工艺验证的一般原则和方法
工艺验证的一般原则和方法
工艺验证的一般原则和方法2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (2)III. 工艺验证的法规要求 (3)IV. 对企业的建议 (5)A. 工艺验证的一般考虑 (5)B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)1. 第1阶段——工艺设计 (5)2．第2阶段——工艺评价 (8)3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)V． 性能确认批次的同步放行 (12)VI．文件整理 (13)VII.分析方法 (13)工艺验证的一般原则和方法I.前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。
本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。
本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。
生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。
本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。
以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：•人用药品•生物制品和生物技术产品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分本指南不适用于以下类别的产品：•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。
本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。
原料药工艺验证该怎么做？
原料药工艺验证该怎么做?一工艺验证前的准备工艺验证（ProcessVa1idation）是证明生产工艺在其规定参数范围内运行时，能重复有效地生产出符合既定质量标准和质量属性的中间体或原料药的书面证据。
首先，在工艺验证前至少要确保以下工作已经完成，包括：1）厂房设施、空调净化系统、水系统、氮气系统、空压系统等公用工程系统已通过确认且均在确认周期内；设备的材质均不与物料发生反应且均在确认效期内；计量器具、仪器、仪表均在校验有效期内；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺步骤和影响产品关键质量属性的关键工艺参数及其参数范围；3）关键物料、中间体、成品的分析方法经过验证或确认；4）关键物料供应商已审计批准，生产用原辅料按照标准进行了检验，所有物料均符合质量标准；5）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；6）工艺验证程序和验证方案已经批准。
工艺验证应贯穿产品的整个生命周期，一般包括3个阶段，第一个阶段为工艺设计阶段（见相关工艺开发报告），第2阶段为工艺确认，即狭义的工艺验证；第3阶段为持续性工艺确认。
工艺验证通常采用前验证或同步验证的方式[1],两种方式的区别在于前者是在商业化产品生产前的验证，同步验证是商业化生产同步做的验证。
原料药一般应为前验证。
因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
企业实施原料药的工艺验证有哪些原则要求呢？具体参考如下：1）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）原料药附录；2）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）确认与验证附录；3）≪∣CHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南》；4）≪2023年版药品GMP指南-原料药》；5）《药品生产验证指南2003版》二验证的内容应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。
工艺验证—工艺设计工艺确认PPT课件
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控制策略
• 完整的工艺控制策略包括下列元素： • 原料控制 • 过程和放行标准 • 过程控制 • 性能参数 • 工艺参数设置点和设置范围 • 工艺监控（数据审核、取样、测试） • 加工和保留时间 • 过程分析技术（PAT）
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• 重要工艺参数（Key Process Parameter, KPP） • 对工艺性能和工艺稳定性有潜在的影响
• 非重要工艺参数（non- Key Process Parameter, non -KPP ） • 在较宽的范围参数对CQA、工艺性能和工艺稳定性无影响。
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关键性命名决策树
息的时间。
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充分的风险评估应具备：
• 第一阶段的结论 • 目标产品质量概况（QTPP） • 关键质量属性与关键性评估 • 商业化生产工艺描述 • 分析方法状态（应已验证或确认） • 已批准的商业化生产批记录 • 工艺设计报告 • 工艺验证主计划 • 质量系统及培训 • PPQ方案已经过批准
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确定生产工艺（工艺流程图）
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确定生产工艺（工艺参数表）
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风险评估和关键参数的定义
• 关键工艺参数（Critical Process Parameter, CPP ） • 对CQA有影响的可变参数，因此应该被监测或控制以保证该生产工艺产生预期的质量。
够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。 • 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。
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工艺验证：一般原则和方法
工艺验证方法 • 第一阶段—工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。 • 第二阶段—工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。 • 第三阶段—持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。
FDA Guidance Process Validation
Process Validation: General Principles and Practices Guidance for Industry1工艺验证一般原则与规范2011/01本指南代表了FDA目前对于此主题的看法。
它不创造或赋予任何人任何权利，也并不束缚FDA 或公众行为。
可以使用满足适用的法令和法规的要求的替代性方法。
如需讨论替代方法，请联系负责本指南实施的FDA工作人员。
如果不能确认恰当的FDA工作人员，请拨打本指南扉页所列出的适当的电话号码。
目录[隐藏]一. 介绍二. 背景o A.工艺验证与药品质量o B. 工艺验证方法三. 对工艺验证的法规和监管要求四. 建议o A. 对工艺验证的总体考虑o B. 第一阶段- 工艺设计▪ 1. 建立和捕获工艺知识与理解▪ 2. 建立工艺控制策略o C. 第二阶段- 工艺确认▪ 1. 厂房设施设计以及公用设施与设备确认▪ 2. 工艺性能确认▪ 3. PPQ方案▪ 4. PPQ方案的执行与报告o D. 第三阶段- 持续工艺验证五. 工艺性能确认批次的同时放行六. 文件记录七. 分析方法术语表参考资料一. 介绍本指南概述了FDA认为是包括原料药在内的人与动物用药和生物制品（在本指南中合称为药品或制品）生产工艺验证相应要素的一般原则和方法。
该指南收编了所有生产商可用于验证生产工艺的多种原则和方法。
本指南工艺验证活动与产品生命周期的概念和现有FDA指南一致，包括FDA/ICH行业指南，Q8(R2)《药品研发》、Q9《质量风险管理》和Q10《药品质量体系》2。
尽管本指南不复述那些指南解释的概念或原则，但FDA鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物研发概念、质量风险管理和质量体系。
生命周期概念衔接产品和工艺开发、商业化生产工艺确认3、以及日常商业化生产中处于受控状态的过程维护。
本指南支持通过合理的科学对工艺进行改进和创新。
本指南涵盖下列类别的药物：•人用药•兽用药•生物和生物技术制品•制剂产品和活性药物成分（原料药或药用物质）4•组合产品（药物和医疗器械）的药品本指南不涵盖下列类型产品：•A类添加药物产品或添加药物饲料•医疗器械5•膳食补充剂•受《公共卫生服务法》第361节监管的拟用于移植的人体组织6本指南没有详细说明哪些信息应该包括在监管提交文件部分中。
工艺验证标准操作规程
工艺验证原则操作规程The manuscript was revised on the evening ofXXXX有限公司现行文献1.目的：建立工艺验证的原则操作规程，并规范其操作。
2.范畴：合用于公司全部生产产品工艺的验证。
3.责任：生产部门负责验证方案与报告的编写；化验室负责验证过程中的检测工作；质量部负责验证方案与报告的同意与其中的偏差调查。
4.规程：验证的类型：工艺验证普通能够按照下列三种方式进行：前验证、同时验证、回想性验证。
4.1.1前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才能够以放行产品。
工艺验证中所生产的产品批量应与最后上市的产品批量相似。
普通，工艺验证规定进行持续三个成功批次的生产。
4.1.2同时验证：在某些非常特殊的状况下也能够接受通过同时验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。
同时验证中生产的产品如果符合全部验证方案中规定的规定，能够在最后验证报告完毕之前放行。
进行同时验证的决定必须合理、有文献统计并且通过质量部门同意。
同时性验证办法合用于下列状况：4.1.2.1由于需求很小而不常生产的产品；4.1.2.2生产量很小的产品，如放射性药品；4.1.2.3从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大变化的状况下；4.1.2.4已有的、已经验证的工艺过程发生较小的变化时；4.1.2.5已验证的工艺进行周期性再验证时。
4.1.3回想性验证：有些历史遗留的产品未进行工艺验证。
4.1.3.1这些工艺过程在满足下列条件能够通过对历史数据回想的方式进行回想性验证：4.1.3.始终按照市售产品批量规模进行生产，能够较好的理解生产中的工艺过程并都统计下来；4.1.3.有通过药典规定或通过验证明验办法进行检测所得到的充足可靠的验证数据；4.1.3.对核心程序参数和核心质量特性做了规定并进行了控制；4.1.3.建立了工艺过程的中间控制和可接受原则；4.1.3.没有由于操作失误和设备故障之外而引发的任何工艺过程或产品失败；4.1.3.在产品生产中应用的药品活性成分的杂质谱已经建立；4.1.3.同时还应含有：工艺过程没有重大的历史变化：全部核心工艺参数和核心质量特性都能够作为有代表性的历史数据；执行回想性验证的决定应得到质量部门同意。
2012年ema工艺验证指南
2012年ema工艺验证指南
EMA（欧洲药品管理局）工艺验证指南于2012年首次发布，旨在为制药工艺验证提供指导。
该指南旨在确保制药过程的可靠性和一致性，以满足药品质量和安全性的要求。
该指南强调了工艺验证的重要性，并提供了一套方法和原则来进行验证。
指南包括以下内容：
1. 工艺验证的定义和目的：指南明确了工艺验证的定义，并阐明了其目的是确认制药工艺能够在实际生产中稳定、可控，并能够满足预期的药品质量要求。
2. 工艺验证的原则和方法：指南介绍了工艺验证的基本原则和方法。
这些原则包括验证的范围、验证计划的制定、验证参数的选择和控制、验证样本的选择和测试方法的选择等。
3. 工艺验证的步骤：指南提供了工艺验证的详细步骤，包括验证计划的制定、验证方案的编制、验证实施和验证报告的编制等。
4. 工艺验证的记录和文件：指南要求制药企业记录和保存工艺验证的相关文件，包括验证计划、验证方案、验证报告等。
5. 工艺验证的评估和变更控制：指南强调了工艺验证的评估和变更控制的重要性。
制药企业应定期评估工艺验证的有效性，并在发生变更时进行适当的变更控制。
EMA工艺验证指南为制药企业提供了一套系统化的方法来验证制药工艺，以确保药品的质量和安全性。
该指南在欧洲范围内被广泛使用，并对其他地区的制药企业也具有参考价值。
工艺验证及示例
*
×
*
*
* * *ᅀ
粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内 浓缩 制粒 总混 片 衣 包 工 艺 验证
产品验证 产品验证 产品验证 产品验证 产品验证
《示例二》片剂工艺验证示例（再验证）
项目名称：________片工艺验证与产品验 证
项目编号： 验证形式：同步验证 验证目的：确认_______片生产过程各工序
3) 性能验证----验证现行生产工艺规程可控 性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定 性）
4) 产品验证----按工艺流程进行系统的验证， 产品符合标准要求。（符合性）
2、同步验证
同步验证是指生产中某项工艺、设备 或系统等运行的同时进行的验证。
（1）条件 1) 生产条件较稳定，有相当的经验和
把握；
（六）检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。
（七）产品验证
证明全过程的生产工艺所生产的产品符 合预定的质量标准。
产品验证（产品性能验证），按每个品种 进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行 的系统的全过程工艺的验证 。
产品验证是验证工作的最后阶段，也是对 药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是
在特殊监控条件下的试生产。
工艺验证程序
1、确定验证项目 根据企业验证计 划，提出具体验证项目 ，会审、批
准后立项。
2、制定验证方案
方案由各验证
项目小组负责起草，并根据专业分
工，分别编制。
3、组织实施验证
1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、 标准器及SOP等；
2）修改或补充方案---实施中需修改或补充 方案的，应有正式报告，批准后执行；
再验证是指对产品已经验证过的生产工 艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品， 在生产一定周期后进行的验证。
工艺验证的一般原则和方法20110124稿比较解读
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读【整理者提醒】1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。
2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。
3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。
4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。
5-注释前面加【注释】2字注明。
6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。
7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。
8-增加了新旧版本的中文译文。
9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@.丁香园zhulikou431 2011年2月3日Guidance for IndustryProcess Validation: General Principles and PracticesFinal Version January 2011 Draft 2008I. INTRODUCTIONI. INTRODUCTION简介This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。
《工艺验证一般原则的指导方针》
《工艺验证一般原则的指导方针》
1. 明确验证目标：在进行工艺验证之前，必须明确验证的目标。
这包括确定所需验证的工艺步骤、关键参数以及产品质量标准。
2. 制定验证计划：根据验证目标，制定详细的验证计划。
验证计划应包括验证的范围、方法、时间表、责任人员等。
3. 选择合适的验证方法：根据工艺的特点和验证目标，选择合适的验证方法。
常见的验证方法包括但不限于：工艺性能确认（PPQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。
4. 确定关键参数：识别并确定影响产品质量的关键参数。
这些关键参数应在验证过程中进行监控和控制。
5. 执行验证：按照验证计划和验证方法执行验证。
在验证过程中，应收集和分析相关数据，以评估工艺的稳定性和可靠性。
6. 审查和批准验证报告：验证完成后，编写详细的验证报告。
验证报告应包括验证的结果、结论以及建议的改进措施。
验证报告应经过相关部门的审查和批准。
7. 持续监控和维护：工艺验证不是一次性的活动，而是一个持续的过程。
在日常生产过程中，应持续监控关键参数，确保工艺的稳定性和产品质量。
总之，工艺验证的一般原则是通过系统的方法，评估和确认生产工艺的可靠性和一致性，以确保产品质量的稳定性和合规性。
这些原则应在整个验证过程中得到遵循，以确保验证的有效性和可靠性。
产品工艺验证
产品工艺验证Credit is the best character, there is no one, so people should look at their character first.产品工艺验证方案产品名称：利巴韦林注射液产品规格： 1ml:100mg方案的确认、批准方案起草人：起草日期：方案审核人：审核日期：方案批准人：签名和日期：验证方案一、品种概述：利巴韦林注射液1ml：100mg属抗病毒药,用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎.该产品于年月经卫生厅批准,已经有近年的生产历史.2008年,该产品生产了批,总产量万支,2009年1-7月份生产了批, 总产量万支.该产品的产量和批次连续两年在公司的小容量注射剂中均属前三位.利巴韦林注射液1ml：00m1g由利巴韦林、氯化钠、注射用水组成,组方相对简单.生产工艺如下：处方：物料名称万ml用量利巴韦林 1000g氯化钠 g药用炭 g注射用水加至 10000万ml生产流程：该产品从年批准生产以来,处方和生产工艺没有发生变更,产品质量基本稳定,没有质量事故发生.年公司搬迁和GMP改造,厂房设施发生了变更,精洗、配制、灌封等工序的生产环境由原来的一般控制区变更为现在的万级洁净区,灌封机由4针机变更为现在的6针机, 年首次通过了药品GMP认证,年通过了GMP复认证.二、验证目的：通过对利巴韦林注射液1ml：100mg产品工艺的验证,判断在的药品GMP管理工作中,岗位SOP修订的合理性,分析影响产品质量的关键因素,纠正偏差,建立生产全过程的运行标准和监控标准,确保产品质量安全有效、稳定均一.同时通过验证,减少误差,降低成本,提高企业运营效率.三、验证的基本原则本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下,按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行.四、验证准备一、成立验证组织：1、成立验证领导组,确定组长、成员,明确职责.2、成立若干验证工作小组,确定组长、成员,明确职责.二、组织验证人员培训；三、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内；四、检查和认定空气净化系统是否在验证周期内；五、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内；六、检查并确定生产设备水针车间第生产线是否在验证周期内；七、检查并确定计量器具是否在检定周期内；八、检查参加验证的物料；九、检查质量检验系统验证和准备情况；十、检查并确定检验仪器；十一、检查并确定检验试剂；十二、根据验证要求,在正常监控的基础上,对验证过程中增加监控内容：1、洗瓶工序：安瓿的洁净度、微生物限度、细菌内毒素检查；2、灌封工序：空气洁净度动态检测、灭菌前产品的细菌内毒素、微生物限度检查；3、灭菌工序：在灭菌柜相对冷点、热点处的产品理化指标的检测,在灭菌柜相对冷点处的产品无菌指标的检测；十三、文件准备技术文件、管理文件；十四、拟验证时间：月月日～月日.五、验证实施按照确定的原辅料、包装材料、生产设备、检验仪器和试剂,由各验证小组按照验证方案,连续投料三批,每批万支,进行生产工艺验证.一、洗瓶工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a.洗瓶用水水温；b.注水机注满水率；c.甩水机甩净水率；d.终端精洗用水的可见异物；e. 远红外隧道烘箱的灭菌温度和灭菌时间.以上因素中,甩水机甩水效果、注水机注满水率、终端精洗用水的可见异物检查等控制标准生产一直沿用,未做过修订；洗瓶用水水温、远红外隧道烘箱的灭菌温度与灭菌时间等参数因没有明确数据范围,表述不科学.在GMP管理工作中,进行了如下修订.2、验证记录：洗瓶工序监控项目及监控结果1：洗瓶工序监控项目及监控结果2：洗瓶工序洗瓶效果评价结果3、结果评价：根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性,分析是否存在偏差.二、配制工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a. 首次加水量；b. 配制时注射用水温度；c. 投料顺序d. pH值调节范围e.炭吸附时间f. 药液搅拌时间g．使用前后终端过滤器完整性检查以上因素中,首次加水量、配制时注射用水温度、投料顺序、pH值调节范围、炭吸附时间、使用前后终端过滤器完整性检查等控制标准生产一直沿用,未做过修订；药液搅拌时间参数因没有明确数据范围,表述不科学,在实施以品种为单元的GMP管理工作中进行了修订.另在制定本次利巴韦林注射液工艺验证方案时,我们对09年1～7月份批利巴韦林注射液半成品及成品检验结果数据的回顾性分析,半成品含量平均为%、RSD值为%；成品含量平均为%、RSD 值为%；半成品、成品含量相对稳定；pH值范围在～的占%,且pH值灭菌后平均下降；呈下降趋势.现利巴韦林注射液半成品pH值参数范围为～,拟将pH值参数范围调整为.修订的参数及标准如下.2、验证记录配制工序监控项目及监控结果配制工序半成品质量评价结果3、结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性,分析是否存在偏差.三、灌封工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a. 灌封前可见异物；b. 灌封期间可见异物；c. 灌装量；d.灌封收率以上参数中,灌封前可见异物、灌装量和灌封收率等控制标准生产一直沿用,未做过修订；灌封期间可见异物检查标准曾发生过两次变更,一次是05年因国家标准改变,将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由%变更为%；另一次是07年企业为有效控制可见异物质量问题,结合的GMP管理工作,将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由%变更为%.另因为利巴韦林注射液灭菌条件为100℃、30分钟,F0值远小于8,为确保灭菌后产品无菌合格,拟增加生产过程中的环境洁净度、灌封半成品的细菌内毒素、微生物限度等为特殊监控指标.2、验证记录灌封工序监控项目及监控结果附图1： 尘埃粒子、沉降菌采样点采样点南→附表1： 灌封期间可见异物结果 附表2： 细菌内毒素、微生物限度检查结果灌封室尘埃粒子检测结果批灌封室沉降菌检测结果批附表4: 装量检查结果产品批号：根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性,分析是否存在偏差.四、灭菌工序1、因素分析本工序主要控制参数有：a. 设定灭菌温度、b. 设定灭菌时间、c. 预热时间、d. 最大载量、e. 装载方式以上参数,灭菌温度、灭菌时间为批准的工艺参数；预热时间、最大载量、装载方式为经验总结,生产一直沿用,未做过修订.在实施以品种为单元的GMP管理工作中,通过自查发现,因灭菌过程中灭菌柜存在相对的冷点和热点,冷点影响产品灭菌效果,热点影响产品理化性质,而现检验用样品的取样方法多为随机取样,可能存在质量隐患.本次验证一方面欲通过对灭菌工序主要控制参数的监控,判断参数标准的可控性,另一方面增加冷点处产品的无菌检查,增加产品冷点和热点处理化性质的对比检查,以分析灭菌过程对产品质量的影响,判断是否需修订检验用样品的取样规程.2、验证记录灭菌工序监控项目及监控结果1灭菌工序监控项目及监控结果2灭菌工序半成品质量评价结果3、结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性,分析是否存在偏差.五、灯检工序1、因素分析本工序主要监控参数有灯检合格品的漏检率；灯检合格品的漏检率检查标准曾发生过两次变更；一次是05年因国家标准改变,灯检合格品的漏检率控制标准由%变更为%；另一次是07年企业为有效控制可见异物质量问题,结合以品种为单元的GMP管理工作,将灯检合格品的漏检率控制标准由%变更为%.2、验证记录灯检工序监控项目及监控结果3、结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性,分析是否存在偏差.六、包装工序1、因素分析本工序安瓿印字内容于执行国家局24号令时,由产品名称、产品批号变更为产品名称、产品批号、有效期；包装操作,于07年由手工装盒变更为机器装盒,手工线扎变更为机器膜扎,其他操作未有改变.2、验证记录包装工序监控项目及监控结果3、结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性,分析是否存在偏差.七、成品检验结果3、结果评价：六、偏差分析根据三批利巴韦林注射液1ml:100mg的验证结果,对比评价标准,寻找偏差,分析偏差产生的原因,提出纠偏措施.七、验证结论通过验证,确定需修订和完善的参数,提出合理化建议.附表1：验证领导组组织及职责附表2：各验证小组组织及职责附表3：参加验证人员培训情况检查表附表4：厂房与公用设施验证的确认和检查情况表附表5：空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表附表6：水针1线设备性能验证确认及检查情况表。
工艺验证管理制度
工艺验证管理制度工艺验证是制造行业中一项特别紧要的环节，通过该环节可以确保产品在生产过程中能够符合相关的技术要求和质量标准，从而提高产品的质量。
在工艺验证的过程中，需要订立一套完整的管理制度，以确保全部的验证工作都能够有序进行，同时也需要保证全部的记录和相关资料能够被有效的保留和管理，以便于随时查阅和审查。
本文将针对工艺验证管理制度的订立和实施进行认真的阐述和讨论。
一、管理目标和原则订立工艺验证管理制度的首要目标是确保全部的验证工作都能够严格依照规定的程序和要求进行，从而保证产品的牢靠性和稳定性。
同时，在管理制度的订立过程中，还需要贯彻以下原则：1. 程序规范性原则：订立明确的程序和流程，使得全部的验证活动都能够依照规范进行，从而提高验证工作的可控性和有效性。
2. 数据真实性原则：要求全部的验证记录和资料都必需真实牢靠，不能够对实际情况进行篡改或伪造。
3. 安全牢靠性原则：确保验证过程的安全牢靠性，防止任何可能的事故和损失发生，从而保障人员和设备的安全。
4. 绩效持续性原则：通过持续性的监督和审查，确保验证工作的持续性和绩效不断提高。
二、管理流程和程序1. 规划阶段订立工艺验证计划，明确验证的目标、范围、方法和流程等要素，并订立相应的验证计划书。
2. 设计阶段依据验证计划书订立相应的验证方案，包括验证样本的选取、验证方法的确定、验证环境的设置等要素，并订立相应的实施计划。
3. 实施阶段严格依照验证方案和实施计划进行工艺验证，并记录全部的数据和资料。
4. 分析阶段针对验证结果进行统计和分析，并编制验证报告。
5. 审查阶段对验证报告进行内部和外部审查，确保工艺验证的合法性和合理性。
6. 改进阶段针对验证结果进行改进措施的订立，并实施改进计划，以提高产品质量和效率。
三、管理制度的实在规定1. 工艺验证计划的编制在订立工艺验证计划时，要考虑到验证的目标、范围、验证样本的选取、验证方法的选择、验证依据和执行标准等因素。
2011-FDA行业指南_工艺验证(中英文对照)：一般原则与规范
和/或 马里兰州洛克维尔市Standish Place 7519号食品药品管理局兽药中心HFV-12通讯处，邮政编码：
/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
and/or Office of Communication, Outreach and Development, HFM-40 Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 (Tel) 800-835-4709 or 301-827-1800
/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
and/or Communications Staff, HFV-12 Center for Veterinary Medicine Food and Drug Administration 7519 Standish Place, Rockville, MD 20855 (Tel) 240-276-9300
包含不具约束力的建议
Guidance for Industry
行业指南 Process Validation: General Principles and Practices 工艺验证：一般原则与规范
工艺验证通用原则指南
工艺验证通用原则指南工艺验证是指通过实际生产和工艺参数的确认，证明产品能够保持在预期的效果和规格范围内的过程。
它是确定工艺参数和操作步骤的有效性的一种手段，也是确保产品质量的重要环节。
以下是工艺验证的通用原则指南。
1.设计验证方案：在进行工艺验证之前，必须制定验证方案。
验证方案应明确验证的目的、范围、方法和依据。
同时，还要确定验证的样品数量和测试频率等参数。
验证方案的设计应该充分考虑到产品的特点和使用环境，确保验证结果的可靠性和代表性。
2.选择合适的样品：在工艺验证中选择合适的样品是非常重要的。
样品的选取应该能够代表整个批次的产品，尽可能涵盖批次中可能出现的各种情况。
选取样品时，要根据产品的特性和工艺过程的关键步骤进行选择，确保验证结果的准确性和可靠性。
3.在实际生产环境中进行验证：工艺验证应在实际生产环境中进行，以最真实地模拟实际生产过程。
验证过程中应注意记录各项参数和结果，并进行分析和比较。
如果工艺验证需要在特殊环境中进行，比如高温、高压、低温等，要确保测试设备和测试方法能够满足相关要求。
4.确定关键的工艺参数：在工艺验证中应确定关键的工艺参数。
关键参数是对产品质量和性能有重大影响的参数，对其进行验证能够确保产品能够稳定地满足质量要求。
验证关键参数时应注意控制验证条件，使其接近实际生产条件。
5.进行统计分析：在工艺验证中进行统计分析是非常重要的。
通过统计分析，可以评估产品的性能和质量能否稳定满足要求，以及工艺参数的稳定性和一致性。
同时，统计分析还可以帮助发现潜在的问题和改进的空间。
6.记录和分析验证结果：工艺验证过程中的记录和分析非常重要。
通过记录实际结果和进行分析，可以评估验证的效果，并对工艺参数和操作步骤进行调整和改进。
在记录验证结果时要尽量详细，包括测试数据、测试方法、环境条件等信息。
7.随时调整和改进：工艺验证是一个不断调整和改进的过程。
在验证过程中，如果发现问题或者存在改进的空间，应及时进行调整和改进。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂是一种常见的药物给药形式，广泛应用于临床治疗。
为了确保注射剂的安全性和有效性，灭菌是一个至关重要的环节。
本文将以注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则为主题，探讨灭菌的重要性、灭菌工艺研究的方法以及灭菌工艺验证的指导原则。
一、灭菌的重要性灭菌是指通过适当的方法杀灭或去除注射剂中的微生物，以确保药品的无菌状态。
灭菌的重要性主要体现在以下几个方面：1. 防止微生物感染：微生物污染可能导致严重的感染和并发症，对患者的健康造成威胁。
2. 保证药物有效性：某些药物在与微生物接触后可能失去活性，灭菌可以防止这种情况的发生，保证药物的疗效。
3. 维护药品质量：灭菌可以有效延长药品的保质期，保证药品在储存和使用过程中不会受到微生物的污染。
二、灭菌工艺研究的方法灭菌工艺研究是为了确定适合注射剂的灭菌工艺条件，确保灭菌的有效性和可行性。
一般而言，灭菌工艺研究包括以下几个方面的内容：1. 温度和压力条件的确定：通过研究不同温度和压力条件下的灭菌效果，确定最佳的灭菌温度和压力。
2. 灭菌时间的确定：通过不同时间长度的灭菌实验，确定适宜的灭菌时间，以确保灭菌效果。
3. 灭菌剂量的确定：通过不同剂量的灭菌试验，确定适宜的灭菌剂量，保证药物中的微生物被彻底杀灭。
4. 灭菌方法的选择：根据不同药物的特点和要求，选择适合的灭菌方法，如热灭菌、辐射灭菌等。
5. 灭菌工艺参数的优化：通过多次试验和参数调整，优化灭菌工艺参数，提高灭菌效果和工艺可行性。
三、灭菌工艺验证的指导原则灭菌工艺验证是为了验证灭菌工艺的有效性和可行性，确保药物的无菌状态。
以下是灭菌工艺验证的指导原则：1. 选择合适的验证方法：根据灭菌工艺的特点和要求，选择适合的验证方法，如生物指示器法、物理化学指标法等。
2. 设计合理的验证方案：根据验证目标和要求，设计合理的验证方案，包括验证样本的选取、验证参数的确定等。
3. 严格执行验证方案：在验证过程中，按照验证方案的要求，准确执行各项操作，确保验证结果的准确性和可靠性。
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工艺验证的一般原则和方法2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (2)III. 工艺验证的法规要求 (3)IV. 对企业的建议 (5)A. 工艺验证的一般考虑 (5)B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)1. 第1阶段——工艺设计 (5)2．第2阶段——工艺评价 (8)3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)V． 性能确认批次的同步放行 (12)VI．文件整理 (13)VII.分析方法 (13)工艺验证的一般原则和方法I.前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。
本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。
本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。
生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。
本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。
以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：•人用药品•生物制品和生物技术产品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分本指南不适用于以下类别的产品：•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。
本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。
我们会定期更新指南，以保证获得最新的版本，请查看CDER指南网页/cder/guideline/index.htm, CBER指南网页/cber/guidelines.htm, 或CVM指南网页/cvm/Guidance/published.htm.2到本指南发布之日时，还没有为药物成分例如API（原料药）及中间体而单独设定的现行药品生产质量管理规范（cGMP）,但这些成分要符合法定的联邦食品、药品与化妆品法 (21U.S.C. 351(a)(2)(B)之501(a)(2)(B)节的要求，API的工艺验证在FDA/ICH的行业指南Q7A原料药生产质量管理规范中讨论,可以在网上获得/cder/guidanc/index.htm, Q7A第XII部分详细描述了API工艺验证中应遵循的原则。
3参见FDA的行业指南“移植用人体组织生产工艺验证”，在/cber/guidelines.htm可以得到平台），这些常整合到现代药物生产设备中。
当然，本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。
FDA的指南文件，包括本指南在内，并无法定的强制执行要求。
相反地，指南描述的是官方目前对某一问题的考虑与观点，除非引入了具体的药政或法定要求，否则应仅视为建议。
官方指南中所用的“应当”一词意味着建议或推荐某种情况，但并非必需。
II. 背景在1987年5月11日的联邦公报（52 FR 17368）上，FDA发布了一则通告，宣布了题为工艺验证的一般指导原则（1987年指南）的问世4。
自那以来，通过我们的药政监督获得的额外经验，使得我们能够为业界更新关于这一议题的推荐建议。
本修订指南传达了FDA关于工艺验证的现行思考，并与1987年指南首先引入的基本原则相一致。
本指南同样提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP - 基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。
本指南最终稿形成后将取代1987年版的指南。
FDA有权力和责任检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。
用于药品生产验证的cGMP法规要求药品生产应在符合所有其预期拥有的属性得到保证的条件下生产（见21 CRF 211.100(a)）。
有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。
质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的认知：•药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。
•仅仅对过程和终产品进行检查或测试，药品质量不能得到充分的保证。
•对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括质量标准在内的质量参数。
本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。
本指南将工艺验证活动4 1987年的指南由一个包括来自医疗器械与放射卫生中心（CDRH）代表的一个工作组起草撰写。
从那以后，CDRH选择通过全球医疗器械法规协调组织（Global Harmonization Task Force, GHIF）发布了自己的工艺验证指南，该文件即：质量管理体系-工艺验证第2版（也可自/sg3/sg3final.html得到）中的原则与建议对于药品生产工艺验证也很有帮助。
描述为三个阶段。
•第1阶段 – 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。
•第2阶段 - 工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。
•第3阶段 – 持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。
本指南描述了每一阶段的典型工作内容，但实际上，有些内容在不同的阶段可能会重叠。
在上市销售给消费者使用前，生产企业应该已确认对该生产工艺性能有高度保证，即它将始终如一地生产出满足有关鉴别、含量、质量、纯度和效价的参数要求。
这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数据中得到。
这些信息和数据应该能够证明该规模化生产工艺有能力在规模化生产条件下，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，始终如一地生产出符合要求的优质产品。
一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与经验，这种经验与理解是建立适合生产工艺的某一控制方法的基础。
生产企业应当：•了解变化来源•监测变化的存在与程度•理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响•使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一个高度保证，从而证明其产品上市销售的可行性。
如果不对生产工艺加以重视而仅注意于资质的努力，就不可能带来对质量的全面保证。
在工艺建立并确认后，即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更，生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态5。
III . 工艺验证的法规要求药品（制剂与其组分）的工艺验证是《食品、药品与化妆品法案》之501(a)(2)(B)节规定的一个法定强制要求，其规定如下：5本指南第III节所描述的法律与法规揭示了这种要求，即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控状态下操作并保持这种状态，以确保药品的特性、剂量、纯度及质量与质量标准中的要求相符。
“某一药品……如果在其生产、加工、包装或贮藏中所使用的方法、设施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求操作或管理，从而不能保证药品能够符合本法规所要求的安全性，以及生产工艺所预期拥有的药品特性、剂量以及质量与纯度特征，该药品将被视为伪劣药品”。
FDA法规描述的cGMP见21CFR的210与211部分。
cGMP的第210和211部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。
其中的§211.100（a）提供了工艺验证的基础，其中指出，“应当有经过设计的用于生产与工艺控制的书面程序，用以保证其声称或代表拥有的药品特性、剂量、质量和纯度”（重点强调）。
该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。
在工艺验证中，产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。
许多产品为单一来源或涉及复杂的生产工艺。
由于药品产量出现问题可能会造成市场供应问题并进而影响到公众健康，故验证还为工艺提供了适度保护以避免可能会影响生产产量的变化来源。
cGMP法规还界定了验证的不同方面。
第211.110（a）节“中控物料和制剂的抽样和检验”部分要求工艺控制“……应该建立，以便监控产品的输出，并对有可能造成中控物料与制剂特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”（重点强调）。
即使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。
cGMP法规要求，批样品应能代表相应分析批次[参见§211.160（b）（3）]，取样方案也需在统计学的置信区间要求上 [§211.165（c）与（d）]保证该批产品符合预设的质量标准[§211.165（a）]。
第211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则：第一原则，“中间物料以及制剂的中控标准应该与最终产品的质量标准相一致”，相应地，应当对中间物料进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。
这项要求部分地明确了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性6。
cGMP法规中同样描述并定义了与过程设计、药品开发与设备维护相关的活动。
第211.180（e）要求，产品生产的实施与制备经验的资料和数据要进行定期6在1978年9月29日的联邦公报(43 FR45013 at 45052)中，FDA公布了最终的“制造、加工、包装或保存中应遵循的现行GMPCurrent Good Manufacturing Practice in Manufacture, Processing, Packing, or Holding”(可以在/cder/dmpq/preamble.txt网上得到)。
在该项法规的序言部分，FDA进一步解释了这个原则。
审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。
产品制备过程的时时反馈是工艺保持一致本质的特点。
此外，cGMP法规还要求药品的生产应在符合GMP要求的厂房中生产（厂房的面积、结构、位置等以利于药品的生产）（21CFR211.42）。
设备必须是符合设计要求，足够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途（21CFR211.63）。