青霉素发酵的代谢控制 内容摘要
青霉素发酵过程优化控制问题及方法研究1
青霉素发酵过程优化控制问题及方法研究1）吴树坤(生物与化学工程学院 2012级生物工程 201210902029) 摘要：本文总结了各种过程优化控制方法的特点及其在青霉素发酵过程优化控制中的应用情况，指出了目前青霉素发酵过程建模和优化控制中存在的主要问题，并在对青霉素发酵过程复杂性进行分析的基础上提出了解决方法。
关键词：青霉素发酵过程，建模方法，优化控制1 引言目前，青霉素是世界各国需求量最大的抗生素，主要是通过微生物发酵法进行生产。
高成本和高能耗是其生产的特征，生产成本中，发酵部分占80％以上。
青霉素发酵过程的控制是在对生产菌的环境条件和代谢变化参数测量的基础上，结合代谢调控的基础理论进行，使产生菌的代谢变化沿着最佳的轨迹进行i以较低的能量和物料消耗生产更多的青霉素[1]。
因此，为了提高青霉素的产量，降低生产成本，对青霉索发酵过程进行优化控制就显得格外重要。
为了对青霉素发酵过程进行优化控制，提高产物产率，研究人员进行了大量的研究，并取得了很好的效果。
与青霉素生产初期相比，青霉素发酵的效价提高了1000多倍，平均生产率提高了40多倍，成本下降了90％[2]。
但由于青霉素是微生物的次级代谢产物，微生物发酵的生化反应过程机理复杂，表现出的动态行为复杂多变，使得目前的各种研究仍存在很大的局限性。
近年来，过程优化控制方法得到了较快的发展。
其在各个生产领域的应用也越来越广泛。
为了更好地对青霉素发酵过程进行优化控制，下面对各种优化控制方法的特点及其在青霉素发酵过程中的应用情况作一介绍，在此基础上指出目前青霉素发酵过程建模和优化控制中存在的主要问题，最后结合对青霉素发酵过程复杂性的分析指出解决途径。
2 青霉素发酵生产中的优化控制问题间歇补料批处理方式是目前我国青霉素生产最主要的生产方式，它在发酵开始时一次加入基础料，在发酵过程中不断流加营养物质，发酵终止时一次移走产物。
在青霉索分批发酵过程中，分泌期产生的青霉素约占总量的70％～80％。
实验二青霉素发酵综合实验
实验二青霉素发酵综合实验（七）发酵罐的操作及控制[实验目的]1、学习发酵过程中发酵控制、取样、流加等一般操作过程。
2、了解和学习自动发酵罐的操作过程和注意事项。
[实验原理]一、发酵控制（一）发酵温度的控制1、一般来说，接种后应适当提高培养温度，以利于孢子的萌发或加快微生物的生长、繁殖，而且此时发酵的温度大多数是上升的。
随着发酵液的温度逐渐上升，发酵液的温度应该控制在微生物的最适生长温度；到主发酵旺盛阶段温度的控制可比最适生长温度低些，即控制在微生物代谢产物合成的最适温度；到发酵的后期，温度出现下降的趋势，直至发酵成熟即可放罐。
2、工业发酵过程一般无须加热，因为释放的发酵热常常超过微生物的最适生长温度，所以需要冷却阶段较多。
通常是利用发酵罐的热交换装置进行降温（如采用夹套或蛇形管进行调温），冬季发酵时空气还需进行加热处理，以便维持发酵的正常温度。
（二）发酵pH值控制首先应根据不同微生物的特性，不仅要控制原始培养基的pH值，而且在整个发酵过程中，必须随时检测pH值的变化情况，根据发酵过程中的pH值变化规律，选用适当的方法对pH值进行调节和控制。
在实际生产中，调节和控制pH值的方法主要有以下几种。
1、调节培养基的原始pH值，或加入缓冲溶液（如磷酸盐）制成缓冲能力强、pH值变化不大的培养基，或使眼泪和碳源的配比平衡。
2、在发酵过程中加入弱酸或弱碱经行pH值调节，进而合理的控制发酵条件；也可通过调整通风量来控制pH值。
3、如果仅用酸或碱调节pH值不能改善发酵情况时，进行补料是一个较好的办法，它既可调节培养基的pH值，又可补充营养，增加培养液的浓度和减少阻遏作用，进一步提高发酵产物产率。
4、采用生理酸性铵盐作为氮源时，可在培养液中加入碳酸钙来调节pH值。
但是碳酸钙的加入量一般都很大，在操作上很容易引起染菌。
因此，此方法在发酵过程中应用布氏太广。
5、在发酵过程中根据pH值的变化可用流加氨水的方法来调节，同行又可把氨水作为氮源供给。
青霉素发酵原理
青霉素发酵原理青霉素是一种重要的抗生素，它的发酵生产一直是人们关注的焦点。
青霉素发酵是利用青霉菌在发酵过程中产生青霉素，是一种生物技术生产方法。
青霉素的发酵原理是指在适当的条件下，青霉菌在发酵罐内进行代谢过程，产生青霉素这种有益的化合物。
下面我们将详细介绍青霉素发酵的原理及其相关知识。
首先，青霉素发酵的原理是基于青霉菌的生物代谢过程。
青霉菌是一种真菌，它在适宜的温度、pH值和营养物质条件下，能够进行生长和繁殖。
在发酵罐内，青霉菌通过吸收培养基中的营养物质，进行代谢活动，产生青霉素。
这个过程是一个复杂的生物化学反应过程，需要严格控制发酵条件，以保证青霉菌的生长和代谢活动。
其次，青霉素的发酵过程中，需要控制好发酵罐内的温度、pH值和氧气供应等因素。
温度是影响青霉菌生长和青霉素产生的重要因素，一般控制在28-30摄氏度之间。
pH值的控制也很关键，一般在发酵初期保持在酸性条件下，随着青霉素的产生逐渐转变为中性或微碱性。
此外，氧气的供应也要适量，以保证青霉菌的呼吸代谢和青霉素的产生。
青霉素的发酵原理还涉及到青霉菌的代谢途径和酶系统。
青霉菌在代谢过程中，需要通过不同的代谢途径，从培养基中吸收营养物质，合成青霉素的前体物质，最终产生青霉素。
这个过程中涉及到多种酶的参与，酶是生物体内催化生物化学反应的蛋白质，起着至关重要的作用。
总的来说，青霉素的发酵原理是一个复杂的生物化学过程，需要严格控制发酵条件，保证青霉菌的生长和代谢活动。
青霉素的发酵生产是一个重要的生物技术生产方法，对于青霉素的产量和质量都有着重要的影响。
通过对青霉素发酵原理的深入研究，可以进一步提高青霉素的产量和质量，促进青霉素的发展和应用。
希望通过本文的介绍，能够对青霉素发酵原理有一个更加深入的了解。
针对青霉素发酵过程精细化控制
针对青霉素发酵过程精细化控制青霉素是一种重要的抗生素，主要是通过微生物发酵法进行生产。
生产成本中，发酵部分占80%以上。
在青霉素发酵的过程中，影响发酵生产水平的因素主要为菌种生产能力和控制力度。
但由于青霉素是微生物的次级代谢产物，青霉素发酵过程是微生物、化学和工程等学科的理论和技术的综合利用，其生化反应过程机理复杂，表现出的动态行为复杂多变，控制其发酵过程必然是比较复杂的。
种子质量、温度、pH值、溶氧、培养基中碳源、氮源、硫源、前提物质苯乙酸等因素影响青霉素发酵，使得青霉素的发酵过程变得复杂而难以控制。
因此，要想顺利的进行青霉素发酵的工作，就要对发酵过程进行精细化的控制，保障青霉素的整体发酵水平。
本文根据生产实践就青霉素发酵过程精细化控制进行了简要的探究。
标签：青霉素；发酵；精细化控制青霉素发酵从出现至今已经有60余年的历史，青霉素发酵水平随着菌种筛选与改造、自动化水平及工艺控制日渐成熟水平的提高而得到显著的提高。
菌种的生产能力不断提高是青霉素发酵水平提高的最主要的因素。
然而想要发挥出菌种的最大生产能力，主要还是在于对发酵过程的控制，青霉素发酵过程的控制是在对生产菌的环境条件和代谢变化参数测量的基础上，结合代谢调控的基础理论进行，使产生菌的代谢变化沿着最佳的轨迹进行，以较低的能量和物料消耗生产更多的青霉素，因此，为了提高青霉素的产量，降低生产成本，对青霉素发酵过程进行过程进行精细化控制就显得格外重要。
1.1菌种：点青霉菌（哈药集团制药总厂生产用菌种）。
1.2设备：种子罐，15m3；发酵罐，100 m3。
2主要控制参数2.1种子罐：发酵温度27±1℃，空气流量1：0.5～1.0，种子罐周期66—72h。
2.2发酵罐：发酵温度60h前，27℃；60～160h，25℃；160 h后，22～24℃。
空气流量1：0.6～1.2，pH值控制在6.45～6.55，发酵周期200h，发酵过程中连续补入葡萄糖、苯乙酸钠、硫铵、氨水、消沫剂。
【代谢调控学】第七章 抗生素的代谢
（2）优先合成的转换：渗漏缺陷型 的选育
高丝氨酸渗漏突变株（HomL）
高丝氨酸脱氢酶（HD）活性下降，但不完 全丧失，代谢流发生变化，由原来优先合成 Hom（即Met 和Thr ）方向转到合成lys， Met 和Thr 只是少量合成，不足以引起对AK的协同 反馈抑制，lys得以积累。
止。
葡萄糖
磷酸烯醇丙酮酸 ①
丙酮酸
草酰乙酸 ②
乙酰CoA
天冬氨酸
柠檬酸
α-酮戊二酸 ③
反馈抑制 增强反馈抑制
优先合成
谷氨酸
逆转反馈抑制
二、赖氨酸发酵 出发菌株的选择 — 代谢调节比较简单的细菌（如黄色短杆菌、谷氨酸棒杆菌、
乳糖发酵短杆菌等）
赖氨酸生产菌的育种途径
1、切断支路代谢：
切断或减弱合成Met 和Thr的分支途径
天冬氨酸激酶Ⅱ 蛋氨酸（ R）
天冬氨酸激酶Ⅲ 赖氨酸（ E+R） 2、谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌中的代谢 调节机制
天冬氨酸族 （谷氨酸棒
杆菌）
E
二氢吡啶二羧酸 酸
R
六氢吡啶二羧酸
二氨基庚二酸
赖氨酸
天冬氨酸
4-磷酸天冬氨酸
天冬氨酸半醛 E,R
同型丝氨酸
E,R O-琥珀酰同型丝氨酸
胱硫醚 R 同型半胱氨酸 R
DOCPC羟化酶 脱乙酰头孢菌素C (DCPC)
DCPC乙酰转移酶
头孢菌素C (CPC)
(1)前体物质：
α-氨基己二酸、半胱氨酸、缬氨酸 （2）共同中间体： α-氨基己二酰半胱氨酰缬氨酸的三肽
发酵控制
青霉素的发酵控制方案姓名：学号：专业：生物化工指导教师：郭学武青霉素的发酵控制方案青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。
1.生产菌株：青霉菌2.生产特性：青霉菌属多细胞，营养菌丝体无色、淡色或具鲜明颜色。
菌丝有横隔，分生孢子梗亦有横隔，光滑或粗糙。
基部无足细胞，顶端不形成膨大的顶囊，其分生孢子梗经过多次分枝，产生几轮对称或不对称的小梗，形如扫帚，称为帚状体。
分生孢子球形、椭圆形或短柱形，光滑或粗糙，大部分生长时呈蓝绿色。
有少数种产生闭囊壳，内形成子囊和子囊孢子，亦有少数菌种产生菌核。
菌体的生长发育：①分生孢子的Ⅰ期；②菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪小颗粒产生为Ⅱ期；③原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累贮藏物为Ⅲ期；④原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、小空泡为Ⅳ期；⑤脂肪粒消失，形成大空泡为Ⅴ期；⑥细胞内看不到颗粒，并有个别自溶细胞出现为Ⅵ期。
其中Ⅰ～Ⅳ期称为菌丝生长期，菌丝的浓度增加很多，但产生的青霉素较少，处于该时期的菌丝体适用于做发酵种子。
Ⅳ～Ⅴ期是青霉素分泌期，此时菌丝体生长缓慢，并大量生产青霉素。
3.主要控制参数：培养基：碳源：葡萄糖母液和工业用葡萄糖氮源：玉米浆、花生饼粉、麸质粉、玉米胚牙粉、尿素前体：苯乙酸、苯乙酰胺作为前体，具有毒性，任何时候浓度不能大于0.1%无机盐：S和P Ca Mg K 钾30% 钙20% 镁41% 铁离子铁离子对细胞具有毒害作用加糖控制丝：残糖控制在0.6%左右，PH上升以后开始加糖。
加糖控制：0-72小时0.6-0.8% 72小时放罐0.8-1.0% 加糖率每小时0.07-0.15% 每两小时加一次球：当Ph高于6.5，约20之后开始加糖，根据PH高低酌情。
青霉素发酵操作规程
青霉素发酵操作规程青霉素是一种广泛应用于临床医学的抗生素，其生产主要依赖于霉菌发酵技术。
以下是青霉素发酵操作的规程：一、菌株选取与预处理1. 选择高产的青霉菌株，如青霉菌属（Penicillium）或念珠霉菌属（Aspergillus）。
2. 青霉菌株经过连续传代，筛选得到高产菌株。
3. 青霉菌株在含有20%葡萄糖的培养基中培养，温度为25-30摄氏度，pH为6.0-7.0。
4. 青霉菌株所用的贮藏物和传代培养基要消毒，以防止杂菌污染。
二、发酵培养基的配制1. 培养基的配制可采用以下配方：葡萄糖20g/L，麦芽粉20g/L，酵母粉2g/L，酵母浸粉10g/L，氨盐混合液100ml/L（含无机氮7.5g/L，有机氮1.5g/L），氢氧化锂0.5g/L，乳糖5g/L，氯化钠2g/L，柠檬酸二钠2g/L，硫酸镁 0.5g/L，纯水 1000ml。
2. 上述配方中的成分按比例称取粉末，加入适量纯水溶解，调节pH至6.0-7.0，然后加入适量纯水至最终体积。
三、发酵罐的消毒与接种1. 发酵罐内表面应经过严格的清洁和消毒，如用75%乙醇清洁，然后用蒸汽消毒至121摄氏度，压力为15磅/平方英寸，持续30分钟。
2. 青霉素发酵种子可采用液体或固体发酵培养基接种。
3. 液体接种：用适量的种子培养物接种进入消毒好的发酵罐中，接种量约为发酵罐容积的3-5%。
4. 固体接种：将适量的种子培养物加入消毒好的固体发酵培养基中，然后将其均匀分布在发酵罐内。
四、发酵条件的控制1. 温度控制：发酵初期温度设定为25摄氏度，后期升高至28-30摄氏度，根据青霉菌的生长和代谢情况可调整温度。
2. pH控制：发酵罐内的pH值通常为6.0-7.0，可通过添加适量的无机酸或碱来控制。
3. 溶氧控制：发酵罐内的溶氧量应保持在5-20%之间，可通过调节搅拌速度、气体流速来控制。
4. 搅拌速度：发酵初期的搅拌速度设定为200-300转/分钟，后期可增加至400-500转/分钟。
【代谢调控学】第七章 抗生素的代谢
ß-内酰胺类抗生素
是一类结构中含有ß-内酰胺环的抗生素。包括 • 青霉素类抗生素 • 头孢菌素类抗生素 • 非典型的ß-内酰胺类抗生素
青霉素：由带酰基的侧链和6-氨基青霉烷酸 所构成；
头孢菌素：由α-氨基己二酸（侧链）和7-氨 基头孢霉烷酸所构成。
一、青霉素和头孢菌素的生物合成途径及代 谢调节机制
α-酮戊二酸 + 乙酰辅酶A
高柠檬酸合成酶 高柠檬酸
反
顺-高乌头酸
馈
抑
高异柠檬酸
制
α-酮己二酸
α-氨基己二酸（ α -AAA）
赖氨酸
异青霉素N 青霉素G
（3）蛋氨酸对头孢菌素C形成的促进作用
1)作为硫源或氮源？ 过去认为是Met作为合成头孢菌素C的前体， 但比较含硫aa，结果并非半胱氨酸〉光硫醚〉 蛋氨酸，而是蛋氨酸>光硫醚〉半胱氨酸. 2)菌丝形态 含硫酸盐培养基: 丝状 含蛋氨酸培养基: 膨大、不规则，呈高度分节的节孢 子。 抗生素的合成量与节孢子的数量成正比。
4、增加前体物的合成
✓缬氨酸
丙酮酸
乙酰羟酸合成酶
反馈抑制
乙酰乳酸
缬氨酸
✓α-氨基己二酸
克隆高柠檬酸合成酶基因，增加胞内该酶的酶 量，即增加了α-氨基己二酸的量，再体外诱变， 使表达出的酶不再受赖氨酸的反馈抑制。
第一节 天冬氨酸族氨基酸的代谢控制育种
天冬氨酸族包括：天冬氨酸、赖氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、 蛋氨酸和异亮氨酸；
2、切断支路代谢,选育赖氨酸缺陷突变株，解除赖氨酸对高柠檬酸合成酶的抑制。
3、解除菌体自身的反馈调节
➢ 选育结构类似物抗性突变株 如：三氟亮氨酸、L-正缬氨酸等 ➢ 筛选自身耐受性突变株 ➢ 筛选前体或前体类似物抗性突变株 毒性前体或其类似物对微生物生长有抑制作用，同时抑制代谢终产物的生物合成。 如：苯乙酸、苯氧乙酸、苯乙酰胺等 ➢ 选育营养缺陷型的回复突变株
浅析青霉素发酵的过程特点及其控制方法
浅析青霉素发酵的过程特点及其控制方法作者：陈启军来源：《中国化工贸易·中旬刊》2018年第10期摘要：青霉素作为微生物发生了次级代谢而产生的一种物质，这种物质对于帮助相关疾病患者进行疾病的治疗拥有着良好的效果，有利于促进患者的身体健康。
当前随着我国技术水平的提升，医院可以通过使用合成技术生成青霉素。
但是由于青霉素的化学结构较为复杂，从而导致在生成青霉素时不仅需要大量的基质，同时还要拥有大量的前体，进而还要确保青霉素的正常发酵，从而通过这种方式，确保青霉素的最终生成。
本文主要对青霉素发酵的过程特点及其控制方法进行了深入的分析，促使青霉素在不断的发酵过程中能够最终生成，并且运用到患者疾病的治疗过程中，最终促使患者身体健康问题的改善。
关键词：青霉素;发酵的特点;控制方式作为一种抗菌素，青霉素的主要使用方式就是帮助患者在进行疾病的治疗过程中产生杀菌作用，对于细菌中的细胞壁拥有极大的破坏。
因此当前在青霉素的使用方面，不仅医院会对其进行使用，同时很多的工业企业在进行工业化的生产期间也会将青霉素运用其中。
但是作为一种帮助患者进行疾病治疗的抗菌素，青霉素还是在大部分的时间内被运用到了临床医疗之中。
通常情况下，为了保证青霉素的正常使用，就需要采取有效的措施进行青霉素的生成，而采取发酵的措施进行青霉素的制作，是这其中主要的生成青霉素的方式。
因此为了做好青霉素发酵的工作，本文主要对青霉素发酵的过程特点及其控制方法进行了深入的探究。
1 青霉素发酵的过程特点在对青霉素进行发酵工作期间，进行青霉素这种产物的生产是整个青霉素发酵过程的关键阶段。
而在进行这方面的工作期间，为了让微生物能够产生和分泌出大量的抗生素，就需要将其放置在大罐之中，只有这样，才能使得青霉素被大量发酵出来。
而在进行青霉素的发酵工作期间，还需要进行以下几个方面的工作：①为通入发酵藏的消毒空气温度、压力、流量：②尾气温度、压力、CO2含量和氧含量：③冷却水进出口温度，冷却水进口压力和流量：④发酵罐温度：⑤发酵过程补料量，等等，而这作为青霉素发酵的过程的主要控制任务，要想保证这些任务的顺利完成，就需要根据青霉素发酵过程的特点进行。
浅析青霉素发酵的过程特点及其控制方法
浅析青霉素发酵的过程特点及其控制方法【摘要】青霉素本身是一种微生物次代谢产物，总体上来说，其化学结构十分复杂，和前代产品相比，合成需要较多的基质。
青霉素的生化过程的典型代表就是青霉素的发酵过程，这种过程存在着重复性差和机理复杂的特点，包括葡萄糖浓度和菌丝浓度在内的很多关键参数都无法进行随时监测，所以在发酵过程中，对其进行控制是比较困难的。
【关键词】青霉素；发酵；特点；控制一、青霉素发酵过程生产方式的原料及分类（一）青霉素发酵过程生产方式的原料以产黄青霉菌的JS-8和STP-3(球状结团形态)为菌种，在玉米浆、棉籽粉等基础培养基中进行实验室条件或工厂生产规模发酵，小试在30L发酵罐(MARUBISHI，MSJ-U3)上进行，中试为6吨罐，生产规模为50发酵罐，有关实验数据在中试和生产罐上得到。
大罐的参数检测与控制。
其中第二级计算机(DIMENSION)主要作数据管理用，有两个智能终端(东海0520)，其中NO1终端作数据处理，例如数据保存、间接参数计算、过程显示和人工干预等、NO2终端主要作过程建模、辨识或实施模糊专家系统控制。
（二）青霉素在发酵方式上的分类当前一共有三种方式来进行青霉素的发酵生产，第一种是连续方式，第二种是批操作方式，第三种是间歇补料批处理方式，在我国的青霉素生产中，最重要的生产方式就是间歇补料批处理方式了。
这种处理方式在发酵一开始就直接一次性加入所有的基础料，然后在发酵过程中，一直加入营养物质，在发酵终止之后，一次性移除所有的产物。
青霉素分批发酵的时候，分泌期一共产生大约70%以上的青霉素总量。
为了对青霉素的生长速率进行保障，实验工作人员需要根据青霉素的生长条件进行科学与精细的管理，让青霉素的分泌期得到有效的延长，不仅需要按照生产菌生长习性对生长的环境影响因素进行控制，同时也要对生长的温度与湿度进行精确的掌握，只有将菌群生长的各个条件进行满足，才能让发酵的效果达到理想化，这样条件下生长的菌体可以不易衰老，并且健康，不会轻易被其他菌群给污染到。
青霉素发酵——精选推荐
子学习情境4 青霉素发酵任务一青霉素的结构和理化性质一、β-内酰胺类抗生素特性和作用机制1.结构特性都含有一个四元的内酰氨环，并通过N与相邻的碳原子和另外一个杂环相稠合。
2.物理性质白色或黄色无定型或结晶性固体。
熔点不明显，具有旋光，酸性形式易溶于有机溶剂，盐易溶于极性溶剂，特别是水。
3.化学性质化学性质活泼，由于稠环的作用，青霉素的内酰胺环很易开环，头孢菌素相对稳定。
4.作用机制通过抑制肽聚糖转肽酶及D-丙氨酸羧肽酶的活性抑制肽聚糖的合成，从而干扰细胞壁的合成。
二发展概况1929 Fleming 首先发现青霉素可抑制葡球菌的生长，但并未获得足够重视1940Florey Chain青霉菌发酵液中提取出了青霉素1945 意大利Brotzu 发现头孢菌素C1958后人工合成半合成青霉素、头孢菌素陆续发现头霉素、克拉维酸、硫霉素、单环β-内酰胺三常用的β-内酰胺类抗生素（一）青霉素：苄青霉素、青霉素V、氨苄西林、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林(一)头孢菌素头孢菌素C、头霉素C、头孢力行、头孢克洛、头孢唑啉、头孢西丁、头孢他啶（一）新型β-内酰胺四、天然存在的青霉素青霉素是一族化合物的总称。
分子式：R为侧链，根据R基不同青霉素G C6H5CH2-青霉素X HOC6H4CH2-青霉素F CH3CH2CH=CHCH2-青霉素K CH3(CH2)6-双氢青霉素F CH3(CH2)4-青霉素V C6H5OCH2-五、青霉素的理化性质（一）稳定性干燥纯净的青霉素盐很稳定，有效期都在三年以上，并且对热稳定，如结晶青霉素钾盐在150O C加热1.5小时效价不降低。
青霉素水溶液PH=5-7较稳定。
最稳定的PH为6-6.5。
（一）溶解度青霉素在水中溶解度小，易溶于有机溶剂青霉素盐易溶于水、甲醇（二）降解反应青霉素遇酸、碱、加热易开环，倒是抗菌活性丧失。
详见课本（三）紫外吸收光谱在252nm 257nm 264nm具有弱的吸收峰（四）过敏反应任务二发酵法工艺过程现代抗生素生产绝大多数采用发酵法生产，虽然种类繁多，但其基本过程大致相同。
青霉素发酵过程特点与控制对策
青霉素发酵过程特点与控制对策作者：贾旭来源：《科学与财富》2016年第10期摘要：青霉素的出现是因为微生物发生了次级代谢，在合成青霉素的时候，需要的基质多，而且还要有大量的前体，这都是因为青霉素的化学结构复杂。
青霉素在发酵也是其生化的过程，在这一过程中，主要的特点就是青霉素不能多次的重复，某些因素都不能检测。
包括一些关键性的因素，例如葡萄糖的浓度等，在不能控制这些参数的时候，就没有办法合理的控制发酵。
关键词：青霉素；发酵；特点；控制青霉素属于抗菌素，其作用是用于杀菌。
青霉素需要从青霉菌中提炼而成，在使用的时候，可以杀掉细菌中的细胞壁，现在很多的工业化生产中也使用了青霉素。
但是青霉素的大量使用主要还是在临床医疗上，让青霉素发挥杀菌的作用，从而医治患者。
使用青霉素越多，就越要关注青霉素的发酵过程，本篇文章主要是讲述了青霉素在发酵过程中的特点还有怎样在这一过程中优化对青霉素的控制。
1、分类青霉素发酵过程的生产方式青霉素发酵过程的生产方式有三种，分别是连续方式、批操作方式和间歇补料批处理方式。
间歇补料批处理方式是目前我国青霉素生产最主要的生产方式，它在发酵开始时一次加入基础料，在发酵过程中不断流加营养物质，发酵终止时一次移走产物。
在青霉素分批发酵过程中，分泌期产生的青霉素约占总量的 70%～80%左右。
可见提高青霉素产量的关键是缩短菌体生长期、延长青霉素分泌期并保持青霉素生产的最大增长率。
因此，我们不仅要按照产生菌的生理特性选择合适的发酵培养基和发酵条件，而且必须根据发酵过程中的代谢变化对培养基和发酵条件进行控制，使菌体生长既迅速又不易衰老，且能保持青霉素的最大生产速率。
在实际生产中，对补料的控制是以固定补料浓度的补料速率作为控制手段。
2、青霉素发酵的过程的主要控制任务还有特点2.1 青霉素发酵的过程的主要控制任务青霉素发酵过程中，产物青霉素的生产是整个青霉素发酵过程的关键阶段，此阶段是在发酵大罐中进行，目的是为了使微生物分泌大量的抗生素。
青霉素发酵的代谢控制
青霉素发酵的代谢控制青霉素发酵的代谢控制内容摘要：在青霉素发酵过程中，通常通过筛选优良菌株种类，调节菌体的代谢发育和生长等生物过程，给予最适PH、温度、以及发酵液中的碳源和氮源，是生物产量达到最大值。
这些控制条件以及各种生物、理化和工程环境因素对这些过程的影响很大，因此研究菌体的培养规律，外界控制因素和达到最佳效果等问题就成为发酵工程的重要任务。
关键字：青霉素、菌株、代谢、发酵控制一、概述发酵工艺过程不同于化学反应过程。
它既涉及生物细胞的生长、生理和繁殖的生命过程，又涉及微生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应及其影响因素的多酶反应过程，所以发酵是微生物、化学和工程等学科的理论和技术的综合利用，由于发酵过程的复杂性，控制其过程是比较复杂的。
尤其是控制青霉素等次级代谢产物的发酵。
二、青霉素的用途及主要生产流程青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。
青霉素作为杀菌药，主要作用于大多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌。
青霉素阻抑粘肽合成，造成细胞壁缺损。
由于敏感菌菌体内渗透压高，使水分不断内渗，以致菌体膨胀，促使细菌裂解、死亡。
青霉素的杀菌作用特点为：①对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱；②对繁殖期细菌有作用对静止期细菌无作用；③因为哺乳类动物和真菌细胞无细胞壁，故青霉素对人毒性小，对真菌无效。
生产流程：冷冻干孢子→琼脂斜面→米孢子→种子罐→发酵罐→过滤→醋酸丁酯提取→脱水脱色→结晶→洗涤晶体→工业盐→菌丝体→综合利用在发酵过程中添加碳源、氮源和前体、消泡剂三、青霉素产生菌的选育1、出发菌株的选择青霉素产生菌主要是产黄青霉51-20和点青霉。
以产黄青霉51-20的菌株为亲株，经不断诱变，目前已获得产青霉素为30000u/ml以上的高产菌株。
青霉菌在固定培养基上具有一定形态特征。
开始生长时，孢子先胀大，长出芽管并急速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，然后产生复杂的分支，交织成网状而形成菌落。
探讨影响青霉素发酵产率的因素及过程控制
探讨影响青霉素发酵产率的因素及过程控制王庆起本文以青霉菌为出发菌株，论述了青霉素的发酵生产的一般流程、影响发酵产率的因素及发酵过程控制。
1．青霉素的发酵生产(1) 菌种保存青霉素生产菌种一般在真空冷冻干燥状态下保存其分生孢子［1-2］。
也可以用甘油或乳糖溶液做悬浮剂，在-70℃冰箱或液氮中保存孢子悬浮液或营养菌丝体。
( 2) 青霉素的发酵生产种子制备阶段包括孢子培养和种子培养两个过程，孢子培养以产生丰富的孢子( 斜面的孢子培养) 为目的。
而种子培养以繁殖大量健壮的菌丝体( 种子罐的培养) 为主要目的。
( 3) 青霉素的工艺要点①生产孢子的制备将砂土孢子用甘油、葡萄糖和蛋白胨组成的培养基进行斜面培养后移到大米或小米固体培养基上，于25℃培养7 天到孢子成熟后进行真空干燥，并以这种形式低温保存备用。
②生产种子的制备种子制备时以每吨培养基不少于200 亿孢子的接种量，接种到以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为葡萄糖的一级种子罐内，于( 27 + - 1) ℃培养40h 左右，控制通气量为1: 3m3 / ( m3 min) ，搅拌转速为300-350r /m in。
③发酵生产发酵以葡萄糖、花生饼粉、麸质水、尿素、硝酸铵、硫代硫酸钠、苯乙酰胺和碳酸钙为培养基。
发酵阶段的工艺要求如表 1 所列对于分批发酵来说，这一过程又分为菌体生长和产物合成两个阶段。
( 4) 影响发酵产率的因素及过程控制①基质浓度的影响青霉菌能利用多种碳源如乳糖、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖、淀粉和天然油脂等。
乳糖是青霉素生长合成的最好碳源，葡萄糖次之，但必须控制其加入浓度，因为它的分解代谢物会抑制抗生素合成酶形成而影响青霉素的合成。
可以采用连续添加葡萄糖的方法来代替乳糖。
在分批发酵中，常常因为前期基质浓度过高对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制，而后期基质浓度低，限制了菌丝生长和产物合成。
为了避免这一现象，在青霉素发酵中，通常采用分批补料操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加，以维持一定的最适浓度。
青霉素的发酵系列实验
实验三青霉素的发酵系列实验一.实验目的1.通过青霉素发酵,对抗生素发酵有一个初步的了解；2.掌握抗生素发酵过程中一些重要生理指标的分析方法。
二、实验原理抗生素产生菌在发酵过程中，利用培养基中的各种营养成分进行一系列的代谢变化，同时分泌出许多的代谢产物。
就菌体代谢类型来说，可分为分解代谢产物和合成代谢产物，而合成代谢产物又分为初级代谢产物和次级代谢产物，抗生素就是次级代谢产物中的一类。
抗生素发酵的过程中生成菌株的代谢研究是提高抗生素产量的一个重要环节，很多工作，如生产菌株的选育、新抗生素的研究、菌株营养要求、发酵调节以及工艺设备的改进等，都与菌株的代谢研究密切相关。
三、实验材料与器材1.菌种产黄青霉2.发酵培养基配方如下:PDA培养基3.金黄色葡萄球菌4.器材：不锈钢小杯（牛津小杯），培养皿，移液枪，三角瓶等。
四、实验方法1.菌种培养将产黄青霉3.546接种到察氏琼脂斜面培养基上,26度培养5~6天备用.2.发酵从察氏斜面培养基上移种环青霉菌孢子,接种到三角瓶发酵培养液中,然后将三角瓶置于冰箱保存，每隔24h取出一瓶,放入摇床。
3.分析、测定青霉菌效价的测定（单位/mL）抗菌物质的微生物测定方法有稀释法、比浊法以及琼脂扩散法。
本实验采用国际上最普遍应用的琼脂平板扩散法来测定青霉素效价。
它是将规格一定的不锈钢小管置于带菌的琼脂平板上，管中加入被测液，在室温中扩散一定时间后放入恒温箱培养。
在菌体生长的同时，被测液（抗生素）扩散到琼脂平板内，抑制周围菌体的生长或杀死周围菌体，从而产生不长菌的透明抑菌圈。
在一定范围内，抗菌物质的浓度（对数值）与抑菌圈直径（数学值）呈直线关系。
4.金黄色葡萄球菌悬液的制备取在传代琼脂培养基上连续培养3~4代的金黄色葡萄球菌，用0.85%的生理盐水洗下，离心沉淀，倾去上层清夜，菌体沉淀后再用生理盐水洗1~2次，最后将菌液稀释至18~21亿个/mL。
或者用光电比色计测定，透光率为20%（波长在650nm）。
青霉素发酵工艺控制
目的？
维持菌种最佳发酵条件，得到最大的生产率， 使菌种的代谢潜能得以发挥。
如何进行控制？
测定各种参数。依据参数变化，并通过动力学 关系获得发酵过程的各项最佳参数
发酵参数类型
物理参数：温度、搅拌转速、空气压力、溶
解氧、二氧化碳浓度等
化学参数：基质浓度（包括糖、氮、磷）、
pH、溶氧浓度、产物浓度
工业发酵的主要方法
分批式发酵
流加式发酵 连续式发酵
分批发酵
把培养液一次性投入发酵罐，灭菌后接入一 定量的种子液，在最佳发酵工艺条件下发酵， 然后将全部发酵液取出，结束发酵。 即一次性投料，一次性收获产品。
分批发酵菌体生长过程符合典型的微生物生 长曲线
优点：
操作简单，周期短，染菌机会少 生产过程和产品质量容易掌握 可进行少量多品种的发酵生产
项目一
青霉素的发酵生产
任务3 发酵工艺的控制
发酵是利用微生物体来制（获）得产物的 过程。其产物可以是微生物的初级代谢产 物，也可以是次级代谢产物。 发酵是一种很复杂的生产过程，其好坏涉 及诸多因素，如菌种的生产性能、培养基 的配比、原料质量、灭菌条件、种子质量、 发酵条件、过程控制等。 微生物发酵的生产水平取决于生产菌种的 特性和发酵条件的控制。
pH对发酵过程的影响
pH对发酵的影响 发酵过程中发酵液的pH值是微生物在一定环境条件下代谢 活动的综合指标，是一项重要的发酵参数，它对菌体的生 长和产品的积累有很大的影响 主要是菌的生长速率产物物合成 1）影响酶的活性，当pH过高或过低，会抑制菌体中某些 酶的活性，从而会阻碍菌体的新陈代谢 2）细胞膜的电荷状态：引起膜渗透性的变化，从而影响 菌体对养分的吸收和代谢产物的分泌 3）对某些生物合成途径有影响，pH往往引起菌体代谢过 程的不同，使代谢产物的产量和比例发生改变
代谢控制发酵-第六章 代谢控制发酵实例
(2) 选育渗漏缺陷型突变株 苯丙氨酸和酪氨酸双营养缺陷(或预苯酸缺陷)使得菌株生长
缓慢，因此可选育预苯酸渗漏缺陷型突变株 渗漏缺陷型是一种不完全营养缺陷型，它不会产生过量的末
端产物，因而可以避开反馈调节 但它又能合成微量的末端产物，用来进行生物合成 在培养这种突变体时，可不必在培养基中添加相应的物质，
弱化子
p 解除反馈调节，增强色氨酸合成途径代谢流(通) 解除色氨酸抑制作用：
(1) 选育色氨酸结构类似物(5-氟色氨酸、5-甲基色氨酸) 抗性突变株
变构，失活
酶
色氨酸
问题：诱变后存活的微生物 包括正向突变(想要的)、负 向突变(不想要的)，怎么把 正向突变的筛选出来？
5-氟色氨酸 5-甲基色氨酸
四、青霉素发酵
生物合成途径
四、青霉素发酵
代谢调节
碳分解代谢产物的影响
Ø 青霉素的生物合成受碳分解代谢产物阻遏，如ACV合成 酶，IPN合成酶，酰基转移酶就被阻遏
Ø 葡萄糖可以刺激菌体生长，使作为赖氨酸和青霉素合 成中间体的α-氨基己二酸转向合成赖氨酸，抑制青霉 素的合成
Ø 葡萄糖降低青霉素生物合成的速率和得率还由于葡萄 糖与6-APA之间形成复合物，从而减少了可用于合成青 霉素的中间产物。
Ø 选育单氟乙酸、三氟乙酸敏感突变株 抑制乌头酸梅和异柠檬酸脱氢酶活性。若菌体对药品 敏感，说明该突变株的乌头酸酶和异柠檬酸酶活力低或 含量少
Ø 选育强化CO2固定反应的突变株 氟丙酮酸敏感、天冬氨酸缺陷、羧化酶基因克隆
Ø 强化柠檬合成酶
一、柠檬酸发酵
发酵控制
Ø 控制Mn2+和NH4+浓度，解除柠檬酸对PFK的抑制，使EMP 畅通无阻
青霉素发酵工艺流程控制的要点
青霉素发酵工艺流程控制的要点下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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青霉素发酵工艺实习报告
一、实习背景青霉素，作为人类历史上发现的第一种抗生素，自20世纪以来在医疗领域发挥着举足轻重的作用。
青霉素的发酵生产是生物制药的典型案例，其生产工艺涉及微生物发酵、生物转化等多个环节。
为了更好地了解青霉素发酵工艺，提高自身实践能力，我们于近期进行了青霉素发酵工艺的实习。
二、实习目的1. 了解青霉素发酵的基本原理和工艺流程。
2. 掌握青霉素发酵过程中的关键操作和控制要点。
3. 熟悉发酵设备的操作和维护方法。
4. 提高团队协作和沟通能力。
三、实习内容1. 青霉素发酵基本原理青霉素是由青霉菌属的微生物通过发酵产生的一种次级代谢产物。
在发酵过程中，青霉菌利用碳源、氮源、无机盐等营养物质，通过生物转化产生青霉素。
2. 青霉素发酵工艺流程青霉素发酵工艺流程主要包括以下步骤：（1）种子培养：从冷冻保存的青霉菌菌株中挑选适宜的菌株进行培养，通常选择青霉菌属中的Penicillium chrysogenum菌株。
（2）发酵罐接种：将培养好的青霉菌菌株接入预先准备好的发酵罐中。
（3）发酵过程：在发酵罐中，青霉菌利用碳源、氮源等营养物质进行生长和代谢，产生青霉素。
（4）发酵液提取：将发酵液进行离心、洗涤、干燥等操作，提取青霉素。
（5）纯化：对提取的青霉素进行纯化，去除杂质，得到高纯度的青霉素产品。
3. 发酵设备操作与维护实习期间，我们学习了发酵设备的操作和维护方法，包括：（1）发酵罐的操作：掌握发酵罐的启动、运行、停止等操作步骤。
（2）发酵罐的清洗与消毒：了解发酵罐的清洗与消毒方法，确保发酵过程的卫生。
（3）辅助设备的操作：熟悉搅拌器、压缩机、冷却器等辅助设备的操作方法。
4. 发酵过程控制发酵过程控制是青霉素发酵工艺的关键环节，主要包括以下内容：（1）温度控制：青霉菌生长和代谢的最佳温度为26~28℃，发酵过程中需严格控制温度。
（2）pH控制：发酵过程中需保持适宜的pH值，一般为6.5~7.5。
（3）溶氧控制：发酵过程中需保持一定的溶氧量，以促进青霉菌的生长和代谢。
青霉素的药物代谢与排泄途径
青霉素的药物代谢与排泄途径青霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，它具有杀菌作用，能够有效地抑制多种细菌的生长。
然而，为了更好地了解青霉素的药物代谢与排泄途径，我们需要深入研究其在人体内的代谢过程。
首先，青霉素在人体内主要通过肝脏进行代谢。
一旦青霉素进入血液循环，它会被肝脏中的酶系统分解，转化为代谢产物。
这些代谢产物通常是无活性的，不再具有杀菌作用。
因此，药物代谢是青霉素从治疗药物向代谢产物转变的过程。
青霉素的代谢过程主要通过两个途径进行：酶系统和肾脏。
首先，酶系统是青霉素代谢的主要途径之一。
在肝脏中，特定的酶会将青霉素分解为代谢产物，这些代谢产物通常是无活性的。
这个过程被称为药物的“一级代谢”。
然后，这些代谢产物会进一步代谢，形成更小的分子，最终被排泄出体外。
这个过程被称为药物的“二级代谢”。
另一个重要的代谢途径是经过肾脏的排泄。
青霉素在体内被肾脏滤过，并通过尿液排出体外。
这个过程被称为药物的肾脏排泄。
肾脏排泄是青霉素从体内排出的主要途径之一，它起到了清除体内代谢产物的作用。
药物代谢和排泄的过程对于青霉素的治疗效果和安全性至关重要。
通过了解青霉素的代谢和排泄途径，我们可以更好地掌握其在体内的药物浓度和作用时间，从而更好地调整药物的用量和给药频率，提高疗效并减少不良反应的发生。
除了代谢和排泄途径，青霉素的药物相互作用也是需要考虑的因素之一。
在临床应用中，青霉素可能与其他药物发生相互作用，影响其代谢和排泄过程。
这些相互作用可能导致药物浓度的改变，从而影响疗效或增加不良反应的风险。
因此，在给予青霉素治疗的同时，医生需要考虑其他同时使用的药物，并根据需要进行相应的剂量调整。
总结起来，青霉素的药物代谢和排泄途径是一个复杂而重要的过程。
通过了解青霉素在人体内的代谢和排泄过程，我们可以更好地调整药物的用量和给药频率，提高疗效并减少不良反应的发生。
同时，我们也需要注意药物相互作用的可能性，以确保治疗的安全性和有效性。
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青霉素发酵的代谢控制内容摘要：内容摘要：在青霉素发酵过程中，通常通过筛选优良菌株种类，调节菌体的代谢发育和生长等生物过程，给予最适PH、温度、以及发酵液中的碳源和氮源，是生物产量达到最大值。
这些控制条件以及各种生物、理化和工程环境因素对这些过程的影响很大，因此研究菌体的培养规律，外界控制因素和达到最佳效果等问题就成为发酵工程的重要任务。
关键字：关键字：青霉素、菌株、代谢、发酵控制一、概述发酵工艺过程不同于化学反应过程。
它既涉及生物细胞的生长、生理和繁殖的生命过程，又涉及微生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应及其影响因素的多酶反应过程，所以发酵是微生物、化学和工程等学科的理论和技术的综合利用，由于发酵过程的复杂性，控制其过程是比较复杂的。
尤其是控制青霉素等次级代谢产物的发酵。
二、青霉素的用途及主要生产流程青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。
青霉素作为杀菌药，主要作用于大多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌。
青霉素阻抑粘肽合成，造成细胞壁缺损。
由于敏感菌菌体内渗透压高，使水分不断内渗，以致菌体膨胀，促使细菌裂解、死亡。
青霉素的杀菌作用特点为：①对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱；②对繁殖期细菌有作用对静止期细菌无作用；③因为哺乳类动物和真菌细胞无细胞壁，故青霉素对人毒性小，对真菌无效。
生产流程：冷冻干孢子→琼脂斜面→米孢子→种子罐→发酵罐→过滤→醋酸丁酯提取→脱水脱色→结晶→洗涤晶体→工业盐→菌丝体→综合利用在发酵过程中添加碳源、氮源和前体、消泡剂三、青霉素产生菌的选育1、出发菌株的选择青霉素产生菌主要是产黄青霉51-20 和点青霉。
以产黄青霉51-20 的菌株为亲株，经不断诱变，目前已获得产青霉素为30000u/ml 以上的高产菌株。
青霉菌在固定培养基上具有一定形态特征。
开始生长时，孢子先胀大，长出芽管并急速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，然后产生复杂的分支，交织成网状而形成菌落。
菌落外观有的平坦有的褶皱很多。
在营养分布均匀的培养基中，菌落一般都是圆形的，其边缘或整齐或呈锯齿状或呈扇状。
在发育过程中跟中从气生菌丝大梗和小梗，于小梗上着生分生孢子，排列成链状，形状似毛笔，称为青霉穗。
分生孢子成黄绿色、绿色或蓝色，老了以后变成黄棕色、红棕色和灰色等。
分生孢子有椭圆形、圆柱形、圆形，每种菌种的孢子菌具有一定的形态，多次传代后也不变。
在沉默培养是一般不产生分生孢子。
2、切断支路代谢途径当菌种的初级代谢和次级代谢处于分路途经事，初级代谢产物的营养缺陷型菌株常可使相应的次级代谢产物增产。
有人采用了诱变的方式获得了亮氨酸营养缺陷型菌株结果是青霉素的产量提高了四倍。
青霉素的生物合成受赖氨酸的反馈抑制，这是由于赖氨酸可使高柠檬酸合成受到抑制或阻遏，因侧悬于赖氨酸缺陷突变菌株，通过在培养基中添加赖氨酸，可使青霉素产量明显提高。
3、解除菌体自身的反馈调节选育结构类似物抗性突变株（1）筛选自身耐受性突变株不同活性的菌株，其自身耐受性不同，高产菌株能耐受高浓度的自产抗生素。
为此，可以用自产抗生素来选育高产菌株。
如有人选遇到能耐100000u/ml 青霉素V 的突变菌株，是青霉素的发酵单位提高到约40000u/ml。
这种自身耐受性突变型菌株可能是由于反馈抑制被解除，使青霉素合成酶的活力大为提高，因而促进青霉素V 的合成。
（2）筛选前提或前体类似物抗性突变菌株毒性前提或其类似物对某些微生物的生长产生抑制作用，且可抑制代谢中产物的生物合成。
选育毒性前提及其类似物的抗性菌株，就可以消除他们对微生物生长及其生物合成终产物的抑制作用，提高终产物的产量。
以苯氧基乙酸为青霉素发酵的前体，选用耐1.3%苯氧基乙酸的突变株，青霉素V 的发酵单位可达50000u/ml。
此外选育苯乙酸、苯乙酰胺抗性突变株，也可以明显提高青霉素的产量。
（3）选育营养缺陷型的回复突变株有人采用将原养性菌株诱变成营养缺陷型菌株，再诱变成原养性菌株的途径，获得了比亲株单位高 2 倍的青霉素高产菌株。
当一种初级代谢产物是次级代谢产物而前体时，这种初级代谢产物营养缺陷型的恢复菌株可能是获得高产菌株的一种有效方法。
有人采用了诱变的方法获得了a-氨基乙二酸缺陷的回复突变株，截过是青霉素的产量提高了2.4 倍。
此外选育半胱氨酸缺陷型的回复突变株，异亮氨酸缺陷型回复突变株和苏氨酸缺陷的回复突变株，均可使青霉素的产量大幅度的提高。
4、增加前体物的合成缬氨酸是青霉素合成的前体物。
如前所述，乙酰羟酸合成酶将丙酮酸转变成乙酰乳酸，最后形成缬氨酸。
但是过量的缬氨酸会反馈抑制乙酸羟胺合成酶。
通过诱变选育的产黄青霉的青霉素高产菌株，L-缬氨酸对乙酰羟酸合成酶的反馈抑制比亲株小得多，从而使细胞内积累较多的缬氨酸，结果是青霉素产量大幅度的提高。
5、选育形态突变株在长期的选育过程中，发现青霉菌在产量逐步提高的过程中，菌落直径逐渐变小，菌体表面结构由平坦变为褶皱，孢孢子也逐渐减少。
头孢菌素产生菌在沉默培养基中，呈现菌丝、节孢子、分生孢子等多种形态，菌丝分化期转移至节孢子阶段直接与β-内酰胺抗生素合成的最高速度相吻合。
随着发酵液中节孢子数量的增多，抗生素的活性也增大。
因此通过挑选形态突变株，可获得青霉素高产菌株。
6、其他标记（1）筛选抗生长抑制剂突变株在青霉菌和头孢霉菌选育中，经常应用筛选抗重金属离子突变株的方法。
重金属离子本身有毒性，与青霉素结合能消除毒性，产生抗性菌株，可提高抗生素的产量。
(2)筛选耐消泡剂的菌株在青霉素的生产中，需耗费大量的植物油，为减少植物油的消耗，可以筛选耐合成消泡剂的高产突变株，其方法是在培养基中加入合成消泡剂，挑取耐消泡剂的高产菌株用于生产。
(3)选育细胞膜渗透性良好的菌株有人通过诱变的方法获得了产黄青霉细胞膜渗透性发生改变的突变株，发现其摄取无机硫酸盐的能力比亲株提高了两到三倍，并可减轻了无机硫的调节机制控制，从而有效的转变了半光氨酸，结果青霉素的产量提高了2.4 倍。
(4)构建基因工程菌株前苏联科技工作者利用基因工程技术，将青霉素G 酰化酶基因进行了克隆强化了青霉素生物合成能力，构建出的工程菌株，其青霉素的产量可提高3.3 倍。
四、发酵的优化控制1、碳源青霉素能利用多种碳源，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖甘露糖、淀粉、天然油脂等乳糖是青霉素生物合成的最好碳源，葡萄糖也是很好的碳源，但必须控制好其加入的浓度，因为葡萄糖容易被菌体氧化并产生抑制抗生素合成酶形成的物质，从而影响青霉素的合成，所以采用连续添加葡萄糖的方法来代替乳糖。
苯乙酸或其衍生物苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可作为青霉素G 的侧链前体。
菌体对前体的利用有两个途径：直接结合到产物分子中，或作为养料和能源利用，即氧化为二氧化碳和水。
前体究竟通过哪个途径被菌体利用，主要取决于培养条件以及所用菌种的特性。
例如早期采用的Q-176 菌株将大部分前体（71%-94%）氧化消耗掉，只有2%-10%转化为青霉素。
而现代工业所用的菌种，前体转化率为46%-90%，为了避免前提加入浓度过大而对菌体有毒害，除基础料加入0.07%的前体外，其余按需要同氮源一起补入。
卢里叶等比较了苯乙酰胺、苯乙酸及苯氧基乙酸的毒性。
除苯氧基乙酸外，苯乙酰胺和苯乙酸的毒性取决于培养集中的PH 和前体浓度。
苯乙酰胺在碱性时有毒，PH8 时抑制霉菌生长；苯乙酸在酸性（PH5.5）时毒性较大，碱性时不抑制菌体生长；当培养基PH 为中性时，苯乙酰胺的毒性大于苯乙酸。
前体用量大于0.1%时，除苯氧乙酸外，青霉素的生物合成均下降，尤其苯乙酰胺。
一般认为，发酵液中前体浓度以始终维持在0.1%为宜。
在碱性条件下，苯乙酸被菌体氧化的速度随培养基的PH 上升而增加。
年幼的菌丝不氧化前体，而仅用它来构成青霉素分子。
随菌龄的增长，氧化能力逐渐增加。
培养及成分对前体的氧化程度有较大影响，合成培养基比复合培养基对前体的氧化量少。
在摇瓶发酵试验中发现，通通气条件差的情况下，微生物氧化前体的能力显著降低。
为了减少苯乙酸的氧化，在生产上多用间歇或连续添加低浓度苯乙酸的方法，以保持前体的供应速率仅略大于生物合成的需要。
据报道，用蔗糖和苯乙酸钠盐压成的片剂对青霉素摇瓶发酵进行间歇补料，这种片剂内含物在溶液缓慢释放，以控制其释放的时间和速度。
采用这一方法，发酵9 天，青霉素单位可高达16150u/ml. 2、PH 在青霉素发酵过程中，PH 是通过下列手段控制的：如PH 过高，则添加糖、硫酸和无机氮源；若PH 较低，则加入CaCO3 、氢氧化钠、氨或尿素，也可利用自动加入酸或碱的方法，使发酵液PH 维持在 6.8~7.2,以提高青霉素的产量。
据报道，用补糖来控制PH 比用酸碱来控制要好。
一种方法是采用恒速补糖，用酸碱来控制PH，另一种方法是根据PH 来补糖，即PH 上升快就多补，PH 下降时就少补，以维持PH 在 6.6~6.9 的范围内。
3、温度青霉菌生长的适宜温度时30℃，而分泌青霉素的适宜温度为20℃左右，生产上采用变温控制法，使之适合不同阶段的需求。
如采用从26℃逐渐降温至22℃的发酵温度，可延缓菌丝衰老，增加培养液的溶氧浓度，延长发酵周期，有利于发酵后期青霉素单位的增长。
Constantinides 等人对青霉素分批发酵进行了研究，并以所得实验数据进行发酵实验：0~56h 维持在27.2℃，然后恒速降温至18.7℃，并维持到184h 最后24h 回复到27.2℃培养。
采用这种变温培养方法比常温25℃培养产量增加了16%。
4、补料发酵过程中除以中间补糖控制糖浓度及PH 外，补加氮源可提高发酵单位。
经实验证实：若在发酵60~70h 开始分次补加硫酸铵，则在90h 后菌丝含氮量几乎不下降，维持在6%~7%，且60%~70%的菌丝处于年幼阶段，菌丝呼吸强度维持在CO2 量为16µl/(mg 菌丝·h),且抗生素的产量下降为零，总产量仅为试验罐得1/2。
因此，为了延长发酵周期，提高青霉素产量，发酵过程分次补加氮源也是有效的措施。
又如在基础料中加入0.05%的尿素，并在补糖时加 2 次尿素，可以扭转发酵液浓度转稀、PH 低和青霉素单位增长慢的情况。
在发酵过程中与料液一起补入表面活性剂，如新洁尔灭50mg/l，或聚氧乙烯、单油酸酯和三油酸酯等非离子表面活性剂也能增加青霉素的产量。
在青霉素发酵过程中加入少量可溶性高分子化合物，如40mg/l 聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、聚二乙胺，能是青霉素产量增加38%.这些物质能够提高产量的原因是：（1）当发酵罐使用较大的搅拌功率和较快的搅拌叶尖速时，这些高分子化合物能使临近搅拌叶的液体速度梯度降低，避免打断菌丝，而且促进氧在培养基中充分溶解的同时还有利于除去CO2。