非核苷类逆转录酶抑制剂

一、抗疱疹病毒药物 (Anti-herpes Virus Agents)
人类疱疹病毒，属DNA病毒，主要有单纯疱疹病 毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒 （VZV）、爱泼司坦-巴尔病毒（EBV）、巨细胞病毒 （CMV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）等。
疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生 殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠 炎和脑炎等。
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、 和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世 界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。
但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行； 而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对 人有致病性的病毒达1200多种
近年来发病率最高、危害性最大的是：
人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS） 和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。
HO
CH=CHBr 溴 夫定 (5)
作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制DNA聚合 酶，阻碍病毒DNA的合成。
， 阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）
和依巴他滨（8）先后上市
对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制
作用，但选择性较差 。
NH2 N
NH N
NH2 I
NH2 X
HN
O X
HN
ON HO
O F
ON HO
O
OH
OH CH2
NH2 X
HN
ON HO O
OH CH2
X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5, CH=CH2
CH=CHBr
10
11
12
将3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。
核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得 异核苷15，稳定性好，对HSV活性高。
为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦 （21） 、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（23）
第10章 抗病毒药物 (Antiviral Agents)
病毒： 是一种非细胞型微生物，最小的生命单 位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核 酸(RNA)，外壳是蛋白质。
病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞
内增殖，并将遗传信息传递给子代。
病毒分成DNA病毒和RNA病毒两大类。
病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染 病由病毒引起。
早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病 毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如 碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。
随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的 发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解 病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的 靶点。
根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高 通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰， 毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根 据其适应症，可分为： 一、抗疱疹病毒药物 二、抗免疫缺陷病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗呼吸道病毒感染药物。
N
O
HN
N
O
HN
N
O
HN
N
NN
O
RO
HO
H2N
N
N
HO
O
H2N
NN O
HO
H2N
N
N
HO
OH
OH
OH
16 R=HH
18
H
O
17wenku.baidu.comR= P(OH)2
19
20
腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现
核糖的2和3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦 （18）更昔洛韦（19）和喷昔洛韦（20）。
2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合 征（SARS），波及全球32个国家和地区，感染病 例8422人，死亡916人。
SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的 SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流 感也给人们带来了威胁
目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药 物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用 仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵 袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临 床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主 的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物 应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无 明显伤害。
阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强 300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶 （TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒DNA 的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药 物，毒性低。
1981年上市，在60多个国家销售，有6种制剂，是销 售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病 毒谱窄。
碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其 结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962
年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物:
O R
HN
ON HO O
R=CH3 I
CF3 C2H5 CH3 CHCH3
胸 腺嘧 啶 核苷 碘 苷 (1) 曲 氟尿 苷 (2) 依 度 尿 苷 (3)
依 培 夫定(4)
N
O Br
HN
ON
HO O HO
N
HO O O
ON HO O
ON HO O
HO
HO
HO
HO
OH
6
7
8
9
尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很强的抑制疱症病毒作 用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用5－ 氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。
核糖的改造
尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的类似 物如10，11，12对多种DNA病毒有强效 但细胞毒性大。
O
O
O
Br
X
HN
HN
Br HN ON
O
N O
OH O
N
X= Cl, Br, I HO
O OH
O
O
13
O
14
OH
15
2、嘌呤类
阿糖腺苷（16）从链霉菌的培养液中提取，对HSV和VZV等有明显活 性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水 中溶解度大，可供静脉或肌肉注射
NH2
N
抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类
（一）核苷类
核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。
O
HN
ON HO
O
O
HN
ON HO
O
NH2 CH3
N
ON HO
O
HO
OH
HO
HO
OH
尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷
NH2
N
N
NN
HO O
O
HN
N
H2N
N
N
HO
O
HO
OH
HO
OH
腺苷
鸟嘌啉核苷
1、嘧啶类