鱼鳞病治疗指南

鱼鳞病治疗指南

疾病简介：

鱼鳞病(ichthyosis)是一种由角质细胞分化和表皮屏障功能异常的皮肤疾病，在临床上以全身皮肤鳞屑为特点。鱼鳞病根据发病原因分为获得性鱼鳞病及遗传性鱼鳞病，其中以遗传性鱼鳞病较为常见，其遗传模式多样，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X

染色体-连锁遗传方式。

疾病分类

按发病机制，鱼鳞病可分为遗传性和获得性两大类。遗传性鱼鳞病通常由角质细胞分化和表皮屏障功能相关基因突变引起。获得性鱼鳞病病因复杂多样，任何影响角质层形成和分解过程中关键代谢酶的活性的因素均可能导致获得性鱼鳞病的发生，特别是影响丝聚合蛋白的合成和代谢过程的因素，其中最为常见的为系统性恶性肿瘤，特别是霍奇金病。某些自身免疫性疾病，、HIV感染、营养缺乏、以及一些影响胆固醇代谢的药物也可引发获得性鱼鳞病。

通常来讲，遗传性鱼鳞病最为常见，与皮肤屏障组成部分相关的基因突变可导致该病的发生。这些成分包括：角质细胞形成有关的结构蛋白，细胞连接蛋白，细胞连接水解、脂质代谢及DNA修复所需酶类。

缩写：ARCI，常染色体隐性先天性鱼鳞病;CEDNIK，脑-不孕-神经病变-鱼鳞病-掌跖角化;FLG，丝聚蛋白; IV，寻常型鱼鳞病; KID，角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征;LK，兜甲蛋白角化病;MEDNIK，智力障碍-肠下垂-耳聋-神经病变-鱼鳞病-角化病。

寻常型鱼鳞病

最常见的角化性疾病。患病率为1/250，以半显性遗传方式遗传，致病基因为编码丝聚蛋白的FLG基因。轻型患者多为FLG杂合突变，严重患者多为FLG纯合或者双等位基因突变。该病在杂合体患者中表现出不完全的外显率，在家系内和家系之间表现出不同的表型。

发病机理

在角质形成细胞终末分化阶段，丝聚合蛋白原(角质透明颗粒的主要蛋白)被分解为能够聚集角蛋白中间丝的丝聚合蛋白多肽，丝聚合蛋白原及角蛋白中间丝等交叉连接到角质细胞包膜，形成表皮屏障。在寻常型鱼鳞病中，由于基因突变导致丝聚合蛋白的减少或缺失，致使角质化过程异常。角质层粘附增加和鳞屑形成被认为是丝聚合蛋白分解代谢产物保水氨基酸缺乏所致。

临床表现

寻常型鱼鳞病通常在出生几个月后出现皮肤干燥及轻到中度的脱屑。

寻常型鱼鳞病

也可见到幼童时期才发病的迟发性寻常型鱼鳞病患者，由于腹股沟和屈侧部位潮湿而无皮损。该病多累及小腿伸侧，鳞屑较大，中央固着周边翘起。常见皮纹加深。病情严重时，鳞屑可波及躯干、头皮、前额和面颊部位，可伴有瘙痒。此外，掌跖受累较明显，常导致足跟部皮沟加深或痛性皲裂。临床症状和严重程度取决于季节和气候，在夏季和湿度增加时减轻，在干燥和寒冷环境下加重。尽管寻常型鱼鳞病在儿童期逐渐进展，但通常随着年龄的增长有所改善。

寻常型鱼鳞病常伴毛周角化和异位三联征(哮喘、枯草热和异位性皮炎)，20%~50%的鱼鳞病患者伴有异位性皮炎，异位性皮炎可掩盖鱼鳞病身体屈侧无皮损的特点。

病理学

病理学特征性表现为轻度角化过度。光镜发现约半数患者缺乏颗粒层，电镜检查30%~50%的患者检测不到颗粒层和透明角质颗粒。

鉴别诊断

干性皮肤和轻度寻常型鱼鳞病之间的界限模糊，鉴别需依据主观经验。对于男性鱼鳞病患者，X-连锁鱼鳞病的鳞屑通常较大，颜色较黑，颈部和其他屈侧部位受累，母亲分娩时有迟产、滞产史，患有隐睾症及X连锁遗传特征，可以与寻常性鱼鳞病鉴别。生物化学、细胞遗传学(荧光原位杂交)或分子生物学检测可以排除类固醇硫酸酯酶缺乏。获得性鱼鳞病发病较晚，伴有营养不良、感染性疾病(如麻风病)、肿瘤(如淋巴瘤)或炎症性疾病(如肉瘤样病等)，容易鉴别。异位性皮炎可以单独发病。

X-连锁鱼鳞病

全世界男性的发病率为1/2000~1/9500，由女性携带者遗传给下一代，呈X-连锁遗传模式，只有男性发病。

发病机理

在受累患者中，90%的患者在位于染色体Xp22.31上的类固醇硫酸酯酶(STS)基因完全缺失，导致类固醇硫酸酯酶活性减弱或完全缺失，10%的患者由该基因失活突变引起。类固醇硫酸酯酶和脱氢表雄酮硫酸酯水解异常，继而3-硫酸胆固醇在表皮中聚集。3-硫酸胆固醇升高可以抑制转谷酰胺酶-1，据此可以解释部分临床症状与板层状鱼鳞病重叠的原因。然而目前为止，该病确切的病理机制仍知之甚少。

临床表现

在受累的90%的男性患者中，X-连锁鱼鳞病在生后第一周出现，

X-连锁鱼鳞病

伴有轻度红皮病和全身鳞屑或大片透明鳞屑脱落。典型的粘附于皮肤上的大的、多角形、暗褐色鳞屑在婴儿后期出现，并对称分布于四肢、躯干和颈部。有时下肢鳞屑更大，呈浅灰色或白色。身体屈侧可受累或不受累，但颈部几乎常常受累。在幼童时期可见头皮稀薄鳞屑，随着成长而减少。除了耳前区外，掌跖和面部不受累，具有特征性。在夏季趋于好转，但与寻常性鱼鳞病不同，不能随年龄增长而减轻。

10%~50%的男性患者和一些女性携带者可出现无症状角膜混浊，其他的视觉异常比较罕见，如绿色色盲。受累的男性患者隐睾症的发生率增加20倍，与发育是睾丸下降不良无关，发展为睾丸癌和性腺功能减退的危险性增高。其他伴随症状如癫痫样发作、反应性心理障碍、幽门肥大、腹壁先天性缺陷和急性淋巴细胞白血病等较为罕见。虽然女性携带者类固醇硫酸酯酶活性减少了85%，但剩余的活性似乎足以防止皮损的出现。

病理学

组织病理学表现有包括角化过度或角化不全，颗粒层正常或轻度增厚，可见到毛囊角化过度。电子显微镜检查可见角质蛋白颗粒增大，数目增加。在角质层仍存在桥粒，细胞含有大量黑素小体。生物化学和细胞动力学研究显示正常表皮细胞更新和水平衡。

鉴别诊断

实验室检查类固醇硫酸酯酶缺乏或STS基因缺失可以排除其他类型的鱼鳞病。临床上，寻常型鱼鳞病身体屈侧及颈部不受累，常伴掌跖皮皮纹增多及毛周角化症，可以X-连锁鱼鳞病鉴别。在连续Xp微缺失综合征的男性患者中，X-连锁隐性点状软骨发育不良或伴有嗅觉丧失的低促性腺激素性功能减退综合征(Kallmann综合征)的临床表现与X连锁鱼鳞病相似。伴性腺功能减退的鱼鳞病(鱼鳞病样红皮病侏儒综合征，Rud’s综合征)可能不是一种独立的病，但可能由X染色体短臂末端着丝粒的亚微缺失引起。与上述疾病进行鉴别诊断，核型分析，荧光原位杂交或微点阵分析对检测患者的X/Y染色体易位和X染色体缺失是必要的。

板层性鱼鳞病

发病遍布全世界，估算其在成活新生儿中患病率是1/200000到1/300000之间，但在某些地区如挪威(1/91000)或近亲结合的群体还总可能更加普遍。该病通常具有遗传异质性，且在大部分家系中呈现常染色体隐性遗传特性，偶尔也会发现常染色体显性遗传。其致病基因已经至少定位于3个不同的位点：包括位于染色体14q12(LI-1)的转谷酰胺酶-1基因(TGM1)、位于2q35(LI-2)的ATP-结合(ABC)转运蛋白基因(ABCA12)以及位于19q13.12的细胞色素

P450家族4中亚家族F的多肽(CYP4F22)。