非核苷类逆转录酶抑制剂
抗艾滋病病毒的药物有哪些
抗艾滋病病毒的药物有哪些引言艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的严重传染病，它破坏人体的免疫系统，导致机体对抗感染和抵御疾病的能力降低。
目前，艾滋病尚无根治方法，但通过药物治疗可以有效地控制病情发展，延缓病程进展，提高患者生活质量。
本文将介绍常用的抗艾滋病病毒药物及其作用机制。
1. 反转录转录酶抑制剂反转录转录酶抑制剂是用于抑制HIV病毒复制的一类药物，包括核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）。
核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）核苷类反转录酶抑制剂是通过干扰HIV病毒的反转录过程来抑制病毒复制。
常用的核苷类反转录酶抑制剂包括： - 齐多夫定（Zidovudine，AZT） - 拉米夫定（Lamivudine，3TC） - 阿糖胞苷（Abacavir，ABC） - 培沙他韦（Pentascavir，PDT） - 泽欣诺韦（Zidovudine，ZDV）等非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）非核苷类反转录酶抑制剂与核苷类反转录酶抑制剂相似，但作用机制不同。
常用的非核苷类反转录酶抑制剂包括： - 尼拉韦（Nevirapine，NVP） - 利法韦仑（Efavirenz，EFV） - 依非韦仑（Etravirine，ETR） - 二奈韦（Delavirdine，DLV）等2. 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂是一类能抑制HIV病毒蛋白酶活性的药物，从而阻止病毒的后期成熟和繁殖。
蛋白酶抑制剂广泛应用于抗艾滋病病毒治疗中。
常用的蛋白酶抑制剂包括： - 洛匹那韦（Lopinavir，LPV） - 雷替那韦（Ritonavir，RTV） - 维拉帕韦（Saquinavir，SQV） - 马托那韦（Darunavir，DRV）等3. 整合酶抑制剂整合酶抑制剂是通过抑制HIV病毒的整合酶活性，阻碍病毒基因组的整合入宿主细胞基因组中，从而防止病毒复制。
常用的整合酶抑制剂包括： - 利托那韦（Raltegravir，RAL） - 依度那韦（Elvitegravir，EVG） - 达奈韦（Dolutegravir，DTG）等4. 针对复杂病毒突变的药物艾滋病毒具有高度变异性，容易产生耐药突变。
新型逆转录酶抑制剂Nevirapine的合成
外分 光光 度计 上 测 定 ， 质谱 由
Ｍ Ｄｔ ｐ质谱仪测定 。 Ｓ ａ ｒ
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室温 ， 减压蒸馏 ， 蒸除过 剩 的 ｓｃ 和溶剂 ， 物用 水洗 ｏｌ ２ 余
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２０ ０７年第 ２ 期
新 型 逆 转 录酶 抑 制剂 Ｎ ｖ ａｉｅ的合 成 ｅｉ ｐｎ ｒ
徐 晓 晖 涂 国刚２ 麦 曦２ 黄 惠 明２ 李少 华２
（． １嘉应学 院医学 院药学 系 广东梅州 ５４３ ； ． 昌大学 医学 院药 学系 南 昌 ３０６） １０ １２ 南 ００ 摘要 ： 滋病 （Ｊ ｓ是严重威胁人类健康的传染性疾病 ， 艾 ＡＤ ） 它是 由 ＨＶ引发 ， Ｉ 特别是 Ｉ Ｖ － Ｉ Ｉ
以 ４一甲基 一３ 一硝基 一 ２一羟基 吡啶为起始 原料 ， 与五氯化磷进行 卤代 反应制 得 ４一甲基 一３一硝基 一２
一
剂 。本品可高度专一地 抑制 刚 一 的逆转 录酶ｕ ， １ 作 Ｊ
用机制是通过与逆 转录酶的非底物结 合部位 的活性部 位结合而抑制 病毒 逆转 录酶 的 活性 ， 阻止 病毒 的逆转 录。Ｎ ｖａｉ ｅｉ ｐ ｅ的最大特点 Ｌ ： ｒｎ ２ 是可 以抑制 ⅧＶ一１的各 Ｊ 种变异株 ， 包括对 齐多 夫定 ＜ Ｚ ） Ａ Ｔ 有抗 药性 的变异 株 ， 但对 Ⅲｖ一２ 及其它逆转 录病毒无效 。艾滋病病 毒中 ，
燥 的 ５ ｌ ０ｒ 圆底烧瓶 中加入 ２０ 一甲基 一３ ｎ ． 一硝基 一２
和 ６ ０ｍ０ １ｍ ］Ｌ的 Ｎ Ｏ ． ｌ． ｏ ． ／ ａ Ｈ溶液 ， 回流 ２ｈ， 然后 室温
全球主要抗艾滋病药物市场状况
全球主要抗艾滋病药物市场状况1981年，全球首次发现艾滋病。
1986年，美国FDA首先批准AZT（齐多夫定）用于治疗艾滋病患者，这是抗艾滋病的第一个药物。
到目前为止，已经相继有多个抗艾滋病药物问世。
据最新统计，目前FDA批准上市的抗艾滋病药物和剂型已经有28种。
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTls）核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世，也是目前开发品种较多的一类药物，临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用，常用品种是齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨，硫酸阿巴卡韦，以及新近开发上市的恩曲他滨等。
齐多夫定（AZT）到上世纪末已在近百个国家临床使用，至今累计销售收入已达40亿美元。
拉米夫定是葛兰素史克公司的又一个产品，1995年11月17日获FDA批准后上市，商品名贺普丁，主要剂型有片剂、口服液，该药是一种胞嘧啶核苷衍生物，尚处于专利保护期内。
此外，百时美施贵宝的产品去羟肌苷，市场已进入较平稳状态，2004年销售额2.74亿美元，比上年增长3％。
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTls)非核苷类逆转录酶抑制剂是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性抑制HIV－1逆转录酶化合物，但对HIV－2无活性。
奈韦拉平是由德国Boehringerlngelheim公司生产的第一个非核苷类逆转录酶抑制剂。
2003年在全球七大医药市场的销售额为4.02亿美元，约占市场份额的5％，成为该公司六大畅销药之一。
但该药物具有可能危及生命的致死性肝毒性危险因素。
依发韦仑（施多宁）与齐多夫定和拉米夫定合用于450例未经治疗的感染者36周，其疗效至少与茚地那韦合用齐多夫定和拉米夫定的疗效相当。
依非韦仑2004年销售额为6.21亿美元。
地拉韦啶（商品名Rescriptor）为Pfizer公司推出的一个非核苷逆转录酶抑制剂。
FDA 于1997年批准其上市。
Rescriptor不能单独使用，须与其他抗HIV药一起使用，因单独使用很快即产生抗药性。
艾滋病毒的抗逆转录病毒治疗
艾滋病毒的抗逆转录病毒治疗艾滋病毒（HIV）是一种感染人类免疫系统的病毒，它通过攻击和破坏免疫系统的CD4+T细胞，导致机体失去对各种感染和肿瘤的防御能力。
在没有有效治疗的情况下，艾滋病毒感染者最终会发展成获得性免疫缺陷综合征（AIDS），这是一种严重的疾病，会导致患者免疫系统崩溃并最终死亡。
随着科技的进步，抗逆转录病毒治疗（ART）已成为治疗HIV感染的主要方法。
抗逆转录病毒药物可以阻止HIV复制及进一步破坏免疫系统，从而将病毒的复制控制在可接受的水平。
这种治疗手段已经显著改善了HIV感染者的生命质量和预后。
抗逆转录病毒治疗通常包括使用多种药物的联合使用，以阻止病毒在体内的复制。
这些药物主要分为核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和蛋白酶抑制剂（PIs）三类。
这些药物通过不同的机制来抑制HIV病毒的逆转录过程，并阻止病毒的复制。
抗逆转录病毒治疗的关键目标是使病毒载量降至不可检测的水平，这可以通过监测患者的血液中的病毒量来实现。
一旦HIV病毒的数量被控制在低水平，患者的免疫系统将得到恢复，并减少感染和并发症的风险。
然而，抗逆转录病毒治疗并非完美，仍存在一些挑战和副作用。
其中一个主要问题是药物依从性。
ART需要患者每天按时服用药物，而即使是一次漏服都可能导致病毒复制重新活跃。
因此，良好的药物依从性对于抗逆转录病毒治疗的成功非常重要。
此外，长期使用抗逆转录病毒药物可能会导致一些副作用，例如胃肠道不适、脂代谢异常以及药物相互作用等。
这些副作用需要监测和管理，确保患者的生活质量得到最大的提高。
除了药物治疗以外，艾滋病毒感染者还应接受全面的医疗护理和支持。
这包括定期监测CD4+T细胞数和病毒载量、接种疫苗、预防并处理并发症等。
此外，心理社会支持也是非常重要的，可以帮助患者应对压力和改善心理健康。
总之，抗逆转录病毒治疗是目前治疗HIV感染的最有效方法之一。
这种治疗方案可以有效控制病毒复制，恢复免疫系统功能，并提高患者的生命质量。
奈玛特韦 利托那韦用法
奈玛特韦利托那韦用法一、药物概述奈玛特韦利托那韦是一种治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物，通常与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于控制HIV感染造成的病情，延长患者的生存期。
它是一种非核苷类逆转录转录酶抑制剂，通过抑制HIV-1的逆转录酶活性，阻断病毒DNA的合成，从而达到抑制HIV复制的目的。
二、适应症奈玛特韦利托那韦主要适用于HIV感染病人，可以作为抗逆转录病毒疗法（ART）的成分之一，用于治疗HIV感染病情，并且在联合用药中能够发挥更好的疗效。
如果在暴露后预防（非职业性接触性暴露和职业性接触性暴露）中使用奈玛特韦利托那韦，也可以减少HIV感染的风险。
三、用药方法1. 剂型奈玛特韦利托那韦通常以片剂形式出现，每片中含有200毫克奈玛特韦和50毫克利托那韦。
2. 用法用量（1）成人用药：通常的用药剂量是口服奈玛特韦200毫克与利托那韦50毫克，每日1次。
（2）使用方法：可以在饭前或餐后服用奈玛特韦利托那韦，建议患者按照医嘱服用药物，并且不要随意更改剂量或服药时间。
3. 注意事项（1）未成年人用药：对于12岁及以上：与成人相同的剂量；对于6至11岁的儿童：根据体重计算剂量，一般每日1次。
（2）肝功能不全：如果患者存在轻度肝功能不全，剂量不需要做出调整；对于中度或者重度肝功能不全患者，则需要根据医生指导调整剂量。
（3）肾功能不全：如果患者存在肾功能不全，根据肾功能状况，可能需要调整剂量。
四、不良反应奈玛特韦利托那韦在使用过程中可能会引起一些不良反应，常见的包括头痛、恶心、腹泻、疲劳、失眠等轻度反应，较为严重的不良反应包括肝功能异常、胰腺炎、乳酸酸中毒等。
在用药过程中，若出现不适症状或者不良反应，应及时告知医生，以便进行处理。
五、特殊人群用药（1）孕妇及哺乳期妇女：奈玛特韦利托那韦对孕妇及哺乳期妇女的安全性尚未得到充分验证，因此在用药前应咨询医生的意见，权衡利弊。
（2）老年患者：老年患者在使用奈玛特韦利托那韦时要谨慎，因为其肾功能和肝功能可能已经受损，需要根据具体情况调整剂量。
HIV-1逆转录酶非核苷类抑制剂MKC分子结合位点的理论研究
２ ｃ ｏｌ ｆ ｏｄＳ ｉ ｃ ｎ ｉ ｎ ｉｅｒ ｇ Ｚ ｅｉ ｇＧ ｎ ｓａ ｇＵ ｉｅｓｙ Ｈ ｎ ｚｏ １０ ５ Ｃ ｉａ ．Ｓ ｈｏ ｏ ｃｅ ｅａ ｄＢｏ ｇｎ ｅｉ ， ｈｊ ｎ ｏ ｇｈ ｎ ｎｖｒｉ ， ａ ｇｈｕ３０ ３ ， ｈｎ ） ｏＦ ｎ ｅ ｎ ａ ｔ
（ ．Ｋ ｙＬ ｂｒｔ ｙｏ ｅ ｉｉａ Ｃ ｅ ｉ ｒ ｆ ａ ｒ ｅｏ ｒｅ ，Ｍｉｉｒ ｆ ｄ ｃｔ ｎｏ Ｃ ｉａ １ ｅ ａ ｏａ ｒ ｆ ｄｃ ｌ ｈ ｍ ｓｙ ０ Ｎ ｔ ａ Ｒ ｓｕｃｓ ｎｓ ｏ ｕ ａ ｏ ｆ ｈｎ ； ｏ Ｍ ｎ ｔ ｒ ｕ ｌ ｔ ｙ Ｅ ｉ
些 理论 基 础 ．
关键词
Ｈ Ｖ一１ １ Ｔ 蛋 白 ； Ｃ 结合位 点 ； Ｆ Ｉ ；Ｒ １ ＭＫ ； ＤＴ
【 中图分类号 ］Ｑ ６． Ｔ ４４７
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编 号】６２－ ５３２０ ）ｌ ０３ — ４ １７－８１ （０９ Ｏ 一 ０７ ０ － －
Ａ Ｔ ｅ ｒ ｔ ａ ｔ ｄ ｆＮｏ — ｕ ｌｏ ｉ ｅ Ｉ ｈ ｂ ｔｒＭＫＣ Ｍｏｅ ｕ ａ ｈ ｏ ｅｉ ｌＳｕ ｙ ｏ ｎ ｎ ｃｅ ｓｄ ｎ ｉ ｉ ｃ ｏ ｌｃ ｌｒ
Ｖｏ ． ８ Ｎｏ １ １１ ．
Ｊｎ ２ ｏ ａ ．Ｏ ９
Ｈ Ｖ一１ 转 录 酶 非核 苷 类抑 制 剂 Ｉ 逆 ＭＫ Ｃ分 子 结 合 位 点 的 理 论 研 究
王 宁。 邓 圣 荣 金 毅 徐 四川 何 耀 莹
10-3抗反转录病毒药
抗反转录病毒药 整合酶抑制药
代表药物 拉替拉韦、多替拉韦 作用机制 抑制HIV整合酶的催化活性，可防治
感染早期HIV基因组共价插入或整合 到宿主细胞基因组上。
抗反转录病毒药 药物相互作用
第十章第三节
抗反转录病毒药
抗反转录病毒药 核苷类逆转录酶抑制药 （抑制HIV的逆转录酶）
代表药物：去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、 齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定。
作用机制：去羟肌苷与自然底物三磷酸脱氧腺 苷竞争，以及掺入至病毒DNA，抑制HIV的 反转录酶，终止DNA链的延长，打断病毒复 制的循环而抗病毒。
抗反转录病毒药 非核苷类逆转录酶抑制药
代表药物
奈韦拉平、地拉韦定、依非韦仑
• 作用机制
奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接结合并通过破坏该酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的 DNA聚合酶的活性。
抗反转录病毒药 蛋白酶抑制药
代表药物 茚地那韦、利托那韦、达芦那韦、沙奎那韦、
洛匹那韦、奈非那韦、安普那韦。 作用机制 抑制纯化的HIV-1和HIV-2蛋白酶 茚地那韦——与蛋白酶的活性部位直接结
依非韦仑是CYP3A4的诱导剂， 与该药合并用药时，可能降低 CYP3A4的底物的其他化合物的 血浆浓度。
抗反转录病毒药 典型不良反应和禁忌
常见不良反应主要有不适、乏力；神经系统如头痛、 眩晕、注意力不集中、周围神经炎；消化系统如恶心、 呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、肝损害；血液系统如血细 胞减少、贫血，还有口炎、皮疹、药疹和变态反应等。 特殊不良反应主要是代谢障碍，包括脂代谢障碍、糖 代谢障碍，其次为骨代谢障碍等。
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物三维定量构效关系
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物三维定量构效关系孟歌;陈芬儿【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2003(013)005【摘要】目的进一步研究6-(1-萘甲基)取代胸腺嘧啶类(HEPT)HIV-1逆转录酶抑制剂的构效关系.方法利用比较分子力场分析方法(CoMFA)对14个新合成的6-(1-萘甲基)取代HEPT类似物进行三维定量构效关系研究;对化合物与HIV-1逆转录酶的非底物结合部分(NNBP)作用情况进行了对接(Dock)研究;并建立了回归方程.结果用模型预测了2个6-(1-萘甲基)取代HEPT类化合物的-logEC50值,结果得以验证.空间立体效应占85.7%,静电立场效应占14.3%.结论对接结果显示:在NNBP中,化合物以蝴蝶双翅形的构象伸展开来,并以芳环与结合腔表面的芳香性氨基酸残基产生疏水性相互作用.6-位引入(1-萘甲基)可显著提高化合物的生物活性,空间效应是影响活性的主要因素,此模型可为进一步的结构优化提供理论指导.【总页数】6页(P254-259)【作者】孟歌;陈芬儿【作者单位】复旦大学化学系,上海,200433;复旦大学化学系,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】O626;R914【相关文献】1.4-(8-羟基-3,6-萘二磺酸-1-偶氮)-1-苯基-3-甲基吡唑啉酮光度法测定钢铁中镁[J], 胡秋芬;马莎;汤丹瑜;尹家元2.基于分子对接的6-萘甲基取代HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂构效关系研究[J], 何严萍;胡海荣;许辽萨;孟歌;范康年;陈芬儿3.1-[(乙氧基)甲基]-6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶的合成 [J], 罗有福;孟歌;陈芬儿4.1-(6-取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪的合成及抗癌作用(Ⅰ) [J], 戴华成;李仁利;王剑锐;王彧;王克勤5.α,α,α-三取代-4-[N-(1-萘甲基)-N-甲基氨甲基]甲苯类化合物的合成及抗真菌活性 [J], 金云海;杨济秋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
艾滋病的“后悔药”——阻断类药物
艾滋病的“后悔药”——阻断类药物阻断类药物是指用于治疗艾滋病的一类药物，主要作用是阻碍HIV病毒在人体内复制和扩散的过程。
这类药物可以有效地控制病情发展，减少HIV病毒对免疫系统的破坏，延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。
阻断类药物主要有三种类型：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和蛋白酶抑制剂（PIs）。
这些药物通过不同的机制，干扰HIV病毒在人体内的复制过程，从而抑制病毒的传播和破坏作用。
核苷类逆转录酶抑制剂是一类模拟人体细胞内的DNA构建材料的药物，它们能够替代逆转录酶酶链在形成病毒基因组DNA链时所需的三磷酸核苷酸，从而抑制病毒的复制过程。
常见的核苷类逆转录酶抑制剂有拉米夫定、阿比卡韦等。
非核苷类逆转录酶抑制剂是一类能够特异性地抑制HIV逆转录酶活性的药物，从而阻止病毒基因组的复制。
这类药物作用速度较快，常见的药物有尼达韦仑、卡文地克等。
蛋白酶抑制剂是一类能够阻断HIV病毒释放成熟病毒颗粒的药物，从而阻止病毒扩散和感染新的细胞。
这类药物作用较为持久，常见的药物有洛匹那韦、卡尔巴韦吉等。
使用阻断类药物治疗艾滋病时，通常采用多种药物联合应用的方式，以增强疗效。
这种联合用药的方案被称为高效抗逆转录病毒治疗（ART）。
ART可以显著降低病毒载量，提高免疫功能，延缓疾病的进展，降低感染风险，同时减少艾滋病的传播。
使用阻断类药物治疗艾滋病也存在一些问题。
长期使用药物可能导致药物抗性的发展，使药物疗效降低。
阻断类药物的使用需要长期、稳定的治疗，对患者的依从性要求较高。
这类药物也有一些副作用，如恶心、呕吐、腹泻等。
患者在接受阻断类药物治疗时需要密切监测病情并应遵循医生的嘱咐。
非核苷类抗逆转录酶抑制剂的肝毒性(上)
相对于其它抗病毒药物如阿巴卡韦及福沙那韦 ， 接受依非韦仑 （ Ｆ 与奈韦拉平 （ Ｖ ） Ｅ Ｖ） Ｎ Ｐ 治疗的病人容易引起过敏反应一在开始治疗几天或几周后即可出现 ＩＥ 这种 由 Ｎ Ｒ Ｉ Ｌ。 Ｎ Ｔ 引起
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的肝脏过敏性炎症可表现为 “ ｒｓ Ｄ ｅｓ综合征” ，即包括皮肤红疹、嗜酸粒细胞增高及其它系统 症状 （ 淋巴结炎、间质性肾炎 、肺炎或肝炎 ） ；或不包括皮肤损害或嗜酸粒细胞升高的相似临 床表现。 Ｆ Ｅ Ｖ引起的肝脏过敏性炎症少于 Ｎ Ｐ 目前由 Ｎ Ｐ引起的特异性肝炎发生率为 ３ Ｖ 。 Ｖ ％， 此外 ， 了并发急性肝功能不全以外 ，多数病例无需停用 Ｎ Ｐ或 Ｅ Ｖ 即能获得临床症状的 除 Ｖ Ｆ
本文拟讨论两种非核苷类药物 （ Ｎ Ｔ ） Ｎ Ｒ Ｉ，即依非韦仑 （ Ｆ Ｅ Ｖ）与奈韦拉平 （ Ｖ ） Ｎ Ｐ ，对 感染 ＨＩ — 成人的肝毒性 。并将依据现有的数据讨论这两种药物相关的急性肝毒性 ，以及两 Ｖ ｌ 种药物产生肝毒性的机制及临床影响的异同点。 非核苷类抗逆转录药物 （ Ⅻ Ｔ ）肝毒性的机制 Ｉ
其它机制 在接受 ＮＮ Ｔ 治疗的病例中， Ｒ Ｉ 为何未出现过敏反应而出现 中毒性肝炎 ， 此机制尚未明了
（ 由于过敏反应也有可能晚于肝炎出现 ） ，临床表现与其它 Ａ Ｔ相关的中毒性肝炎类似 。给 Ｒ 予 Ｎ Ｐ及 Ｅ Ｖ 出现肝毒性的原 因，现有资料结果表明可能为积累效应或剂量依赖性所致。 Ｖ Ｆ
数项对照性研究表明 ， 血浆高浓度的 Ｎ Ｐ与肝毒性有关联 ， Ｖ 但随后有更大样本量及较好设计 方法的研究并不支持这一论 点。最近一项关于 Ｅ Ｖ的研究表明，在治疗 的最初 ６ Ｆ 周其血浆浓
度与转氨酶水平升高有关联 。 Ｎ Ｒ Ｉ Ｎ Ｔ 诱导肝毒性的发生率 现有关于依非韦仑 （ Ｆ Ｅ Ｖ）与奈韦拉平 （ Ｖ Ｎ Ｐ）引起肝脏毒性的发生率数据较为广泛 ， 均来自于临床研究及队列研究。数据显示 Ｎ Ｐ比 Ｅ Ｖ更容易引起肝脏毒眭。比较这两个药 Ｖ Ｆ 物引起肝脏副作用可发现，Ｅ Ｖ引发重度肝脏转氨酶升高 （ Ｅ 的发生率为 卜８ 而 Ｎ Ｐ Ｆ Ｉ ） Ｌ ％， Ｖ
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展(待续)
ｉｈ ｂｔｒ ｅｅｒ ｖｅ ｄ ａ ｃ ｒ ｉ ｇｔ ｈ ｍｉａ ｔｕ ｔｒ ｙ ｅｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ ｎ ｉｉｏｓｗ ／ ｅ ｉｗｅ ｃ ｏ ｄｎ ｏｃ ｅ ｃ ｌｓｒ ｃｕ ｅｔｐ ｎ ｔｉ ａ ｅ ．
［ ｙｗｏ ｄ 】 ｄ ｃｎ ｌ ｈ ｍｉ ｒ； ｎ ｉＡＩ ｓＤ ｕ ； Ｖ－ Ｔ Ｎ ｎ ｕ ｌ ｓｄ ｓ Ｅ ｚ ｍｅｉ ｈｂｔｒ Ｋｅ ｒ ｓ Ｍｅ ｉｉａ ｅ ｓ ｙ Ａ ｔ ｃ ｔ － Ｄ ｒ ｇ ＨＩ １Ｒ ； ｏ ｎ ｃｅ ｉｅ ； ｎ ｙ ｉ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ
０
ｔ ｎｃｉｔｓ ， Ｔ在 完 成 ＲＮ 指 导 的 Ｄ Ａ 合 成 、 Ｎ 水 解 ｒ ｓｒ ａｅ Ｒ ） ａ ｐ Ａ Ｎ ＲＡ 反 应 和 Ｄ Ａ 指 导 的 Ｄ Ａ 合 成 过 程 中起 着 十 分 重 要 的作 Ｎ Ｎ
用 。 因此 ， Ｖ １逆 转 录酶 是 抗 Ｈ Ｖ／ Ｉ ＨＩ 一 Ｉ Ａ ＤＳ药 物 设 计 的 一个 重 要 生 物靶 点 。目前 市 场 上 出 现 的 以 ＨＩ １逆 转 录酶 为靶 Ｖ一 点 的药 物 按作 用 机制 和 化 学 结 构可 分为 核 苷 类 逆转 录 酶抑 制 剂 ｆｕ ｌｏｉ ｅ ｅ ｅｔ ｎｃｉｔ ｅｉｈｂｔｒ， Ｒ Ｉ） 非 ｎ ｃｅｓ ｅ ｒ ｖｒ ｒ ｓｒ ａ ｎ ｉｉ ｓ Ｎ Ｔｓｍ和 ｄ ｓ ａ ｐｓ ｏ 核 苷类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 ｆ ｏｎ ｃｅｓ ｅ ｒｖｒｅ ｔ ｎｃｉｔｓ ｎ ｎ ｕ ｌｏｉ ｅｅｓ ｒ ｓｒ ａｅ ｄ ａ ｐ ｉｈｂｔ ｓＮＮ Ｔ ｓ ｎ ｉｉ ｒ ， Ｒ Ｉ） ｏ ￣。 Ｎ Ｒ Ｉ 与 核苷 类 化 合物 不 同 ， 糖环 部 分为 开链 结 构 ， Ｎ Ｔｓ 其 因为缺少 ５ 一 羟基 ， ’位 不能 进行 磷 酰化 ， 不参 与 Ｄ Ａ合成 ， Ｎ 它 们和 Ｒ Ｔ相 互 作用 的机 制 不 同 于 Ｈｌ 一 Ｒ Ｉ。而 是通 过 与 Ｖ １Ｎ Ｔ ｓ Ｈ Ｖ １Ｒ Ｉ 一 Ｔ的非底 物结合 部 位结 合 间 接 影 响非 底 物结 合 部 位
艾滋病：抗逆转录病毒治疗
艾滋病：抗逆转录病毒治疗自从1981年艾滋病被发现以来，全球医学界对其进行了广泛的研究和探索。
经过几十年的努力，抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy，简称ART）成为目前治疗艾滋病的主要手段。
我将在本文中从治疗原理、药物分类、治疗方案以及我国抗艾事业的发展等方面进行详细阐述。
一、治疗原理抗逆转录病毒治疗是利用逆转录病毒酶（Reverse Transcriptase，简称RT）的抑制剂，阻止病毒在人体细胞内复制和繁殖，从而达到控制艾滋病病毒（HIV）数量、延缓疾病进展的目的。
治疗艾滋病的关键在于长期、规律、联合用药，使病毒载量降低到检测不到的水平，同时提高免疫系统的功能。
二、药物分类1. 逆转录酶抑制剂（NRTIs）：如拉米夫定、司他夫定等，通过抑制逆转录酶的活性，阻止病毒复制。
2. 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）：如依非韦伦、奈韦拉平等，通过与逆转录酶的结合，降低其活性。
3. 整合酶抑制剂（INIs）：如雷特格韦、多替拉韦等，阻止病毒整合到人体基因组中。
4. 融合抑制剂（FIs）：如恩曲他滨、替诺福韦等，阻止病毒与人体免疫细胞表面的CD4受体结合。
5. 蛋白酶抑制剂（PIs）：如洛匹那韦、达芦那韦等，抑制病毒复制过程中产生的蛋白质 maturation。
三、治疗方案抗逆转录病毒治疗方案根据患者的病情、病毒载量、 cd4+ 细胞计数等因素制定。
治疗初期，医生会根据患者的情况选择两种逆转录酶抑制剂和一种其他类药物（如整合酶抑制剂、融合抑制剂或蛋白酶抑制剂）联合使用。
随着治疗进程的推进，医生会根据患者的病毒载量、 cd4+ 细胞计数等指标调整药物组合。
治疗艾滋病的目标是让病毒载量降至检测不到的水平，同时提高cd4+ 细胞计数，恢复免疫系统的功能。
患者需长期、规律、联合用药，不能随意中断或更换药物，以免病毒产生耐药性，导致治疗效果下降。
四、我国抗艾事业的发展我国抗艾事业仍面临诸多挑战，如病毒耐药问题、患者依从性不高、药物供应不足等。
抗病毒药的分类
核苷类核苷由碱基和糖两部分组成。
由五种天然碱基（A，Ｃ，Ｔ,Ｕ,G）中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷,若通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成的核苷称为人工合成核苷,则这些人工合成核苷就有可能成为天然核苷的抑制剂,抑制病毒或宿主细胞的DNA或ＲNA聚合酶活性,阻止DNA或RNＡ的合成，杀灭病毒。
核苷其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。
1．非开环核苷类核苷类抗病毒药物通常需要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制。
齐多夫定(Ｚidovudine）为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代,它可以对能引起艾滋病的HIV和T细胞白血病的ＲNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。
齐多夫定进入HＩV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷:酸化,生成5′-三磷酸化齐多夫定而发挥作用。
齐多夫定对光、热敏感,所以齐多夫定应在15～25℃以下避光保管。
齐多夫定胃肠道吸收较好，口服生物利用度为60％～70%,半衰期约为1 h,在机体组织和脑脊液中较高。
齐多夫定进人体内后,经肝脏首过代谢后，快速与葡糖醛酸结合生成５′-氧葡糖醛酸苷代谢物，此代谢物血浆清除半衰期与齐多夫定相似，但没有抗HIV作用。
另一个代谢产物为3′-氨基-3′-脱氧胸苷,其血浆中浓度很低,可能与骨髓抑制毒性有关。
齐多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有30%～４０%出现严重贫血和粒细胞减少，需定期进行输血。
司他夫定（Stａvｕｄine）为脱氧胸苷的脱水产物,引入2′，3′-双键,是不饱和的胸苷衍生物。
司他夫定对酸稳定，口服吸收良好，血浆半衰期比较短，为1－２ｈ,大量的药物以原型从尿中排泄。
司他夫定作用机制和齐多夫定相似，进人细胞后,在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯,从而达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。
成人及青少年的抗逆转录病毒治疗
成人青少年 WHO HIV感染分期
临床Ⅰ期
无症状期 全身淋巴结肿大 生活质量评分1级：无症状、活动正常
临床Ⅱ期
体重下降, <原来体重的10% 轻度皮肤粘膜表现（脂溢性皮炎、痒疹、指甲真菌
肝功能异常者的ART
ART期间出现肝功能异常 ALT＞400U/L，停止ART，查找原因 ALT 200-400U/L，继续ART，查找肝损害 的原因，监测ALT及临床表现
ART疗效的判定
临床指标：排除免疫重建综合征，症状改 善，没有新的机会性感染或原有的机会性 感染不再复发
免疫学指标：CD4计数逐渐上升 病毒学指标：病毒载量下降，4-6个月内病
ARV药物的作用机制
ART的发展史
第一阶段：1987年AZT问世，单一治疗对HIV的 复制起到一定的抑制作用，但是几乎100%的服 药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹
第二个阶段：90年代中期使用2个NRTIs治疗病 人，作用时间更长，但是仍不能长期维持疗效
第三阶段：90年代中后期应用三药联合疗法， 可以使 HIV-RNA在血浆中达到检测不出的水平， 并可长期维持疗效
12 小时
liquid
我国目前可免费提供的药物
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）
齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（DDI）、拉米夫 定（3TC）、司他夫定（D4T）
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)
奈韦拉平（NVP）、依非韦仑（EFV）
蛋白酶抑制剂(PI)
克力芝（ 洛匹那韦/利杜那韦 ，Kaletra）
抗病毒治疗的目标
抑制病毒复制：使之达到检测不出的水平 修复免疫力 降低HIV感染相关疾病的发病率和死亡率 提高病人生活质量，延长病人生命
抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展
抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展一、综述自1981年人类首次发现艾滋病病毒(HIV)以来，抗艾滋病药物的研究和开发取得了显著的进展。
然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，导致许多患者出现耐药现象，这使得抗艾滋病药物的研发面临巨大的挑战。
为了应对这一问题，研究者们开始寻找新的靶标和抑制剂，以提高抗艾滋病药物的有效性和降低耐药风险。
本文将对近年来在抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂方面的研究进展进行综述。
首先研究人员发现了一类与HIV复制过程密切相关的酶，即逆转录酶。
这些酶在HIV病毒的生命周期中起着关键作用，因此针对这些酶的药物具有很高的潜在疗效。
目前已经发现了多种针对逆转录酶的小分子抑制剂，如NNRTI(非核苷类反转录酶抑制剂)、PI(蛋白酶抑制剂)和TI(整合酶抑制剂)等。
这些药物在实验室和动物实验中都表现出了良好的抗HIV活性，为后续临床试验提供了有力支持。
其次研究人员还关注到HIV病毒表面的gp120gp41受体复合物。
这一复合物是HIV病毒进入宿主细胞的关键环节，因此针对这一复合物的药物具有很大的潜力。
近年来研究人员发现了一种名为CCR5的蛋白质，它能够诱导gp120gp41受体复合物与CD4阳性细胞表面的MHCII分子结合，从而促进病毒的侵入。
因此CCR5拮抗剂被认为是一种潜在的抗艾滋病药物。
虽然目前尚未实现CCR5拮抗剂的临床应用，但已有研究表明其具有良好的安全性和抗HIV活性。
此外研究人员还在寻找其他可能的抗艾滋病药物靶标，例如研究人员发现，一些非经典途径参与了HIV病毒的生命周期，如病毒颗粒装配、释放和感染等过程。
因此针对这些非经典途径的药物也具有潜在的抗HIV活性。
目前已经发现了一些针对非经典途径的小分子抑制剂，如NS34A蛋白酶抑制剂等。
抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究取得了一系列重要进展。
然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，仍需要进一步的研究来验证这些新靶标和抑制剂的安全性和有效性。
药物化学中的抗艾滋病病药物研究
药物化学中的抗艾滋病病药物研究药物化学中的抗艾滋病药物研究艾滋病是由人体内感染人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的一种严重的免疫缺陷疾病。
目前，艾滋病已成为全球范围内的重大公共卫生问题，给人类的生命和健康带来了严重威胁。
为了有效控制和治疗艾滋病，药物化学领域一直在致力于研究和开发抗艾滋病药物。
本文将介绍药物化学中的抗艾滋病药物研究的进展和挑战。
一、背景与意义随着艾滋病疫情的加剧，抗艾滋病病毒药物研究变得尤为重要。
抗艾滋病药物的研发可以有效控制病毒复制和进一步传播，提高患者的生活质量和预后。
因此，药物化学中对抗艾滋病病毒的研究具有重要的科学意义和社会意义。
二、抗艾滋病药物的研究进展1.核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂是目前抗艾滋病药物研究的重点和主力。
这类药物通过干扰病毒的逆转录酶活性，阻断病毒的复制和扩散。
经过不断研究和进化，已经开发出多种有效的核苷类逆转录酶抑制剂，如拉米夫定、阿比卡韦等。
这些药物已广泛应用于临床治疗，并取得了良好的效果。
2.非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂是另一类重要的抗艾滋病药物。
与核苷类逆转录酶抑制剂相比，非核苷类逆转录酶抑制剂通过与逆转录酶结合并抑制其活性，从而达到抗病毒的效果。
目前已经开发出一些有效的非核苷类逆转录酶抑制剂，如尼拉韦林、依非韦伦等。
这些药物可与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用，提高治疗的效果。
3.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂是抗艾滋病药物研究中的新兴领域。
病毒的蛋白酶在病毒的复制过程中起到了关键作用，因此抑制蛋白酶的活性可以有效防止病毒的复制和传播。
目前，已经有一些蛋白酶抑制剂开始进入临床试验阶段，展现出潜在的应用前景。
三、抗艾滋病药物研究的挑战1.耐药性随着抗艾滋病药物的广泛应用，耐药性逐渐成为制约艾滋病治疗效果的重要因素。
病毒的变异性和复制速度快导致了药物的选择压力，从而促使病毒进化产生耐药突变。
因此，耐药性的监测和防控成为抗艾滋病药物研究中的重要课题。
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SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的 SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流 感也给人们带来了威胁
目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药 物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用 仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵 袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临 床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主 的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物 应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无 明显伤害。
碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其 结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962
年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物:
O R
HN
ON HO O
R=CH3 I
CF3 C2H5 CH3 CHCH3
胸 腺嘧 啶 核苷 碘 苷 (1) 曲 氟尿 苷 (2) 依 度 尿 苷 (3)
依 培 夫定(4)
一、抗疱疹病毒药物 (Anti-herpes Virus Agents)
人类疱疹病毒，属DNA病毒，主要有单纯疱疹病 毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒 （VZV）、爱泼司坦-巴尔病毒（EBV）、巨细胞病毒 （CMV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）等。
疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生 殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠 炎和脑炎等。
阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强 300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶 （TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒DNA 的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药 物，毒性低。
1981年上市，在60多个国家销售，有6种制剂，是销 售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病 毒谱窄。
NH2 X
HN
O X
HN
ON HO
O F
ON HO
O
OH
OH CH2
NH2 X
HN
ON HO O
OH CH2
X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5, CH=CH2
CH=CHBr
10
11
12
将3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。
核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得 异核苷15，稳定性好，对HSV活性高。
HO
CH=CHBr 溴 夫定 (5)
作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制DNA聚合 酶，阻碍病毒DNA的合成。
， 阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）
和依巴他滨（8）先后上市
对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制
作用，但选择性较差 。
NH2 N
NH N
NH2 I
早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病 毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如 碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。
随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的 发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解 病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的 靶点。
根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高 通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰， 毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根 据其适应症，可分为： 一、抗疱疹病毒药物 二、抗免疫缺陷病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗呼吸道病毒感染药物。
N
O
HN
N
O
HN
N
O
HN
N
NN
O
RO
HO
H2N
N
N
HO
O
H2N
NN O
HO
H2N
N
N
HO
OH
OH
OH
16 R=HH
18
H
O
17 R= P(OH)2
19
20
腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现
核糖的2和3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦 （18）更昔洛韦（19）和喷昔洛韦（20）。
抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类
（一）核苷类
核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。
O
HN
ON HO
O
O
HN
ONON HO
O
HO
OH
HO
HO
OH
尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷
NH2
N
N
NN
HO O
O
HN
N
H2N
N
N
HO
O
HO
OH
HO
OH
腺苷
鸟嘌啉核苷
1、嘧啶类
为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦 （21） 、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（23）
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、 和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世 界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。
但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行； 而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对 人有致病性的病毒达1200多种
近年来发病率最高、危害性最大的是：
人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS） 和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。
O
O
O
Br
X
HN
HN
Br HN ON
O
N O
OH O
N
X= Cl, Br, I HO
O OH
O
O
13
O
14
OH
15
2、嘌呤类
阿糖腺苷（16）从链霉菌的培养液中提取，对HSV和VZV等有明显活 性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水 中溶解度大，可供静脉或肌肉注射
NH2
N
N
O Br
HN
ON
HO O HO
N
HO O O
ON HO O
ON HO O
HO
HO
HO
HO
OH
6
7
8
9
尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很强的抑制疱症病毒作 用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用5－ 氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。
核糖的改造
尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的类似 物如10，11，12对多种DNA病毒有强效 但细胞毒性大。
第10章 抗病毒药物 (Antiviral Agents)
病毒： 是一种非细胞型微生物，最小的生命单 位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核 酸(RNA)，外壳是蛋白质。
病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞
内增殖，并将遗传信息传递给子代。
病毒分成DNA病毒和RNA病毒两大类。
病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染 病由病毒引起。