工艺验证的一般原则和方法

工艺验证的一般原则和方法

2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目录

I. 前言 (1)

II. 背景 (2)

III. 工艺验证的法规要求 (3)

IV. 对企业的建议 (5)

A. 工艺验证的一般考虑 (5)

B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)

1. 第1阶段——工艺设计 (5)

2．第2阶段——工艺评价 (8)

3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)

V． 性能确认批次的同步放行 (12)

VI．文件整理 (13)

VII.分析方法 (13)

工艺验证的一般原则和方法

I.前言

本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。

本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。

以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：

•人用药品

•生物制品和生物技术产品

•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2

•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分

本指南不适用于以下类别的产品：

•A类添加药物的产品与添加药物的饲料

•医疗设备

•膳食补充剂

•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3

本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。

本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件

1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。我们会定期更新指南，以保证获得最新的版本，请查看CDER指南网页/cder/guideline/index.htm, CBER指南网页/cber/guidelines.htm, 或CVM指南网页/cvm/Guidance/published.htm.

2到本指南发布之日时，还没有为药物成分例如API（原料药）及中间体而单独设定的现行药品生产质量管理规范（cGMP）,但这些成分要符合法定的联邦食品、药品与化妆品法 (21U.S.C. 351(a)(2)(B)之

501(a)(2)(B)节的要求，API的工艺验证在FDA/ICH的行业指南Q7A原料药生产质量管理规范中讨论,可以在网上获得/cder/guidanc/index.htm, Q7A第XII部分详细描述了API工艺验证中应遵循的原则。

3参见FDA的行业指南“移植用人体组织生产工艺验证”，在/cber/guidelines.htm可以得到

平台），这些常整合到现代药物生产设备中。当然，本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。

FDA的指南文件，包括本指南在内，并无法定的强制执行要求。相反地，指南描述的是官方目前对某一问题的考虑与观点，除非引入了具体的药政或法定要求，否则应仅视为建议。官方指南中所用的“应当”一词意味着建议或推荐某种情况，但并非必需。

II. 背景

在1987年5月11日的联邦公报（52 FR 17368）上，FDA发布了一则通告，宣布了题为工艺验证的一般指导原则（1987年指南）的问世4。自那以来，通过我们的药政监督获得的额外经验，使得我们能够为业界更新关于这一议题的推荐建议。本修订指南传达了FDA关于工艺验证的现行思考，并与1987年指南首先引入的基本原则相一致。本指南同样提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP - 基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。本指南最终稿形成后将取代1987年版的指南。

FDA有权力和责任检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。用于药品生产验证的cGMP法规要求药品生产应在符合所有其预期拥有的属性得到保证的条件下生产（见21 CRF 211.100(a)）。有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的认知：

•药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。

•仅仅对过程和终产品进行检查或测试，药品质量不能得到充分的保证。

•对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括质量标准在内的质量参数。

本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。本指南将工艺验证活动

4 1987年的指南由一个包括来自医疗器械与放射卫生中心（CDRH）代表的一个工作组起草撰写。从那以后，CDRH选择通过全球医疗器械法规协调组织（Global Harmonization Task Force, GHIF）发布了自己的工艺验证指南，该文件即：质量管理体系-工艺验证第2版（也可自/sg3/sg3final.html得到）中的原则与建议对于药品生产工艺验证也很有帮助。