维生素D生物功能的新进展

维生素D 生物功能的新进展

杨宽民１，２，蒋宗勇１

（１．广东省农业科学院畜牧研究所，广东

广州５１０６４０；２．华南农业大学动物科学学院，广东

广州５１０６４２）

收稿日期：2009-04-20

在过去几十年，人们已逐渐认识到维生素Ｄ具有调控钙、磷代谢和骨稳态等作用，但随着研究的不断深入，发现机体大多数组织中存在维生素Ｄ活性代谢物１，２５二羟基维生素Ｄ３

（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）的作用受体，即维生素Ｄ受体（ＶＤＲ），认为维生素Ｄ在这些组织中也能发挥多种活性作用，如调控免疫系统和细胞增殖与分化等作用［１］。此外，目前除肾脏外，其它组织中也含有１α－羟化酶（由细胞色素ｐ４５０－ＣＹＰ２７Ｂ１编码），它可使维生素Ｄ主要循环形式２５－羟基维生素Ｄ３（２５－ＯＨ－Ｄ３）转化为１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３［２］。

1来源及代谢

维生素Ｄ３来源于两个途径：一是在阳光或紫

外光照射下，存在于大多数高级动物的表皮或皮肤组织中的维生素Ｄ原（７－脱氢胆固醇）可经过光化学反应转化成维生素Ｄ３；二是通过食物来提供。维生素Ｄ３被维生素Ｄ结合蛋白（ＤＢＰ）转运至肝脏，经肝脏线粒体和微粒体中２５－羟化酶（其由细胞色素ｐ４５０－ＣＹＰ２７Ａ１编码）催化作用转化为２５－ＯＨ－Ｄ３，

后者是维生素Ｄ的主要循环形式，且其血清水平被认为是反映维生素Ｄ状况的可靠指示剂。随后２５－ＯＨ－Ｄ３经线粒体１α－羟化酶（由ｐ４５０－ＣＹＰ２７Ｂ１编码）作用进一步转化为１，２５（ＯＨ）２Ｄ３，后者是维生素Ｄ的活性代谢物，可发挥多种生物活性，如增加肠道钙磷吸收、提高骨骼矿化、

诱导免疫细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和抑制血管生成等［３］。机体肾脏近端小管是１，２５（ＯＨ）２Ｄ３的主要生成场所，但在许多肾脏以外的部位也发现了ＣＹＰ２７Ｂ１，如免疫细胞、许多组织的上皮、骨和甲状旁腺，可通过胞分泌或旁分泌方式局部生成１，２５（ＯＨ）２Ｄ３［４］。而生成的２５－ＯＨ－Ｄ３和１，２５（ＯＨ）２Ｄ３可经２４－羟化酶的作用分别分解为２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３和１，２４，２５（ＯＨ）３Ｄ３，随后排出体外。

2维生素D 对免疫系统的调控

早在１９８３年首次发现了维生素Ｄ及其活性

代谢物１，２５（ＯＨ）２Ｄ３具有潜在的免疫调节作用，主要表现在三个方面：①ＶＤＲ存在于人活化炎症细胞中；②１，２５（ＯＨ）２Ｄ３具有抑制Ｔ细胞增殖的作用；③疾病激活巨噬细胞后具有生成１，２５（ＯＨ）２Ｄ３的能力（如表达ＣＹＰ２７Ｂ１）［５］。ＶＤＲ和ＣＹＰ２７Ｂ１在先天和适应性免疫反应方面都具有重要作用，在临床上表现出多种影响作用。

例如，维生素Ｄ缺乏常伴随各种传染病如结核病，且１，２５（ＯＨ）２Ｄ３能使单核细胞杀死分枝杆菌［６］。其潜在的作用机制在于：单核细胞经分枝杆菌脂肽激活后可表达ＣＹＰ２７Ｂ１，使循环２５－ＯＨ－Ｄ３转化生成１，２５（ＯＨ）２Ｄ３，后者反过来诱导ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ（增强杀死分枝杆菌作用的一种抗菌肽）的生成。

而２５－ＯＨ－Ｄ３缺乏则不能完成这一过程。其次，研究表明维生素Ｄ缺乏与多种自身免疫疾病有关，包括类风湿性关节炎、

摘要：维生素D 除具有调控钙、磷代谢和骨稳态等作用之外，在其他组织中也发挥多种活性作用，如

调控免疫系统和调节细胞增殖与分化等方面的新作用。维生素D 受体（V D R ）除了在其传统组织如骨、肠道

和肾脏中发现以外，还在众多组织中被发现。此外，这些组织中亦含有酶C Y

P27B 1，其可使维生素D 循环形式25-O H -D 3转化生成1,25(O H )2D 3。1,25(O H )2D 3在非肾组织中的代谢与肾脏不同，且V

D R 介导的转录活性调控作用也是细胞特异性的，因而维生素D 的新作用具有细胞特异性，这为维生素D 及其类似物提供了许多新的临床应用依据，但其非传统作用也受到维生素D 传统作用的限制，如高血钙和高尿钙。

关键词：维生素D ；免疫调控中图分类号：Ｓ８１６．７２文献标识码：Ａ文章编号：１００５－８５６７（２００９）０４－０００８－０３

基金项目：公益性行业科研专项（3-26）

广东畜牧兽医科技2009年(第34卷)第4期

专题综述8··

系统性红斑狼疮、１型糖尿病、实验性变应性脑脊髓炎、炎性肠病和自身免疫前列腺炎等［７］。2.1对适应性免疫的作用适应性免疫反应：Ｔ和Ｂ淋巴细胞分别生成细胞因子和免疫球蛋白，特异性地抵抗由巨噬细胞和树突状细胞提呈的各种抗原。维生素Ｄ可对适应性免疫系统发挥抑制作用。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３抑制Ｂ细胞增殖和免疫球蛋白的生成，且延迟Ｂ细胞前体向浆细胞的分化［８］。此外，１，２５（ＯＨ）２Ｄ３抑制Ｔ细胞增殖，尤其是Ｔｈ１细胞，后者能生成ＩＦＮ－γ和ＩＬ－２，且可激活巨噬细胞。这些作用进一步抑制了抗原提呈到Ｔ淋巴细胞及其募集（ＩＦＮ－γ的作用），以及Ｔ淋巴细胞的增殖（ＩＬ－２的作用）。相反，也降低ＩＬ－４，ＩＬ－５和ＩＬ－１０生成，从而使Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡向Ｔｈ２细胞移动［９］。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３也能增加ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ），表现为ＦｏｘＰ３表达及ＩＬ－１０生成的增加［１０］。调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）通过生成的ＩＬ－１０可抑制Ｔｈ１发育。这些对Ｔ细胞增殖和分化的作用至少部分是由于１，２５（ＯＨ）２Ｄ３降低了树突状细胞的抗原提呈能力。

最近研究发现１，２５（ＯＨ）２Ｄ３对Ｔｈ１７发育及功能产生影响，且先前认为１，２５（ＯＨ）

２Ｄ３

对自身免疫疾病的作用是由于其抑制了Ｔｈ１

发育及功能所引起，但目前发现其可能部分由于抑制Ｔｈ１７发育及功能所引起［１０］。

2.2对先天免疫的作用先天免疫反应涉及了

在多形核受体（ＰＭＮｓ）、单核细胞与巨噬细胞，以及多种上皮细胞包括表皮、牙龈、肠道、阴道、膀胱和肺中Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）的激活。

ＴＬＲｓ是跨膜病原识别受体，与传染原脱落的特异性细胞膜模式（ＰＡＭＰ）相互作用，从而引发宿主先天免疫反应。ＴＬＲｓ被激活后诱导抗菌肽和活性氧簇杀死微生物。Ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ是众多抗菌肽之一，在骨髓和上皮细胞中表达并受１，２５（ＯＨ）２Ｄ３的诱导。早期研究表明巨噬细胞和上皮细胞都可对１，２５（ＯＨ）２Ｄ３产生反应并生成１，２５

（ＯＨ）２Ｄ３（因其都含有ＶＤＲ和ＣＹＰ２７Ｂ１）［１１，１２］。通过

巨噬细胞抗菌肽或角质化细胞表皮损伤后对ＴＬＲ２的激活，引起ＣＹＰ２７Ｂ１表达的增加，从而在底物（２５－ＯＨ－Ｄ３）充足时刺激ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ的表

达［１３，１４］。缺乏底物（２５－ＯＨ－Ｄ３）、ＶＤＲ或ＣＹＰ２７Ｂ１都

会削弱这种作用。先天免疫广泛分布并作用于淋

巴系统以及上皮，如表皮、胃肠道上皮、膀胱、阴道、肺等组织，流行病学研究表明维生素Ｄ缺乏会增加这些组织感染的风险［１５］。

3维生素D 对细胞增殖与分化的调控

现已在临床应用中发现１，２５（ＯＨ）２Ｄ３具有化学

预防和抗癌活性治疗作用。在化学预防方面的研究表明１，２５（ＯＨ）２Ｄ３可延迟前列腺上皮肉瘤样变（ＰＩＮ）的发生，且早期添加其抗肿瘤活性更高［１６］。此外，在鳞状细胞癌（ＳＣＣ）、前列腺肿瘤、卵巢、乳房和肺癌方面的研究表明１，２５（ＯＨ）２Ｄ３及维生素Ｄ类似物具有显著的抗癌作用［３］。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３及其类似物通过与ＶＤＲ结合而发挥调控增殖、细胞凋亡和血管生成的作用。

3.1抑制增殖和诱导分化经１，２５（ＯＨ）２Ｄ３培养

后，角质化细胞和髓细胞性白血病细胞的生长抑制伴随着其进一步的分化［１７］。然而，增殖与分化的调控并不总是同时的，细胞增殖或分化的程度具有细胞特异性。大多数表达功能性ＶＤＲ的细胞经１，２５（ＯＨ）２Ｄ３培养后，引起细胞在Ｇ０／Ｇ１细胞周期中的积聚［１８］。现已表明１，２５（ＯＨ）２Ｄ３直接介导了周期素依赖性激酶抑制因子的激活（如ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１和ｐ２７），周期素Ｄ１表达的抑制，以及周期素与周期素依赖性激酶复合物活性的下调，最终干扰细胞周期进程［１９］。

但１，２５（ＯＨ）２Ｄ３也可能通过干扰由ＴＧＦ－β、表皮生长因子、ＩＧＦ、前列腺素和Ｗｎｔ配体起始的信号传导途径，以及其他促有丝分裂信号传导途径（如ＥＲＫ／ＭＡＰＫ途径和ｃ－ｍｙｃ）来抑制细胞生长［３］。3.2诱导细胞凋亡１，２５（ＯＨ）２Ｄ３诱导多种肿瘤模型中的细胞凋亡，包括乳房、结肠和前列腺癌，但潜在的作用机制仅得到部分地阐明［２０］。促凋亡和抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２家族的相对表达与细胞分布的变化，以及随后线粒体释放的细胞色素Ｃ都有助于１，２５（ＯＨ）２Ｄ３对细胞凋亡的诱导作用，但取决于细胞类型。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３也表现出与其它信号传导途径相互作用（如ＩＧＦ，ＴＮＦ－α），从而诱导细胞程序性死亡［２１］。

3.3抑制血管生成由于血管生成是实体瘤生长的基本需要，因此１，２５（ＯＨ）２Ｄ３抗血管生成活性是其肿瘤抑制活性的作用机制。

在体外和体内实验模型中，１，２５（ＯＨ）２Ｄ３表现出抑制血管生成的作用［２２］。这种抗血管生成活性被认为是通过抑制肿瘤内皮

专题综述维生素D 生物功能的新进展—杨宽民，等9··