Chiari畸形研究新进展

Chiari畸形研究新进展

Chiari畸形在医学史上被认为是一种很少见的疾病，由于核磁共振及其他检查手段的应用，

意外的发现该病具有较高的发病率，Chiari畸形是胚胎早期神经管发育不全引起的一组出生

缺陷性疾病，具有多种发病因素、病理变化和临床表现。据美国国家卫生研究院(NIH)统计发

现人群中的发病率达0.1%-0.8%，最新数据指出美国有超过300万名Chiari畸形患者[1]，Leslie[2]等运用核磁共振检查，于1997年-1998年在美国北加利福尼亚凯撒地区的741825名20岁以下青少年中做了一次随机抽样调查，在5248名青少年样本中，发现有55名患有Chiari畸形。Chiari畸形在儿童中的疾病谱中越来越受到重视，由于检查手段的多样化和准确

性不断提高，更多症状隐匿的患者被诊治和报道。

Chiari畸形的主要宏观解剖特征有：小脑扁桃体下疝伴小脑发育不良、后颅凹狭窄、脑干受压、枕骨大孔狭窄和齿状突上移、脑脊液循环障碍伴脑积水、脊髓空洞形成和脊髓脊膜膨出。小脑扁桃体下移超过枕骨大孔3-5mm被定义为小脑扁桃体下疝，是诊断Chiari畸形的重要依据。基于核磁共振技术上的微观结构改变，脑白质纤维损害、脑室扩张及脑脊液转轨等微观

结构的改变与脑功能障碍密切相关，脑白质纤维完整性反映树突、轴突和髓鞘的微观解剖和

生理功能，是最主要的观察指标,有重要的临床价值。在病变的不同时期，随着微观病变的渐

进性加重，导致广泛、非典型性的中枢神经功能障碍症状出现，患者常常因为脑干功能紊乱

而死亡，神经组织的微观结构改变是脑功能障碍的病理生理变化基础，脑白质纤维微观病变

弥散张量空间图像的出现，使早期的手术治疗成为现实，及时的外科治疗可以有效改善脑功

能障碍，阻止病变进一步发展，并在短期内显著缓解患者症状。本文采用检索词chiari malformation function DTI在医学在线数据库Medline-Pubmed搜索2009年以来发表的相关文

献（主要收录研究性文章，部分文献追溯到2004年），重点阐述Chiari畸形脑功能障碍与微观病变的关系。

1 发病机制

1.1 发育障碍：在孕期有多种因素导致胚胎神经系统的异常发育，包括家族遗传特征、暴露

的化学和有毒物质环境、维生素和营养物质缺乏（比较肯定的是维生素E和维生素A缺乏）、药物及毒品滥用、过度饮酒、病毒感染、物理射线等。多年以来，有多种理论被提出用来阐

述Chiari畸形，但没有一种理论能够完全解释Chiari畸形的发病机制，目前有学者对以上理

论进行了概括总结提出以下观点[3]：在胚胎早期由于囊泡的发育障碍使神经管闭合不全，导

致小脑和后颅凹的畸形发育，使脑室系统和脊髓中央管的发育畸形及压力异常。胚胎期的脑

室发育受到抑制、扩展受限，并显著降低后颅凹骨组织的增生和扩大，主要表现在枕骨基底

部的生长迟缓，枕骨双侧部、枕骨鳞部和斜坡发育不全，后颅凹容积变小，脑组织生长速度

高于骨组织，导致脑干和小脑组织的拥挤、压缩，形成垂直和前后的脑组织位移。由于骨骼

发育不全，使寰枢关节和寰枕关节不稳定，导致齿状突上移，后颅凹容积进一步变小。严重

畸形可出现中脑和脑桥的异常、四脑室和延髓下降、脊柱裂及脊髓脊膜膨出。Chiari畸形患

者在早期即出现大脑皮质发育不全，脑回的厚薄及走行均有不同程度的改变，神经电生理功

能和微观结受到损害，随着病情进展，大脑认知和行为功能障碍的表现逐渐明显。

1.2 脑脊液循环障碍：生理状态下随着呼吸节律和心脏搏动，枕颈内容组织有一定范围的上

下位移，脑脊液的流量是规律的双向波动。由于后颅凹容积减小、小脑扁桃体下疝形成及枕

骨大孔狭窄，脑脊液流动空间的低顺应性很容易导致枕骨大孔水平的蛛网膜下腔闭塞粘连，

使脑脊液流量减少、流速改变、脑脊液变为单向流动或阻塞，导致颅内压和椎管内压分离，

使脊髓蛛网膜下腔和髓内静脉压力增高，髓内细胞外液吸收障碍，形成脊髓中央管扩大、脊

髓空洞和脑积水[4]。脑积水和颅内压的增高对脑功能障碍起着极为重要的作用，最明显的微

观结构变化是白质纤维的水肿、变性、硬化和萎缩，造成静脉回流障碍及脑脊液吸收障碍，

不断扩张的脑室使脑实质的萎缩进行性加重，致使病变进入恶性循环。Hentschel[5]等利用心

搏同步磁共振成像（PCMR）和计算流体动力学（CFD），模拟Chiari畸形的脑脊液循环障碍，该模型通过计算脊髓空洞和蛛网膜下腔的空间结构，探测脑脊液的压力梯度和波形、并对脑

脊液的空间和时间流速特性进行测量。发现不同患者的脑脊液流体动力学特性有明显的不同，该研究提示此模型是客观评价脑脊液循环障碍的一个途径。

2 遗传学背景及动物模型

2.1 致病基因的研究：Chiari畸形是常染色体隐性遗传或不全性显性遗传性疾病，家族遗传倾

向明显。目前尚未找到明确的Chiari畸形致病基因，近年来，科研人员对这方面做了有益的

探索。Clare [6]等认为Hox基因家族的Mhox基因控制枕骨的发育，在小鼠的Hox2.3基因变

异可以导致潜在的Chiari畸形，表现为枕骨发育不良或增生紊乱，并伴有蝶骨发育缺陷，PAX 基因群的PAX1基因变异也能导致Chiari畸形，该基因支配颈枕过渡带的骨骼发育。Gripp [7]

等发现原癌基因HARS与Chiari畸形相关，HARS基因变异使细胞生长和增殖紊乱，导致脑和

脊髓组织的过度生长，临床有报道此基因变异出现Chiari畸形的后颅凹发育缺陷、脊髓空洞、脑室扩大和小脑扁桃体下疝，并伴有巨头综合征。Wojcik [8]等认为基因Suz12多梳蛋白表达

异常可以导致脊柱裂、小脑及脑干畸形和脑积水，研究人员利用敲除Suz12杂合子成功建立

了小鼠的Chiari畸形模型。Schaaf[9]等人发现在3名脊髓空洞的患者中有16P11.2(chr 16:29 528 190-30 107 84)位点的基因异常,并有579kb的基因片段缺失或排列紊乱，患者除了有

Chiari畸形的体征外还伴有认知功能障碍、自闭症及行为障碍。Christophe[10]等认为3P13-14.1位点FOX1基因的缺失亦能导致Chiari畸形，并伴随运动功能、语言功能发育迟缓及癫

痫样放电。Bayrakli [11]等报道发现一名Chiari畸形的患者同时患有Duane,s眼球内收综合征，运用基因阵列比较及RT-PCR分析发现该患者5P13.3-13.2位点基因片段缺失，该基因片段缺

失可以导致潜在的软骨和骨骼生长发育不良，并会导致神经轴束发育障碍，同时检查患者父

母5P染色体没有发现异常，这表明该基因片段的缺失是不规律的，与Chiari畸形的关系还需进一步研究证实。

2.2 动物模型

2.2.1 查理国王骑士猎犬被认为是研究Chiari畸形最理想的动物模型，该猎犬的遗传性枕骨发

育不良与人类的Chiari畸形I型极为类似，患病犬伴随有继发性脊髓空洞和明显的特发性癫

痫样病史。95%的查理国王骑士猎犬有Chiari畸形的遗传倾向，50%的患犬具有相关体征，35%的患犬有临床表现，Clare[6]等人发现在一个具有24代5500只的查理国王骑士猎犬家族中发

现有120只患病犬，所有患病犬都能上溯到8代以前的两只雌性犬，并且近亲繁殖犬更容易

发病。DRIVER[12]等用核磁共振检查了59例患有Chiari畸形特征的查理国王骑士犬，发现病

犬后颅凹脑实质的大小与脊髓空洞的大小呈正相关。该研究并指出在下列犬类中也具有类似Chiari畸形的特征，如哈巴狗、马耳他猎犬、约克夏猎犬、狐狸、波美纳尼亚种小狗、拉萨

狮子狗、萨摩亚犬等。

2.2.2 孕兔宫内手术造模：Cesar [13]等利用胚胎兔宫内手术成功建立了Chiari畸形的新生兔模型，在孕期的25天，给予口服皮质类固醇激素0.1ml/kg，并在孕期的27天对孕兔施行宫内

手术，术中切除胚胎兔的3个腰椎椎板，造成胚胎兔的脑脊液漏。该研究对23只孕兔的75

只胚胎兔做了上述手术，得到25只具有Chiari畸形特征的幼兔，新生兔有明显的后颅凹和小脑发育不全、及小脑扁桃体下疝形成。

3 运用DTI观察微观结构病变

DTI（弥散张量成像）的优势是可提供一个可视化的脑白质纤维结构，该技术采用方向、深度、颜色编码和元素分析等参数模拟脑白质纤维的空间结构图，可以检查到白质纤维的走行、密度等细微损害。

3.1 幕上结构的微观病变：XiaWeiQu[14]等运用1.5Tesla的核磁共振机的T1加权三维核磁共

振成像（T1-3DMRI）和弥散张量成像（DTI）技术对Chiari畸形脑白质纤维的微观结构进行分析，分别采用各向异性分数（FA）、表观扩散系数（ADC）和平均扩散率（MD）评价脑白质

纤维的损害程度。脑白质的损害包括轴束和髓鞘两个方面，在9例Chiair畸形青年患者中均

观察到边缘纤维、联络纤维及胼胝体的FA值减少和MD值增加，脑深部白质与灰质的DTI参