间充质干细胞PPT课件

MSCs具有向恶性肿瘤趋化的特性
肿瘤微环境中趋化因子、生长因子等均参与诱导 MSCs的募集或归巢。
主要步骤： ①MSCs附着于血管内皮 肿瘤组织中TNF-α表达上调使MSCs的黏附分子VCAM-1呈 高表达，促进MSCs黏附于血管内皮细胞。 ②肿瘤部位趋化因子高表达 肿瘤组织中趋化因子SDF-1、CXCL7、CXCL6、CXCL5 等呈高表达，吸引MSCs定向迁移至病灶处。
4、肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）
1994 年Lapidot等发现人急性髓性白血病(AML) 部分细胞具有干细胞的表面标志 CD34+/CD38-。
1997年Bonnet等在AML中分离出极少数具有 CD34+/CD38-表面标志、成瘤性较强的一类细胞。
2003年Hajj首次分离出表型为CD44+/C瘤干细胞的 存在。
间充质干细胞
研究发现从人脐带中分离出的hUCMSC, 其细胞含量、增殖能力均优于BMSC，经多 次传代扩增仍能保持旺盛功能。它不表达或低 表达免疫排斥相关标记（MHC I类分子呈低表 达，不表达MHC II类分子），免疫原性比BMSC 低，且取材方便，无伦理学争议，是目前较为理 想的再生医学干细胞治疗的种子细胞之一。
hUCMSC
BMSC
（von Kossa-staining）
Bone nodules were typically observed in hUCMSC cultured under osteogenic conditions by week 3, whereas by week 5 of osteogenic culture, bone nodules were detected in BMSC cultures.
如通过过表达增加MSCs分泌IL-12、IL-2、TSP-1、 IFN-α、 IFN-β、 IFN-γ等抗瘤因子，能有效抑 制肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡，从而增加实验动 物的存活率。
利用表达有胞嘧啶脱氨酶的MSCs迁移聚集于肿瘤 部位后，通过此酶的转化作用使注入体内无毒的 前药5-FC(5氟胞嘧啶）转化形成5-FU，在肿瘤部 位发挥抗癌作用。
MSCs在肿瘤靶向治疗中的研究与应用
• 通过不同的细胞因子和受体水平的变化，调节
MSCs的迁移速率和方向，而追踪肿瘤细胞在 肿瘤原发及转移部位的迁移、聚集。
• 应用细胞工程技术将MSCs改造成为各种抗肿瘤
成分的载体，使其能携带抗癌细胞因子、溶瘤病 毒、抗肿瘤药物纳米微粒、抗癌药物前体转化因 子等成分，在其注入实验体后迁移至肿瘤原发 灶或转移灶并释放目的成分，抑制肿瘤的生长。
① 在正常的细胞培养条件下具有贴壁性； ② 不表达造血细胞表面标志：如CD45、CD34、
CD14或CD11b、CD79a或CD19和HLA-DR； 表达CD73、CD90、 CD105、CD29和CD44等； ③ 在特定条件下，细胞可在体外分化为成骨细胞、 脂肪细胞以及软骨细胞。
MSCs的生物学特性
➢ MSCs具有多向分化和再生潜能---➢MSCs具有低免疫原性及免疫调节功能
• 表达低水平的MHC-I 类分子； 不表达MHC-II类分子及共刺激分子，如CD40、CD80、 CD86和CD40L等，能免于NK细胞介导的细胞溶解。
• 调节T细胞的活化和增殖来调控免疫应答，可预防 和治疗移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。
多向分化能力
恶性胶质瘤标本及细胞株U251中CD133+细胞可分 化为神经元和星形胶质细胞；CSC还能分化为血管 内皮细胞；
MSCs 分泌多种细胞因子，包括生长因子、趋 化因子、黏附分子等，并通过这些因子调节细 胞外环境、诱导细胞归巢。
迁移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作 用。 如SDF-1（基质细胞衍生因子-1） /CXCR4、
MCP1/CCR2、HGF （肝细胞生长因子）/c-Met、 VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFR、等。
➢ 肿瘤干细胞（CSC）是肿瘤组织中存在的极少
量具有自我更新、无限增殖能力和强致瘤性的一 类干细胞 ，它在肿瘤发生、耐药、复发、侵袭 和转移中发挥着重要作用。
不同肿瘤类型的CSCs表面标志物
CD15
CSCs的生物学特性
自我更新
CSCs具有无限增殖能力，通过自我更新维持肿瘤 的持续生长，CSCs积累了所在肿瘤的基因突变， 正是这些基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃 至转移、扩散。
hUCMSC
BMSC
（oil red O staining）
More lipid-positive cells were seen in hUCMSC cultures than BMSC cultures grown in adipogenic conditions.
MSCs的生物学特点：
➢国际干细胞治疗学会提出人MSCs至少具有3个特征:
利用MSCs 的特性，通过细胞载药的形式可以实 现紫杉醇等经典小分子抗肿瘤药物的主动靶向效 果以提高疗效。
如极具侵袭性的脑多形性胶质母细胞瘤，肿瘤易 扩散至周围脑实质细胞，现有的药物难以实现 有效靶向。利用MSC 的肿瘤靶向及寻找转移灶 的特性，可使用基因修饰的MSC 作为手术后的 佐剂，清除残余肿瘤细胞及迁移的瘤细胞。
MSCs靶向治疗存在的风险
异位的组织分化
定植于肾脏的MSCs可能分化为脂肪细胞使肾小球出现 脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样的病灶。
免疫抑制作用 MSCs的恶性转化、促瘤因子的分泌可能
影响和促进肿瘤的生长和转移。
• 目前，关于MSCs是否具有抗肿瘤效应仍 存争议。有研究者认为：鉴于MSCs在肿 瘤发生发展过程中的不确定性，目前将其 应用于恶性肿瘤的药物研发还为时过早。
➢MSCs可产生相应的生长因子和细胞因子促进组
织损伤的修复
如产生骨形成蛋白1促进 骨、肌腱、软骨的损伤修复； 促血管再生因子可用于缺血性疾病的治疗
➢ MSCs定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）
体内植入的MSCs在损伤组织局部微环境的作用 下，穿越血管内皮细胞，迁移定位于损伤部位并
分化为相应的组织细胞参与组织修复。