肠道菌群与慢性肝损伤关系的研究进展_郑锋玲

肝硬化时，患者的消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳 明显下降，相对则肠道菌群营养底物不足； 肝功能受损伤时， 肝脏合成白蛋白的能力下降，易引起水肿等； 肝功能不全可 导致肠蠕动减慢； 胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏； 肝脏结构 改变，门脉高压形成，导致胃肠道瘀血、缺氧，出现门脉高压 性胃病及肠病。这些因素的存在均可导致肠道微生态失调。 肝硬化患者 sIgA 和胆汁酸的分泌减少，导致肠黏膜的免疫 功能降低，肠道内结合胆汁酸浓度下降，进而导致小肠细菌 的过度生长。
4 非酒精性脂肪性肝损伤
非酒精性脂肪性肝病（ non － alcoholic fatty liver disease， NAFLD） 包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的脂肪性肝炎 和肝硬化，主要病理表现是弥漫性肝细胞大泡性脂肪变。目 前的研究发现，肠道菌群与 NAFLD 的发病机制密切相关。 肠道菌群的构成与功能的改变通过 Toll 样受体特异性识别 脂多糖，并激活炎症相关基因的活性，促使肝脏慢性炎症的 产生，最终导致非酒精性脂肪性肝病的发生与发展。小肠细 菌的过度生长也被证实在非酒精性脂肪性肝病中的形成中 起着重要作用。
△通信作者。副研究员； E － mail： avenluo@ gzucm． edu． cn
生态系统维持着动态的平衡来保证人体的健康。 肝脏接受来自门静脉系统供应的血液，肠道与肝脏通过
门静脉系统及肠系膜淋巴结系统建立了密切的关系［2］。肠 道内的细菌及其产物，如细菌脂多糖（ LPS） 、肽聚糖、脂蛋白 等，可随着门静脉血流进入肝脏。在正常的情况下，由于肠 道黏膜屏障的作用，进入肝脏的细菌及产物只有少量，肝脏 能很快地予以清除。在肠黏膜屏障功能受损、肠道通透性增 加以及肠道菌群失调的情况下，这些细菌及产物会大量通过 门静脉系统进入肝脏，称为细菌移位。这些肠源性的细菌及 产物能激活肝脏的非特异性免疫系统，主要是通过 Toll － like 受体（ TLＲ） ［3］。
广东医学 2015 年 7 月 第 36 卷第 14 期 Guangdong Medical Journal Jul． 2015，Vol． 36，No． 14
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［41］ LIN J F，PAN H C，MA L P，et al． The cell neural adhesion molecule contactin － 2 （ TAG － 1） is beneficial for functional recovery after spinal cord injury in adult zebrafish［J］． PLoS One，2012，7 （ 12） ： e52376．
peptidase legumain is essential for functional recovery after spinal cord injury in adult zebrafish［J］． PLoS One，2014，9 （ 4 ） ： e95098．
（ 收稿日期： 2014 － 11 － 17 编辑： 陈嘉伟）
5 肝硬化
肝硬化的主要病理表现是肝脏弥漫性纤维化、再生结节
和假小叶的形成。其中，肝纤维化是肝硬化演变发展过程的 一个重要阶段。肝硬化患者会有不同程度的腹泻、呕吐等胃 肠道症状，而且腹泻的程度跟肝功能受损的程度呈正相关， 可以说明 肝 硬 化 患 者 有 一 定 程 度 的 肠 道 菌 群 失 衡。 刘 建 军［18］在检测肝硬化患者粪便中肠道菌群结构和数量的变化 时发现，肝硬化组中肠球菌属和肠杆菌属的数量显著高于正 常组。这些过度生长的细菌会改变肠壁通透性，推动肠道细 菌移位的发生，而且与肝硬化病情严重度呈正相关。有实验 室应用 16S － rDNA 高通量测序和荧光定量 PCＲ 的方法对肝 硬化患者粪便的菌群进行分析，发现拟杆菌和毛螺菌科细菌 与肝硬化 Child － Pugh 评分呈负相关，肠杆菌科和韦荣球菌 科与 Child － Pugh 评分呈正相关［19 － 20］。
2 病毒性肝损伤
病毒性肝损伤是由嗜肝病毒（ 肝炎病毒） 造成的以肝脏 炎症和坏死病变为主的慢性损伤性疾病，目前研究较多的是 乙型肝炎病毒 （ HBV） 和丙型肝炎病毒 （ HCV） 所引起的感 染。研究发现，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者常伴发有 内毒素血症，而且内毒素血症的严重程度与肝小叶坏死、肝 细胞再生、肝星状细胞的分化成明显的量效关系［4］。CHEN 等［5］用乳糖醇治疗因感染了 HBV 和 HCV 的内毒素血症患 者，发现给药组的临床症状减轻，而且双歧杆菌和乳酸菌数 量明显升高。另一项研究发现，丙肝患者的血清 IFN － γ、内 毒素水平和 HCV 核心蛋白相对比较高，过高的 IFN － γ、内 毒素水平和 HCV 核心蛋白放大了单核细胞和巨噬细胞激活 后引起的炎症反应，最终导致机体对 Toll 样受体的耐受性丧 失，造成病毒性肝炎患者持续的炎症反应［6］。由此可见，肠 道内的内毒素水平与病毒性肝炎患者体内的炎症反应密切 相关，全面深入地分析肠道菌群结构对治疗病毒性肝损伤至 关重要。
肠道菌中医药大学热带医学研究所（ 广州 510405）
DOI:10.13820/ki.gdyx.2015.14.041 肠道菌群是人体内的一个巨大的代谢器官，肠腔内栖息
的细菌总重量约 1 千克，数量超过 1014 个，至少包含 500 个 菌种，是 人 体 总 细 胞 的 10 多 倍，因 此 被 称 为“微 生 物 器 官”［1］。这些细菌与宿主间通过特定的方式进行作用，构建 相互作用的生理性统一体，发挥营养、免疫、应答、代谢等一 系列的生理作用。肝脏是人体最大的器官，具有双重血供系 统，其中 75% 来自门静脉系统，25% 来自肝动脉，而门静脉 主要收集来自大肠、小肠、胰腺、脾、胆囊、胃、食管下段等腹 腔不成对脏器的静脉血入肝脏，因此肝脏与肠道之间存在密 切的联系，形成“肠 － 肝”轴（ Gut—Liver Axis） 。随着对肠 － 肝轴认识的不断深入，在肝损伤的发生发展机制研究中，肠 道菌群发挥着重要作用，肠道与肝损伤之间的相互促进相互 影响的关系也逐渐被阐明。近年来随着对肠道菌群的逐步 重视，以及基因芯片、指纹图谱、新一代高通量测序宏基因组 技术的出现，可对肝病时肠道微生物的多样性、种群结构、进 化关系、功能活性、相互协作关系及与环境之间的关系进行 深入研究，实现 对 肝 病 患 者 肠 道 菌 群 结 构 及 代 谢 产 物 的 监 测，为疾病的早期预测提供参考信息，也为临床治疗提供可 靠的理论依据。现就近年来肠道菌群各种层面研究与慢性 肝损伤的相辅相成关系进行综述，以期明确肠道菌群研究在 慢性肝损伤中的认知、理解范畴和现状，为进一步利用新一 代高通量测序宏基因技术探索慢性乙型肝炎所致肝损伤提 供思路。
1 肠道菌群与肝脏的关系
正常人肠道内寄生着大量微生物，统称为肠道菌群。肠 道菌群是肠道屏障的重要组成部分，它既是人体内最大的贮 菌库，也是体内最大的内毒素池。在正常情况下，肠道菌群 保持一种动态的平衡并且与宿主相互作用，发挥着代谢、营 养、屏障保护、促进免疫系统发育、维持正常免疫功能等多方 面作用。肠道菌群可以协助肝脏对脂肪、蛋白质、糖类、维生 素、激素、药物等的代谢进行调节，而肝脏分泌的胆汁通过一 系列的生理作用形成结合胆汁酸分布到肠腔内，能够抑制外 来菌的生长，而且游离型胆汁酸通过调节肠腔内的 pH 值来 调节肠道菌群的平衡。肝脏还能够清除肠源性细菌、真菌， 将肠道中有害细菌产生的物质代谢为无害物质，肝脏与肠道
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者体内革兰阴性菌的过度生长产生了大量的 LPS，LPS 诱导 TNF － α，激活 NO 合成酶系统（ iNOS） ，导致肠上皮细胞的紧 密连接松解，并加重了肠道的炎症反应，NO 的大量合成加重 了肝脏的氧化 应 激 反 应，造 成 肝 脏 的 损 伤［10］。 过 量 的 饮 酒 导致了肠道微生态的平衡失调，改变了肝脏的代谢途径致使 肠道黏膜的通透性升高，成为酒精性肝病的潜在发病机制， 而肠道菌群失调造成内毒素血症也是造成肝脏损伤的重要 发病原因。
3 酒精性肝损伤
酒精性肝损伤是由于长期大量饮酒所致的慢性损伤性 疾病。在酒精性肝病发生机制中肠道来源的内毒素在诱导 肝脏炎症和纤维变性中都起着重要作用。大肠内的肠道菌 群参与乙醇的代谢，将乙醇转化为有毒性的乙醛，导致肠道 的通透性增加，打破了肠道菌群的平衡，更多的 LPS 进入到 肝脏［7］。与正常人相比，酒精性肝病患者血内毒素水平明显 增高［8］。而且长期饮酒的人，肠道菌群的种类和数量都发生 了明显的变化，尤其是革兰阴性菌的生长［9］。酒精性肝病患
6 微生态调节剂在肝脏疾病中的应用
目前临床上应用最多的微生态制剂是益生菌和益生元， 其中对人体起有益作用的主要是双歧杆菌和乳酸杆菌。益 生菌发挥作用的机制尚不明确，主要通过竞争性抑制有害菌 的入侵及生长、改善肠道的屏障功能、调节免疫系统的功能、 改善肠道上皮 细 胞 的 生 存 能 力 等 方 面 来 发 挥 治 疗 作 用［21］。 有研究人员采用益生菌辅助性治疗酒精性肝病，发现接受益 生菌治疗的酒精性肝病患者的粪便中乳酸杆菌和双歧杆菌 数量明显升高，肝脏血生化等 实 验 室 指 标 均 明 显 下 降［22］。 姚惠香等［23］用益生菌治疗 NAFLD，发现治疗组较对照组肝 功能指标、内毒素、二胺氧化酶（ DAO） 水平明显下降，肝脏脂 肪含量明显减少，说明益生菌能改善 NAFLD 患者肠道屏障 功能，减轻肝脏损伤及脂肪沉积。有研究者给肝硬化患者口 服肠道益生菌制剂后，发现肝硬化患者 LBP、血清总胆红素 和天冬氨酸氨基转移酶水平均显著降低［24］。曹伟［25］ 在研 究益生菌对急性肝衰竭小鼠 Notch 信号通路的调控作用时 发现，益生菌干预组与急性肝衰竭模型组比较，血浆 LPS、生 化指标、肝组织内 Notch 信号通路相关指标及血清 HMGB1、 IL － 10 水平均显著下降，肝组织炎症坏死程度明显得到改 善，提示益生菌通过降低血浆 LPS 水平发挥对肝脏的保护作 用，可能与抑制 Notch 信号转导通路有关。目前，多项研究 结果都很好地证明了益生菌能够有效地减轻各因素对肝脏 的损伤，改善肝脏功能，可以在临床上推广应用。