新药 -急性心衰

硝酸甘油 (n=216)
p值
总不良事件 140 (51%) 146 (68%) < 0.001
头痛
21 (8%)
44 (20%) < 0.001
VMAC试验－结论
脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快 脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著 低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）
3 脑利钠肽的临床应用—IV期临床试验
新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性 发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验
八个中心
北京中心（北京、山西、内蒙、新疆） 上海中心（上海、合肥） 广东中心（广东、广西、海南） 东北中心（黑龙江、吉林、辽宁） 湖南中心 浙江中心 湖北河南中心 福建中心
缩血管-抗利 钠系统
BNP 利钠肽
扩血管-利尿 钠系统
7
1 BNP的产生
脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，是心衰时神经内分泌系统中一种重要 的扩血管激素，随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。
Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）
26-氨基信号序列
Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）
室壁张力增加↑
2 新活素-药代动力学
起效时间
2-15MIN
最大药效时间 30 min
生理半衰期t1/2 18 min
独特的代谢/排泄途径： C型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(<2%)
2 新活素-作用机制
cGMP cGMP
新活素
RA GC
PKG-1
中性肽链内切酶
RC
GTP
抗心脏重塑 心肌细胞保护
2 新活素药理作用四：天然抗心脏重塑
正常小鼠
Nppb
BNP基因缺失小鼠
Nppb
正常小鼠
A受体基因缺失小鼠
Npr+/+
Npr1-/-
Nppb
Nppb
Npr+/+ Npr1-/-
Npr1-/Npr1-/-
敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小 鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。
敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原 蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。 图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。
1 心力衰竭-国内流行病学
中国心衰患病率已增加至2-3%，现症患者约1000万 每年新发心衰患者50万例，老年人心衰患病率显著高于中青年 预测未来10年及更长时间，我国心衰发病率仍将呈上升趋势
住院患者不同年龄患
30.8
病率调查（％）
23.5
18.8
10.7 6.7
<40 40-49 50-59 60-69 70-79
1200 1000
800
P<0.05
P<0.05
P<0.05
P<0.001
给药前 给药后
600
400
200
0
肾素
醛固酮
去甲肾上腺素
内皮素1
ng/dL
新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌
资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38
试验期间不良反应发生率：
不良事件
脑利钠肽 (n=204)
硝酸甘油 (n=143)
安慰剂 (n=142)
p值
总不良 事件
36 (18%) 39 (27%) 20 (14%)
0.015
头痛 11 (5%) 17 (12%) 3 (2%) 0.003
治疗24h内不良反应发生率：
不良事件
脑利钠肽 (n=273)
† †
*
†
†
RAP
PCWP
SVR
CI
SVI
* 与基线比较 P < 0.01 † 与基线比较 P < 0.05
16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时
RAP=右房压力； PCWP=肺毛细血管楔压； SVR=体循环阻力； SVI=心搏指数； CI=心脏指数 HR=心率
资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37–44.
资料来源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685
BNP利尿排钠的作用部位
抑制集合管 Na +重吸收
BNP提高肾小球滤过率 ①扩张入球小动脉，出球小动脉
肾小球毛细血管压增高，GRF↑ ②扩张肾系膜细胞，增加肾小球
有效滤过面积 抑制神经激素的水钠潴留 ①醛固酮 ②加压素
资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志
3 脑利钠肽的临床应用—VAMC试验
PCWP：肺毛细血管楔压；PAP：肺动脉压; PVR ：肺循环血管阻力 *与对照组比较，P < 0.05 †与硝酸甘油组比较，P < 0.05
对照组
硝酸甘油
脑利钠肽
VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:1531–1540. Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540
显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻 力，但对体循环阻力的影响相对较少。
循环阻力降低比率（%）
小 结
肺循环阻力显著降低，迅速缓解心衰症状 冠状动脉循环阻力明显降低，有利于冠心病伴心衰 体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）
Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059. Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701
2007年中国慢性心力衰竭治疗指南 陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.
2 新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）
DNA基因重组技术 大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂 32个氨基酸 分子量：3464 Da
与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间 结构和生物活性，因此具有相同的作用机制
2 新活素-四大药理作用
迅速纠正血流 动力学紊乱
利尿排钠，对K+ 及SCr无影响
抑制神经内分泌 系统过度激活
天然抗心 脏重塑
2 新活素药理作用一：迅速纠正血流动力学紊乱
与基线比较的变化 (%)
60
40
20
0
–20
–40
–60
HR
随机双盲对照试验研究
对照组 (n = 4) 脑利钠肽 (n = 12)
临床上主要表现为肺淤血或／和体循环淤血症候群。
1 心力衰竭国外流行病学
权威文献报告
1，023，000住院人次 6，500，000个住院日
307亿美元的治疗费用
每年91万新发病人数
人群
所有性别 男 女
患病率（>20岁）
57000000(2.2%) 27000000(2.3%) 30000000(2.2%)
6
1 心力衰竭-BNP相对/绝对不足
心衰失代偿期
BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相 比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧 恶化的血流动力学状态 随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP
去甲肾上腺素 血管紧张素Ⅱ
醛固酮 内皮素 加压素
浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。
社区患者不同年龄患
4.1
病率调查（％）
2.6
1.3 0.6 0.3
35-44 45-54 55-64 65-74 >75
资料来源：黄峻.中国心力衰竭流行病学特点和防治策略 ,中华心脏与心律电子杂志 2015 年5 月第 3 卷第2 期
5
1 心功能不全与BNP
心功能代偿期
心功能不全代偿期
SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减 弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。
新发案例（>20岁）
915000 440000 475000
死亡率
65120 28513(43.8%) 36607(56.2%)
住院人数
花费
1023000 501000 522000
307亿美元
Rosamond.W,Heart disease and stroke statics -2016 update –A report from AHA/ACC,circulation,2016
抑制近曲小管 Na+重吸收
小 利钠排尿，对K+及SCr无影响
结
增加利尿药利尿效果，延缓利尿药耐药的发生 BNP抑制利尿药对RAAS的激活
资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38
2 新活素药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活
心衰疗效评估：
与基线相比，治疗后的BNP或者NT-proBNP下降≥30%，认为治疗的方案有效。
心衰的治疗：
RAAS系统唯一的天然拮抗剂----迅速改善心衰症状，全面启动心脏保护
1 心力衰竭：治疗目的
短期目标 改善患者的症状和稳定血液动力学状态 主要目的 降低再住院率和死亡率
目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇 到了困难。重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前 景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患 者的临床改善机会。
牵头人
胡大一教授 葛均波教授 林曙光教授 李为民教授 赵水平教授 王建安教授 黄从新教授 浦晓东教授
胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.
IV期临床试验方法
组别
给药剂量
给药 时间
试验组1 0.01μg/kg/min 24h
试验组2 0.01μg/kg/min 48h
NT-proBNP1-76 无生理活性
BNP77-108 有生理活性
1 BNP的临床应用
心衰的特异性诊断标志物：
BNP的浓度＜100 ng/L 或者NT-proBNP ＜400 ng/L,心衰的阴性预测值90% BNP的浓度＞400 ng/L 或者NT-proBNP ＞1500 ng/L,心衰的阳性预测值90%
扩张冠脉，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力及心肌耗氧
给 药 前 基 线 值
脑利 钠肽 给药 后 5 min
wk.baidu.com
变化百分比 (%)
冠脉 直径 40
30
冠脉血 流量 +35%
冠脉 循环 阻力
耗氧量
20 +15%
10
0
P=0.036 P=0.043
P=0.007 P=0.007
-10
-8%
-20
-30
-23%
去甲肾上腺素 血管紧张素Ⅱ
醛固酮 内皮素 加压素
缩血管-抗利 钠系统
BNP 利钠肽
扩血管-利尿 钠系统
BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体 下调；
心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心 室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放 BNP。
BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节， BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及 其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过 度应激反应，保护心脏。
2 新活素药理作用二：利钠排尿，对K+及SCr无影响
尿钠 (mEq/hr)
4A
3
2
1
0 100
75
对照
B
50
25
0 对照
P<0.05
脑利钠肽
P<0.01
脑利钠肽
肌酐清除率 (mL/min)
尿钾 (mEq/hr)
4C
3
2
1
0
125 100
75 50 25
0
对照
D
对照
P>0.05
脑利钠肽
P>0.05
脑利钠肽
资料来源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.
尿量 (mL/hr)
肾小球滤过率 尿量
BNP抑制速尿对RAAS的激活
血浆肾素活性
血浆醛固酮浓度
血浆cGMP浓度
尿cGMP浓度
尿钠排泄
协同利尿防耐药，不降低肾小球滤过率
速尿
速尿+脑利钠肽
BL组：速尿(1mg/kg/h) ，ivd 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)
冻干重组人脑利钠肽（rhBNP）
新活素 之
急性心衰的应用
1 心力衰竭简介
CONTENTS
2 脑利钠肽简介
3 新活素-临床应用
4 用药小结
1 心力衰竭概念
心力衰竭(Heart failure)/泵衰竭(pump failure)：
在各种致病因素作用下，心脏收缩和／或舒张功能障碍，心输出量绝对 地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。
选择性的扩张血 管、利尿排钠
抑制RAAS过度激活 ，拮抗神经内分泌
RA = 特异性A型利钠肽受体；GC = 鸟苷酸环化酶；RC＝C型利钠肽受体； cGMP = 环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶
资料来源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37–S43.