比小 型设备的 Q/V 小。
②按通风截面空气线速度 Vs相等；
放大反应器空截面的空气线速度 Vs 的大小表征 了液体的通风强度。对于空气利用率较好的反应器， 大罐的 Vs 应适当大于小罐的。
反应器内空间
混合特性 换热系统
无此影响
需认真对待 较难解决
8
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题：
9
生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对 传递过程的影响最大。 放大目的： 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
6 生物反应器的放大
放大准则 维持P0/V不变 维持kLa不变
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
第6章 生物反应器的设计与放大
• 鼓泡塔流动状态分区域图
• 气升式
• 气升式反应器的影响因素
7.4 固定床和流化床生物反应器
• 填充床反应器
• 滴流床反应器
• 流化床反应器
第七节 反应器的放大
• 放大原理
• 经验放大法 • 数学模拟法
二、生物反应器设计的内容
• 根据发酵体系确定反应器型式 • 由小试结果确定操作条件（温度、pH、通 气量、搅拌转速等） • 确定反应器的体积、结构参数（传热面积 、搅拌桨、电机、接管尺寸） • 反应器体积的确定是反应器设计的核心内 容
• 几何尺寸
高径比=1.7～3.5 筒身高径比=2 桨径＝1/3～1/2D 桨间距=2～5Di 桨底距=Di 挡板宽度=0.1～0.2D
• (4)有良好的热量交换性能，以适应灭菌操 作和使发酵在最适温度下进行； • (5)尽量减少泡沫的产生或附设有效的消泡 装置，以提高装料系数； • (6)附有必要和可靠的检测及控制仪表
第二节 搅拌槽式生物反应器
• 反应器的结构
• 搅拌流型
• 搅拌器的类型
第三节 气体搅拌塔式反应器
• 鼓泡式
反应器设计基本方程
• 物料衡算式 基质 产物 细胞 • 能量衡算式
发酵罐应满足的要求
• (1)结构严密，经得起蒸汽的反复灭菌，内 壁光滑，耐腐蚀性能好，内部附件尽量减 少，以利于灭菌彻底和减少金属离子对发 酵的影响 • (2)有良好的气—液接触和液—固混和性能 ，使物质传递、气体交换能有效地进行； • (3)在保证发酵要求的前提下，尽量减少搅 拌及通气所消耗的动力；
第六章 生物反应器的设计与放大
第一节 反应器概论
一、生化反应器的分类
• 按生物催化剂分 酶反应器 细胞反应器 间歇操作 连续操作 补料（流加）操作
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放大后转数， r/min 107 85
方法 等传质系数 等叶端速度 等混合时间
放大后转数， r/min 79 50 1260
通气Pg/V相等
放大方法的比较
方法 等体积功率
非通气Po/V相等
放大后转数， r/min 107 85
方法 等传质系数 等叶端速度 等混合时间
放大后转数， r/min 79 50 1260
•
在现有科学技术水平上，还没有条件对所 有因素的影响进行综合全面的考虑和综合分 析，而只能选择其中最关键、最重要的参数 进行考虑。这些参数有功率消耗 、 溶氧系数、 功率消耗、 功率消耗 桨尖速度等。 • 但遗憾的是到今天为止，尚未得出一个 十分有效准确的放大关联式，所以生物反应 罐的放大技术还处于经验和半经验状态。本 章讨论的放大是指在模型罐和生产罐之间以 几何相似原则为前提。在生物反应罐放大中， 几何相似原则 主要解决放大后生产罐的空气流动、搅拌转 速和搅拌功率消耗等问题上。 • 本章重点讨论机械搅拌罐反应器的放大问 题。
下标1为模型罐，下标2为放大罐
• （3）以体积传质系数 La相等的原则放大 以体积传质系数K 以体积传质系数
• 由于气液接触过程中，传质系数的关联式较多，以 福田秀雄的关联式为放大基准
• Kd=(2.36+3.30Ni) · (Pg/V)0.56*Vs0.7*N0.7*10-9 KLa∝(Pg/V) 0 . 56Vs0.7N0.7 因Pg/V ∝ N3.15 ·D2.346 / Vs0.252 KLa ∝N2.45 Vs0 . 56 D1.32 按 (KLa)2 =(KLa)1 原则 N2 = N1 [Vs]1/(Vs)2]0.23 (D1/D2)0.533 (pg)2 =(pg)1[Vs]2/(Vs)1]0.067(D2/D1)3.667
VVm 放大后 1 0.3 0.513
Vs值 Vs 放大前 1 1 1 放大后 3.33 1 1.71
VVm相同 Vs相同 KLa相同
1 1 1
放大125倍时，不同放大判据的vvm和Vs值
放大判据
放大前
VVm 放大后 1 0.3 0.513
Vs值 放大前 1 1 1 放大后 3.33 1 1.71
（VVM）2 （VVM）1
=
D 1 2/3 （ ） D2
P1 P2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是 不同的。举例如下： • 若V2/V1=125, D2=5D1,P2=1.5P1,则用上述 三种不同放大方法计算出来的空气量如 表所示：
• 放大125倍时，不同放大判据的vvm和Vs值
放大判据
放大前
第6章 生物反应器的比拟放大 章
• 在实验室里用小型设备进行科学实验， 获得了高的产量和效率，如何在大型的 生产规模设备里予以重现，也就是大型 设备的几何尺寸、功率、空气流量、搅 拌转数都是怎样的才能再现小型设备里 的好结果？ • 这就是比拟放大要解决的问题。
• 生物反应器的比拟放大是生物工程中一个 重要课题。比拟放大法在化学工业和生物 产业已经获得很多成功的例子，相对而言， 生物反应过程复杂性远大于化工过程，影 响过程的参数和因素也较多。一般说来， 菌种的接入方式、菌龄、接种量、培养基 组成、加料方式、pH值、操作温度、罐压、 溶氧速率、搅拌混合强度等因素，都不同 程度地影响细胞的反应过程。 • 而实际影响生物过程的因素还远远不 止这些，其中有一些虽已被认识，但目前 的科学实验水平尚还不能对它进行测量和 控制，有一些则还未被认识。
• 需要指出的是各种放大方法各强调一个侧重 点，得出的结论往往有较大的差异。下表列 出的是由10L 小罐（N=500r/min，通气1VVm） 放大到10000L（放大1000倍）时，按照不同 的放大准则所得出的结论，并以搅拌转速来 进行比较。 • 放大方法的比较
方法 等体积功率
非通气Po/V相等
操作状态
• 下标0为标准状态 ,下标1为操作状态。 π • V1 = D2Vs1 ， V0 =（VVM）VL 4 • VL ：反应液体积 • T0 =273 • T1 =273+t • P0 = 9.81×104Pa • P1 =PL (液柱平均绝对压力)
标准状态
• 整理出: Vs1 PLD2 m3/ m3· min • (VVM)= 27465.6 VL(273+t) Vs1 PLD2 • (VVM) ∝ VL
• 例如在一个大型的分批反应罐里，采用 浓的基质流加培养，如果只有单点流加， 则混合时间可能长达数分钟，反应器内 出现较大的浓度梯度，这必然会影响宏 观反应动力学，可能导致反应速率下降。 • 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小 罐长太多。 • 降低混合时间较合理的措施是增加进液 点。 •
• 例如ICI公司用1500 m3的 气升内环流反应器，以甲 醇为原料连续生产SCP ， 为了解决甲醇浓度的分布 问题，在全反应器中采用 了多达到3千只进甲醇的 喷嘴，使得稳态发酵液中 的甲醇浓度保持为2ppm。 解除了甲醇对生产菌株的 生长抑制。
• （5）以恒定混合时间作为放大或者校正基准 以恒定混合时间作为放大或者校正基准 • 混合时间的定义是把少许具有与搅拌罐内的 液体相同物性的液体注入搅拌罐内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。 • 低粘度的液体在小搅拌罐内的混合时间很短。 罐越大混合时间就越长。 • 实际上按等混合时间放大是很难做到的。因 为要做到这一点 ，放大罐的涡轮转速要比小 罐提高很多。但作为一个校核指标，对某些 体系确实必要。
标准状态
下面讨论三种空气流量的放大方法 : (1)以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大： (vvm)1=(vvm)2 Vs∝(vvm)VL/PD2 ∝ (vvm)D/P D2 P1 Vs2 ,Vs2 可求 = D1 P2 Vs1
• (2)以空气直线流速相同的原则放大: • VS1=VS2
(VVM) 2 (VVM) 1
VVm相同 Vs相同 KLa相同
1 1 1
• 若以VVm 相同原则放大，放大125倍后 ， Vs增加了 3.33倍，因气速太大，跑料可能严重，还容易使搅拌 器处于被空气所包围的状态，不能加强气液接触和搅 拌液体的作用。若以Vs相同方法进行放大 ，则VVm值 在放大后仅为放大前的30%。此值又过低。因此人们 认 为 以 KLa 相 同 原 则 放 大 ， 其 合 理 性 大 ， 放 大 后 的 VVm和Vs值比较适合。
• （2）以单位培养液体积所消耗的通气功 率相同原则放大 • 此时 (Pg/V)1=(Pg/V)2 • ∵ Po=Np ρN3D5 • Np:功率准数 Rem >104 时Np趋于常量 • Po∝N3D5 • 根据Michel 计算 Pg的公式 • Pg=C(Po2·ND3/Q0.56)0.45
• • • • •
= =
P2 P1 P2 P1
(
D2 D1 D1 D2
)2
VL1 VL2
(VVM) 2可求。
（3）以 KLa 值相同的原则放大 ）
• Kd=(2.36+3.30Ni) · (Pg/V)0.56Vs0.7N0.710-9 • 式中有Pg、N等未定参数。 • 可考虑用其它经验式，如 Q • Kla ∝（ V ） （HL）2/3 L • 最后推导出：
Pg∝[(N3D5)2 ND3/(D2Vs)0.56]0.45 ∝ N3.15·D5.346/Vs0.252 Pg/V= N3.15·D2.346/Vs0.252 ∴ N2/N1=(D1/D2)0.745[Vs2/Vs1]0.08 Pg2/Pg1= (N2/N1)3·(D2/D1)5=(D2/D1)2.756[Vs2/Vs1]0.24
6.2 空气流量放大
• 生物反应中空气流量一般有两种表示方法： • 1．以单位培养液体积在单位时间内通入的 空气量VVM（标准状态）来表示 • （m3/ m3· h） • 2．以操作状态下的空气直线速度Vs表示， m/min • 两种空气流量表示方式可以换算。
根据气体定律： P0V0/T0=P1V1/T1
• 除上述放大原则以外，还有两个原则需要 考虑： • （4）以恒定搅拌叶轮尖端线速度作为放大 以恒定搅拌叶轮尖端线速度作为放大 原则（或者作为校正原则） 原则（或者作为校正原则） • 丝状菌受剪率，特别是搅拌叶轮尖端 线速度的影响较为明显。如果仅仅保持KLa 相等或者Po/V相等，可能导致严重的失误。 一般认为搅拌桨叶端速度的合适范围为 250~500cm/s •
6. 1 几何尺寸放大
• 在反应罐的放大中，放大倍数实际上就 是罐的体积增加倍数。 • 放大倍数 m=V放大/V模型 • 一般要保持几何相似的原则，那么 H1/D1=H2/D2=A(常数) • V2/V1=(D2/D1)3=m D2/D1=m1/3 • (H2/H1)3=m H2/H1= m1/3
通气Pg/V相等
• 按照不同准则放大，结果是放大后的反 应器操作条件不一样，这说明放大中选 用什么准则是最重要的，这要根据放大 体系的特点而确定。 • 一般工业发酵罐放大过程中以Pg/V为准 则放大采用的较多。
复习题
• 1、反应器比拟放大的重要性？ • 2、空气流量放大有那些方法？ • 3、搅拌功率及搅拌转数放大有那些方法？
6.3 搅拌功率及搅拌转数的放大
• 搅拌功率以及搅拌转数放大的方法很多，常用于发酵罐 的三种放大方法如下：
• （ 1 ） 以单位体积培养液所消耗的功率相同原则 放大
• • • • • • • (Po/V)1=(Po/V)2 Rem=104-106 ,Np 不变 功率准数：Np=Po/(ρN3D5) ∴ Po∝N3D5 V∝D3 ，( N3D2) = ( N3D2) 因此 Po/V∝N3D2 1 2 ∴ 确定转数 N2=N1(D1/D2)2/3 （P0）2 / （P0）1 =(N2/N1)3(D2/D1)5 下标1是模型罐，下标2是放大罐。